病毒性肝炎概述viralhepatitis

1、病毒性肝炎概述viral hepatitis 触目惊心的数字我国是病毒性肝炎高发区，全世界HBsAg携带者约亿，中国约亿，现有慢性乙型肝炎病人3000多万10-20%转变为肝硬化每年因肝病死亡的病人30多万每年用于肝病治疗的费用500多亿仅上海地区就有约70万乙肝病毒无症状携带者我国是病毒性肝炎高发区，全世界HBsAg携带者约亿，中国约亿，现有慢性乙型肝炎病人3000多万10-20%转变为肝硬化每年因肝病死亡的病人30多万每年用于肝病治疗的费用500多亿仅上海地区就有约70万乙肝病毒无症状携带者我国是病毒性肝炎高发区，全世界HBsAg携带者约亿，中国约亿，现有慢性乙型肝炎病人3000多万10-

2、20%转变为肝硬化每年因肝病死亡的病人30多万每年用于肝病治疗的费用500多亿仅上海地区就有约70万乙肝病毒无症状携带者病毒性肝炎概况定义 由多种肝炎病毒所致的一组以肝损害为主的常见的传染病。甲、乙、丙、丁、戊 五型肝炎病毒是病毒性肝炎的致病因子。病原学 1、HAV 单股线状RNA 抗HAV-IgM 免疫电镜2、HBV 不完全环状双股DNA 亚型：adr adw ayr ayw 抵抗力很强 :对热、低温、干燥、 紫外线及一般浓度的消毒剂均能耐受。 HBV抗原抗体系统HBsAg HBsAbHBeAg HBeAbHBcAb 抗HBc( IgM. IgG )Pre S1 抗Pre S1Pre S2

3、抗Pre S2HBV分子生物学标记HBVDNA 是病毒复制和传染性的直接标志HBV DNA-P 具有反转录酶活性乙型肝炎病毒示意图表面抗原e 抗原HBV DNADNA 多聚酶HBV病毒基因组结构及编码蛋白Pre-S1Pre-S2HBsAgHBeAg HBcAgHBVDNADNA-PDNA多聚酶HBV-DNA外部脂质包膜内含乙型肝炎病毒表面抗原内部核心蛋白 (HBcAg)HBeAgHBsAg乙型肝炎病毒示意图溶解内质网HBV-DNA 双链负链翻译合成核心蛋白逆转录酶作用下合成负链装配成完整颗粒DNA 超螺旋HBV 复制HBsAg 被膜部分双链 DNAA(n)感染性HBV病毒颗粒(-)-DNA感染

4、性HBV病毒颗粒mRNAcccDNADNA 多聚酶被包裹的前基因组 mRNALai et al., J Med Virol 2000乙型肝炎病毒的复制逆转录酶共价密环 DNA慢性乙肝感染的自然史急性感染慢性携带者痊愈3050 年慢性肝炎病情稳定病情进展肝硬化代偿性肝硬化肝癌死亡Adapted from Feitelson, Lab Invest 1994失代偿性肝硬化(死亡) 慢性HBV感染 肝失代偿 非急性 携带者状况 死亡 / 肝移植 0.1 *24*24 *26 * % / 年HBeAg (+)HBV-DNA (+)30-40%60-70%肝硬化肝癌 HCCactive 急性肝炎 病人存

5、活率 (%)100 806040200 1 2 3 4 5 年乙肝肝硬化的五年存活率代偿性肝硬化失代偿性肝硬化14%55% De Jongh et al. Gastroenterology 1992; 103: 1630慢乙肝的病情发展免疫耐受期免疫清除期Anti-HBeImmunity病毒重新激活HBeAg+HBeAg- and anti-HBe+病毒复制 期病毒不复制 期重新复制 /重新激活期血清转换发生前 C 区病毒变异HBVDNAALT3、HCV-单股RNA 抗HCV-感染的标志、 HCVRNA-是病毒感染和复制的直接标志。4、HDV-单股环状RNA HDAg、抗HD、HDVRNA （

6、HBVM+）5、HEV-单股RNA 抗HEV、HEVRNA免疫电 镜6、其他病毒：HGV、TTV、SENVHBV 和 HCV 特点HBV双链 DNA 病毒嗜肝 DNA 病毒4 个开放读框 高病毒血症高感染性 与宿主基因整合无细胞毒性HCV单链 RNA 病毒黄病毒科1 个开放读框 低病毒血症低感染性 不与宿主基因整合细胞毒性 (?)传染源： 患者、隐性感染者-甲肝、戊肝 患者、病原携带者-乙、丙、丁肝传播途径： 消化道传播-甲、戊肝 密切接触、血液血制品及针刺 母婴传播-乙、丙、丁肝流行病学HBV 携带者全球性流行HBs Ag 携带者的流行10%少见HCC 每年发病率每 100,000 人1-3

