新药的评价以及临床试验

1、新药的评价以及临床试验新药的评价基础新药的临床试验新药的评价基础 新药是指我国未生产过的药品。已产生的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应证或制成新的复方制剂。新药的定义 1、未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂。2、未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂。3、中药材的代用品。中药新药的分类 4、未在国内上市销售的中药材新的药用部位制成的制剂。5、未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂。6、未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂。7、未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的注射剂。8、改变国内已上市销售药品给药途径

2、的制剂。9、改变国内已上市销售药品剂型的制剂。10、改变国内已上市销售药品工艺的制剂。 11、已有国家标准的中成药和天然药物制剂。 新药评价的目的和意义 1、历史教训，切莫忘记1953年，欧美国家用非那西汀杰热镇痛药，引起肾功能衰竭者达2000多人。19591962年，西德、英国、加拿大和日本等17个国家用反应停造成12000多名婴儿产生“海豹”畸形。含马兜铃酸的中药（关木通、广防己、青木香等）引起肾毒性。2、现实需要，迫在眉睫生产乱销售乱使用乱假劣泛滥3、学科发展，意义深远新药的药学评价 1、新药的原料药研究化学结构的确证规范化的命名理化性质的研究合成路线的优选中试生产阶段质量研究稳定性研究

3、2、新药的制剂学研究剂型确定制剂命名生物利用度试验稳定性试验3、新药质量标准的研究新药的临床前药理学评价 1、主要药效学研究2、一般药理学研究3、药代动力学研究4、作用机制研究新药的临床前毒理学评价 1、急性毒性试验2、长期毒性试验3、特殊毒性试验4、其它毒性试验5、非临床优良实验研究规范（GLP）实验药理学研究的评估 1、新药药效学异同性研究2、新药毒性异同性研究3、新药药物代谢动力学异同性研究新药的临床试验临床试验的定义 临床试验指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药品的系统性研究，以证实或揭示试验用药物的作用、不良反应及（或）试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安

4、全性。 期临床试验：（最初/药代动力学） 初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据。药物临床试验的分期受试对象：是少量（10-100例）正常成年健康自愿 者，通常为男性。目的：观察药物在人体内的作用机制 。作用：评估药物到达具疗效的血药浓度范围的时间和持续时限及其与效应间的对应关系，从而尝试测定药物耐受范围和最大耐受剂量，据此帮助拟订合理的给药方案。观察血药浓度和不良反应的关系、确定不良反应种类和范围、毒性和可能受影响的器官等。最大耐受剂量制定方法是观察受试者接受各个不同剂量时的反应。 生物利用度研究药物的活性成分被生物吸收进入血

5、循环的速度和程度，用以评价药物有效性和安全性的重要参数。 直接在病人身上进行（如治疗爱滋病或癌症的化疗药物）：征集最少数量病人，给予没有活性药物成分、低剂量或过高毒性剂量的药物目的：找出新药最大耐受剂量；确定可能受毒性影响的器官；确定毒性的范围、持续时间和逆转性。观察可能的功能。 期临床试验：（试验疗效/安全性） 随机盲法对照临床试验。对新药有效性及安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量。受试对象：患有确立的适应症的患者。目的：观察最大耐受剂量以下的剂量范围，找出具最佳疗效、没有或可接受的副作用的相应剂量范围，进而确定最佳剂量，以及评价效果。考虑治疗可行性。 期临床试验（新药报批之前）扩大的多中

6、心临床试验。应遵循随机对照原则，进一步评价有效性、安全性。受试对象：适应症患者、特殊人群。目的：确定研究药物的有效性和安全性、受益和危害比率。期临床试验：（产品被批准注册上市销售之后） 新药上市后监测。在广泛使用条件下考察疗效和不良反应（注意罕见不良反应）。目的：进一步了解安全性和疗效等的详细资料、收集长期安全性数据、附加的剂量讯息、其他未被发现的适应症等等。 各期临床试验的目的 分期目的观测对健康志愿者（或患者）的安全性或毒性药代动力学确定最大耐受剂量 观测对少数患者的安全性及受益-风险比确定最小耐受剂量 对较大量患者的疗效比较，既要增加用药人数也要增加用药时间确定不同患者人群的剂量方案观测