7、3-1010-150少见HBV 携带者地理分布与肝细胞癌(HCC)发病率HCV 感染：“现状”全球性流行 亿人口)1慢性化的危险性 75%85%2疾病早期肝纤维化的发生率 低肝硬化的危险性 在感染后20年内达 10% 在感染后30年内达20% 2肝硬化相关性病死率 1%5%/年3肝硬化患者中肝细胞癌 1%4%/年2的发生率1. WHO. Hepatitis C. Fact sheet no. 164. 2. CDC. MMWR. 1998;47(RR-19):1-39. 3. CDC. Hepatitis C slide kit. September 25, 2000.传播方式： 围产期 性接

8、触 血液和血制品 器官 / 组织移植 未知方式发展为慢性 HBV 的个体危险因素： 免疫低下 3 岁以下的婴儿 新生儿期的垂直传播传播方式发病原理免疫机制在肝炎的发生与病毒的清除中发挥重要作用直接的抗病毒作用TH0TH1TH2IL-4IL-5IL-2INF-T辅助细胞作用+甲肝：可能是通过机体的免疫反应，特别是细胞毒性T细胞对感染病毒肝细胞的攻击而损伤肝细胞。干扰素系统、NK细胞及中和抗体对控制感染过程起重要作用。无慢性。发病原理和病理解剖乙肝： 目前认为，病毒激发机体免疫应答并启动自身免疫反应是肝细胞病变的原因。1、机体免疫应答靶抗原：HBcAg、HLA 效应细胞：T细胞。 CTL细胞需双识

9、别靶抗原(HBcAg、HLA-I)，分泌穿孔素和颗粒酶，引起靶细胞膜溶解。Th由HLA-II限制；可产生多种淋巴因子。TcHLAHBcAg肝细胞调节因子：对Tc有调节作用的有：Th、Ts、白介素、干扰素、肿瘤坏死因子等。 内毒素、Shwartzman反应、FAS等。2、自身免疫引起的肝损伤 肝细胞浆膜抗原至少有两种： 肝细胞膜抗原(LMAg) 肝细胞膜特异性脂蛋白 （LSP），机体产生抗LSP。 综上所述，不同的免疫反应导 致不同临床类型的肝炎。 急性可恢复性肝炎-免疫功能正常 无症状携带者（ASC）-免疫耐受 慢性肝炎-免疫低下、不完全免疫受、 HBV基因突变 重型肝炎 超敏反应丙肝： 免疫

10、损伤可能是肝细胞损伤的主要因素。HCV感染的直接致病作用可能也是致病因素之一。 HCV感染易慢性化（50%），可能与下列因素有关：1、HCV基因变异2、低水平感染，且抗原表达弱，血清、中和抗体水平低。3、与基因型有关：我国多为II型，复制水平高，对IFN治疗反应差。4、HCV为泛嗜性，不易清除。5、与机体免疫功能紊乱有关。丁肝： 目前多认为HDV有直接致病作用，宿主免疫反应也可能参与。戊肝： 不清楚。可能类似甲肝。重症肝炎发病机制体液免疫的生物学效应中和作用 中和毒素、中和病毒调理吞噬作用ADCC作用激活补体介导的溶菌、溶细胞作用抗体参与超敏反应中和作用中和毒素中和作用中和病毒抗体依赖细胞介导

11、的细胞毒作用（ADCC）调理作用激活补体介导的溶菌、溶细胞作用慢性肝炎分级、分期标准炎症活动度（G）纤维化程度（S）级 汇管区及周围 小叶0 无炎症 无炎症1 汇管区炎症 变性及少数点、灶状坏死灶 轻度PN 变性、点、灶状坏死或 嗜酸性小体 3 中度PN 变性、融合坏死或见BN4 重度PN BN范围广，多小叶坏死期 纤维化程度0 无1、汇管区纤维化扩大，局限窦 周及小叶内纤维化 2、 汇管区周围纤维化，纤维间隔 形成，小叶结构保留3、纤维间隔伴小叶结构紊乱，无肝硬化4 早期肝硬化PN 碎屑状坏死 BN 桥接坏死潜伏期：甲肝 1545天 乙肝 28160天 丙肝 3083天 丁肝 420周 戊肝

12、 1675天分型： 病原学分型 甲、乙、丙、丁、戊等临 床 表 现临床分型 急性 黄疸型病毒性肝炎 无黄疸型病毒性肝炎 慢性 轻、中、重度 重型 急性重型肝炎 亚急性重型肝炎 慢性重型肝炎 淤胆型 肝炎肝硬化 代偿性肝硬化 失代偿性肝硬化 急性肝炎1、急性无黄疸型流行病学资料（密切接触、注射等）症状 乏力；消化道症状体征 肝脾肿痛化验 ALT升高；学病原阳性。2、急性黄疸型 符合急性肝炎，SB大于或尿胆红素阳性，排除其他疾病。临 床 诊 断 (二)慢性肝炎 急性患者病程超过半年，或原为携带者本次又因同一病原再次致病者可诊断为慢性肝炎。病理检查或综合分析符合者，也可诊断为慢性肝炎。1、轻度 病情