7、较不常见或迟发的不良反应 考察广泛使用条件下（使用人群及周期）药品的疗效和不良反应（罕见）评价在普通人群或特殊人群中使用的受益-风险关系改进给药剂量发现新的适应症 药物临床试验机构（临床药理基地） 临床药理基地是经过国家药品监督局审核，人力资源和仪器设备均达到特定认可水平的医院，并确定其任务为：开展新药的临床药理研究、新药临床研究咨询和评价、已生产药品的临床在评价。药品临床试验质量管理规范（GCP）简介1、GCP的定义药品临床试验质量管理规范是有关药品临床试验的全过程包括方案设计、组织、实施、监视、审核、记录、分析、总结和报告的标准。2、GCP的宗旨（1） 保护受试者的安全、健康和权益。（2）

8、 保证临床试验结果的准确性和可靠性。3、GCP的重要作用（1）在临床研究中，受试者得到适当的保护。（2）所有的研究均具有良好的科学依据，设计合理。（3）研究过程规范合理，记录完整、真实，分析结果可靠。（4）提高临床研究的质量和研究项目的竞争力。（5）有利于管理部门的监督。（6）有利于提高医疗水平，开展临床医药学知识。4、GCP的基本原则（1）受试者的权益、安全和健康应是首要的考虑，并应胜过科学及社会的利益。（2）一种试验药物应有充足的临床及非临床资料来支持提出的临床试验。（3）临床试验应具有良好的科学性，并应在试验方案中明确、详细地描述。（4）临床试验的实施应与已被机构审查委员会或独立伦理委员

9、会给予批准或同意的试验方案相一直。（5）给予受试者医疗保障，以及为受试者做出医疗决定是合格的医生。（6）每位参与实施试验的人员均应在教育、培训和经验方面具有资格来完成其任务。（7）应在每位受试者参加试验前获得其自愿给出的知情同意。（8）全部临床试验资料应以能确保其被准确报告、解释及核对的方式来记录、处理和保存。（9）应对可识别受试者的保密性记录进行保护，并遵从现行管理法规中有关隐私权及保密性的规则。（10）试验用药应依据现行的药品质量管理规范（GMP）进行生产、管理和保存。应根据被批准的试验方案使用试验用药。（11）应建立并实施能够确保试验各方面质量的程序系统。5、GCP的基本内容（1）对保护

10、受试者的有关规定：（2）对有关各方人员的资格和职责的规定：（3）对试验全过程的标准化要求：（4）对试验资料及文件管理的要求：（5）对临床试验的质量保证体系的要求：6、我国GCP的内容概要（1）临床试验前的准备与必要条件（2）受试者的权益保障（3）试验方案（4）研究者的职责（5）申办者的职责（6）监查员的职责（7）记录与报告（8）数据管理与统计分析（9）试验用药的管理（10）质量保证（11）多中心临床试验7、GCP中的名词含义临床试验 多中心临床试验试验方案 研究者手册 知情同意 知情同意书 伦理委员会 协调研究者研究者申办者 监查员 稽查 视察 病例报告表 试验用药品 不良事件 严重不良事件不

11、良反应 标准操作规程 设盲 合同研究组织 临床试验：指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药品的系统性研究，以证实或揭示试验用药物的作用、不良反应及（或）试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。多中心临床试验：是指由多位研究者按照同一试验方案在不同地点和单位同时进行一种药物的临床试验。试验方案：叙述试验的背景、理论基础和目的，试验设计、方法和组织，包括统计学考虑、试验执行和完成的条件。方案必须由参加试验的主要研究者、研究机构和申办者签章并注明日期。 研究者手册：是有关试验药物在进行人体研究时已有的临床与非临床研究资料。 知情同意：指向受试者告知一项试验的各方面情况后，

12、受试者自愿确认其同意参加该项临床试验的过程，须以签名和注明日期的知情同意书作为文件证明。 知情同意书：是每位受试者表示自愿参加某一试验的文件证明。研究者需向受试者说明试验性质、试验目的、可能的受益和风险、可供选用的其他治疗方法以及符合赫尔辛基宣言规定的受试者的权利和义务等，使受试者充分了解后表达其同意。 伦理委员会：由医学专业人员、法律专家及非医务人员组成的独立组织，其职责为核查临床试验方案及附件是否合乎道德，并为之提供公众保证，确保受试者的安全、健康和权益受到保护。该委员会的组成和一切活动不应受临床试验组织和实施者的干扰或影响。协调研究者：在多中心临床试验中负责协调参加各中心研究者工作的一名

13、研究者。 研究者：在实施临床试验并对临床试验的质量和受试者的安全和权益的负责者。在多中心临床试验中，由一名主要研究者对临床试验的实施总负责，并作为各试验中心间的协调人。 申办者：发起一项临床试验，并对该试验的启动、管理、财务和监查负责的公司、机构或组织。 监查员：由申办者任命并对申办者负责的具备相关知识的人员，其任务是监查和报告试验的进行情况和核实数据。 稽查：指由不直接涉及试验的人员所进行的一种系统性检查，以评价试验的实施、数据的记录和分析是否与试验方案、标准操作规程以及药物临床试验相关法规要求相符。 视察：药品监督管理部门对一项临床试验的有关文件、设施、记录和其他方面进行官方审阅，视察可以

14、在试验单位、申办者所在地或合同研究组织所在地进行。病例报告表：指按试验方案所规定设计的一种文件，用以记录每一名受试者在试验过程中的数据。 试验用药品：用于临床试验中的试验药物、对照药品或安慰剂。 不良事件：病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系。严重不良事件：临床试验过程中发生需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等事件。 不良反应：是在按规定剂量正常应用药品的过程中产生的有害而非所期望的、与药品应用有因果关系的反应。标准操作规程：为有效地实施和完成某一临床试验中每项工作所拟定的标准和详细的书面规程。 设盲：临床试验

15、中使一方或多方不知道受试者治疗分配的程序。单盲指受试者不知，双盲指受试者、研究者、监查员或数据分析者均不知治疗分配。 合同研究组织：一种学术性或商业性的科学机构。申办者可委托其执行临床试验中的某些工作和任务，此种委托必须作出书面规定。 药物临床试验的基本原则 遵循伦理道德原则符合科学性原则遵守GCP与现行法律规范受试者的权益保障（一）知情同意1、知情同意的基本要素（1） 必要信息；（2） 充分理解；（3） 完全自愿；（4） 书面签署。 2、知情同意的内容 试验的研究性质；试验的目的；试验的内容与方法。预期的受益和风险。受试者的义务和不便。告知受试者可能被分配到试验的不同组别。目前此种疾病的其他

16、诊治方法，及每种方法可能的受益和风险，以便受试者更好地做出选择。告知受试者参加试验是自愿的，受试者可以拒绝参加或在试验的任何阶段随时退出试验而不会遭到歧视或报复，其医疗待遇与权益不受影响。试验期间，受试者可随时了解与其有关的信息资料。如果出现可能影响受试者参加试验意愿的信息，受试者或其法人代表人将会及时得到通知。试验期间，受试者可随时了解与其有关的信息资料。如果出现可能影响受试者参加试验意愿的信息，受试者或其法人代表人将会及时得到通知。受试者个人资料的保密原则。试验费用、补偿和保险。必要时研究者可以终止受试者的试验而不必得到受试者的同意。进一步了解有关试验和受试者权益的信息及发生试验相关伤害时

17、的联系人等。除了上述告知的信息外，还包括如下项目：（1）临床试验名称；（2）受试者信息，包括临床试验中心名称或编号、病人编码、病人姓名；（3）受试者申明条款；（4）在受试者发生问题，或需要咨询有关问题时的负责医生的姓名和联系电话；（5）病人签字及日期的位置；（6）研究者签字及日期的位置；（7）需要时，见证人签字及日期的位置。3、签署知情同意书过程 （二）伦理委员会的组成与职责我国GCP要求伦理委员会由医药学专业人员及非医药学专业人员共同组成。其中应有伦理学或法律专业人员以及非临床研究单位人员的参与。组成人员不少于5人，应男、女兼有。伦理委员会主要行使如下职责：1、审核药物临床试验方案及在实施过

18、程中形成的相关修正方案；2、审核研究者手册、知情同意书样稿。3、审核受试者的入选方法及获取知情同意书的方式；4、审查对受试药物所致受试者伤害的救治及补偿措施；5、审核研究者的资格、经验及参加该项试验的时间保证等。 临床试验的基本程序计划制订试验方案设计CRF药品监管部门和伦理委员会批准准备试验文件/材料选择研究者研究现场评估初访入选受试者定期监查研究结束数据整理统计分析总结报告提交监管部门发表试验结果（一）确定立项依据 （二）临床试验用药（三）药物临床试验机构的准备 新药的临床试验的筹划 （四）多中心临床试验1、定义：是指由多位研究者按照同一试验方案在不同地点和单位同时进行一种药物的临床试验。

19、2、目的：尽快收集数据，经统一进行统计学分析后做出试验报告。3、优点：可以加快受试者入选的速度，在较短时间内收集足够量的受试者，缩短临床试验的时间； 可以保证收集的资料更具有代表性，增加试验结论的广泛性和可靠性； 由于更多研究机构和研究者参与研究，因此有利于集思广益、扬长避短，提高临床试验的设计、开展和解释水平。4、缺点：对试验实施标准化的要求较高。在人员安排和实施设备等方面更复杂。各中心就试验方案达成一致意见往往比较困难。 5、实施多中心试验的注意事项：（五）研究者和申办者的协议（一）对照试验阳性对照阴性对照临床试验设计 治疗期A药B药开始结束治疗处理A药B药交叉对照开始治疗期治疗期A药A药

20、B药B药结束治疗处理A药B药B药A药平行对照2、盲法试验 单盲试验双盲试验 解盲/破盲3、安慰剂（1）定义：安慰剂(placebo)是指没有药理活性的物质如糖、淀粉等，用来作为临床对照试验中的阴性对照。安慰剂效应：尽管安慰剂本身并无药理效应，但在一定的条件下安慰剂可以产生效应， （2）安慰剂对照在药物评价中的作用 随机对照试验中作阴性对照，使新药有可能在盲法条件下评价其安全有效性。有阳性对照时，同时设安慰剂对照有监察测试方法灵敏度的作用。排除精神因素在药物治疗中的作用。排除疾病本身的自发变化。双盲双模拟技术： 甲组病人乙组病人活性药片安慰剂胶囊安慰剂片活性胶囊4、随机取样（1）随机分组种类简单

21、随机区组随机 分层取样 （2）随机编码方法：随机数字表法计算机输出（3）随机执行方法信封：为常用方式，预先制定随机密码，把每个密码独立放入信封内密封。中央随机编码系统优效性试验：是研究一种药的疗效是否优于另一种药。等效性试验：验证两种药物的疗效相近。非劣性试验：检验一个药物是否不劣于另一个药物。优效性、等效性和非劣性试验的统计检验(1)根据统计学要求估计病例数 (2)按专业要求估计病例数 (3)按照新药审批要求完成病例数 期临床试验20-30例期临床试验100对期临床试验300例，另设100例对照期临床试验20000例病例数估计 (1)病例纳入标准根据专业要求确定选择标准： 根据统计学要求确定

22、选择标准： (2)病例剔除标准： 根据专业要求确定淘汰标准 根据统计学要求确定淘汰标准： 病例纳入与剔除标准 两次给药或两个研究周期之间的间隔，必须至少为活性药物或代谢产物消除半衰期的5倍以上。清洗期 （一）病人依从性（1）直接方法受试者在研究者直接观测下用药；采用生物学指标，如进行血或尿药浓度监测。安慰剂的依从性监测也可以采用加入无害的非活性标记物；药理学和生理效应的直接计数；包装药品的直接计数等。依从性 （2）间接方法定期询问病人的用药情况；计数发给病人的药品消耗量，有的国外药厂为此设计了一种具有电子或机械计数器的药瓶；检查药房的发药量等等；提高病人依从性的方法包括：在进行知情同意时，向病

23、人解释清楚有关试验的详细情况，使其对风险和受益有足够的了解，也清楚应当在哪些方面给予配合；耐心、详细地向病人解释用药方法及注意事项，避免因病人，特别是老年或文化水平低的病人因不清楚用药方法而带来的低依从性；强调坚持用药的重要性；提高医护质量，增加病人对医护人员的信任感；在上一次随访时预约下次随访时间，提前用电话或信件提示，及时联系失约者以提高随访率；提供方便措施，如在药品包装上加印提示性语言或标志。 （二）研究者依从性研究者依从性指研究人员严格执行试验方案、SOP及GCP的程度。按照GCP的要求，可通过加强培训，增加研究人员对GCP和试验方案的熟练程度，增强各有关人员尽职尽则的自觉性，并通过申

24、办者、监查员和药品监督管理部门的检查或稽查进行监控来提高。1、临床试验的题目和立题理由；2、试验的目的和目标；3、试验的背景，包括试验药物的名称、非临床研究中有临床意义的发现和与该试验有关的临床试验的发现、已知对人体的可能危险和受益；4、进行试验的场所、申办者的姓名和地址、研究者的姓名、资格和地址；临床试验方案 5、试验设计，例如为对照或开放、平行或交叉、双盲或单盲、随机化的方法和步骤、单中心或多中心等；6、受试者的入选标准、排除标准、选择步骤、分配方法、退出标准；7、根据统计学原理计算出的得到预期目的所需的病例数；8、根据药效学与药代动力学研究的结果及量效关系制定的试验药物和对照品的给药途径

25、、剂量、给药次数、疗程和有关合并用药的规定；9、拟进行的临床和实验室检查项目和测定的次数、药代动力学分析等；10、试验用药（包括试验药物、对照药品和安慰剂）的登记及记录制度；11、临床观测、随访步骤和保证受试者依从性的措施；12、终止和停止临床试验的标准、结束临床试验的规定；13、规定的疗效判定标准，包括评定参数的方法、观测时间、记录与分析；14、受试者的编码、病例报告表、随机数字表及病例报告表的保存手段；15不良反应的评定记录和报告方法，处理并发症的措施以及事后随访的方式和时间；16、试验密码的建立和保存，发生紧急情况时由何人破盲和破盲方法的规定；17、评价试验结果采用的方法，必要时从总结报

26、告中剔除病例的依据；18、数据处理与资料保存的规定；19、临床试验的质量控制与质量保证；20、临床试验预期的进度和完成日期；21、试验结束后受试者将获得的医疗照顾措施；22、申办者和研究者按照合同各方承担的职责和论文发表的协议；23、参考文献（一）主要内容1、题目页2、填表要求3、临床试验流程表4、治疗前记录病例报告表（CRF） 5、用药后记录访视记录用药记录不良事件记录依从性记录试验中途退出记录6、受试者知情同意书记录7、结束页记录8、实验室检查报告表、化验单粘贴栏目9、签名页（二）填写真实完整准确应用钢笔或签字笔填写，不得随意修改。如需修改，应附加说明方式，并签名认可。务必在“”处划“”。

27、 （一）不良反应事件 不良反应事件：是指在临床研究中发生在受试者身上的所有预料外的体验，不论这些体验与所研究的药物是否有关。安全报告与不良反应事件 不良反应事件包括下列情况：受试者签署知情同意书后、给予研究药物前发生的事件；知情同意书签署后的事件，即使在此之前就存在的事件；在给予研究药物前没有发生的事件；受试者接受研究药物后发生的任何不良医疗事件，不论是否与治疗有相互关系；出现不良的和意料之外的症状（包括发现某一实验室检验指标异常）；某些疾病、症状暂时与研究药物的使用有关；入选前已经存在的事件，入选时没出现，给予研究药物后复现；入选时已经存在的事件，但在入选后加重，或事件重新的频率和严重性增加

28、。（1）药物不良反应 是在按规定剂量正常应用药品的过程中产生的有害而非所期望的、与药品应用有因果关系的反应。在一种新药或药品新用途的临床试验中，其治疗剂量尚未确定时，所有有害而非所期望的、与药品应用有因果关系的反应，也应视为药品不良反应。 1）不良反应类型 A型不良反应 B型不良反应 C型不良反应 2）不良反应的严重程度 轻度不良反应：受试者可忍受，不影响治疗，不需要特别处理，对受试者康复无影响。中度不良反应：受试者难以忍受，需要撤药或做特殊处理，对受试者康复有直接影响。重度不良反应：危及受试者生命，致死或致残，需立即撤药或做紧急处理。 （2）非预期的不良药物反应是指其性质或严重性与提供给研究

29、者的药物信息（如研究者手册）中所述不一致或没有记载的不良反应，即以前未有类似事件出现。（3）严重不良事件是指临床试验过程中发生需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危机生命或死亡、导致先天畸形等事件。 一般严重不良事件包括：死亡；危及生命的情况；病人需入院留医或住院期延长；持续或明显的失去功能；先天性异常或出现缺陷；需要采取措施，以预防上述任何事件的发生；癌症；药物过量。（二）侦察和报告不良反应事件（1）不良事件的严重性轻度：不良反应的性质通常是短暂性，不干扰日常生活。中度：令人不适的不良反应，足以干扰日常生活。严重：不良反应令人失去功能和阻碍日常生活。 （2）不良事件与研究药物的“相关性” 与药物有关很可能与药物有关可能与药物有关可能与药物无关与药物无关以上评定以前3项相加，统计不良反应率。不良事件与研究药物的“相关性”的分析：根据用药与出现不良事件的时间关系及是否具有量效关系；停药后不良事件是否缓解；在严密观测并确保安全的情况下，重复试