13、较轻，肝功12项轻度改变。2、中度 介于轻重之间。3、重度 症状体征明显，伴肝掌、蜘蛛痣、脾大并排除其他原因且无门脉高压者。且具备下述四项中的一项：1、SB（胆红素）、PTA （凝血酶原活动度） 6040%3、ALb32g/L4、胆碱酯酶2500U/L 同时可参考B超检查结果。 慢性肝炎实验室检查异常程度参考指标 项 目 轻 度 中 度 重 度ALT（IU/L） 正常3倍 3 10倍 10倍胆红素（mol/L）17.1-34.2 34.2-85.5 白蛋白（g/L） 3.5 34-33 32蛋白电泳球蛋白(%) 21 22-25 26凝血酶原活动度（%） 79-71 70-61 60-40（三

14、）重型肝炎1、急性重型症状 严重的消化道症状极度的乏力重度的黄染2W内迅速出现II度以上肝性脑病体征 肝浊音界缩小可有扑翼样震颤可有出血倾向（皮肤鼻消化道）化验 SB多大于171mol/L肝功明显异常PTA小于40%2、亚急性重型基本同急性重型，特点如下： 肝多不缩小 可出现腹水 酶胆分离，A/G比例异常 起病15天至24周出现类似急性 重肝表现者 脑病型和腹水型3、慢性重型 临床表现同亚重，但有慢性肝炎、肝硬化、或HBsAg携带史。 或无前述病史，但有慢性肝病体征、影象学改变及生化改变或病理改变者。（四）淤胆型肝炎 比急性黄疸型肝炎轻，但：多有皮肤瘙痒和梗阻性黄疸的表现，持续3周以上，排除其

15、他原因导致的梗阻。（五）肝炎肝硬化（早期诊断困难，须依靠病理诊断。典型者有下述特点：1、代偿性肝硬化无明显肝功能衰竭表现门脉高压的表现，但无腹水、肝性脑病或上消化道出血。白蛋白35g/L、胆红素35mol/L、凝血酶原活动度60%2、失代偿性肝硬化 肝功能明显异常 如：Alb35g/L、A/G1、胆红素35、Pta60%。可出现腹水、肝性脑病及上消化道出血。 根据肝脏炎症活动情况，可将肝硬化分为：活动性及静止性肝硬化。病原学诊断（一）甲型 1、血清抗-HAV-IgM阳性2、抗-HAV从低到高（二）乙型1、血清HBsAg阳性2、血清HBVDNA阳性3、血清抗-HBc-IgM阳性4、肝内HBcAg

16、、HBsAg、HBVDNA阳性“乙肝两对半”第一对第二对半对HBsAg抗-HBsHBeAg抗- HBe抗- HBcALTDNA意义+-+-+大三阳传染性强+-+/正常+/-小三阳+-+正常-感染过-+-+正常-感染过-+-正常注射疫苗乙肝的化验指标感染复制起病血清学诊断的3 个阶段血清学标志HBsAg, anti-HBc, anti-HBeHBeAg, HBV-DNAIgM, anti-HBc, ALT123HBV 感染的诊断：血清学标志（三）丙型1、血清或肝内HCVRNA阳性2、血清抗-HCV阳性（四）丁型在HBVM阳性基础上1、抗-HD阳性2、血清或肝内HDVRNA阳性；或HDAg阳性（五

17、）戊型（类似甲肝）确立诊断：病毒性肝炎，甲型（或甲型和乙型同时感染），急性黄疸型（或急性无黄疸型）病毒性肝炎，乙型（或乙型和丁型重叠感染）慢性（中度），G2 S3慢乙肝 治疗目的 清除 / 压抑 乙肝病毒复制 HBeAg, HBV-DNA, HBsAg 丢失 减低肝坏死性发炎 * 肝炎症状缓解 * 防止肝失代偿发生 防止疾病进展恶化 * 肝炎波动 flares/ 肝失代偿 * 肝硬化 和/ 或 HCC 改善 存活率Initial/maintainedSustained/durable病毒性肝炎治疗原则国际趋势 联合治疗，长期治疗抗病毒治疗免疫治疗对症治疗：改善肝功能抗肝纤维化缺一不可基础治疗1

18、、休息 2、饮食药物治疗重肝的治疗1、积极综合支持疗法2、抗肝细胞坏死、促肝细胞再生3、调节免疫功能4、抗病毒疗法5、防治脑水肿和肝性脑病6、出血的防治病毒性肝炎的治疗7、继发细菌感染的治疗8、肝肾综合征的防治管理传染源1、疫情报告2、隔离病人3、检疫4、鲜血员筛选预 防 切断传播途径1、注意饮食及水源卫生：甲、戊肝2、血、血制品质控；医疗器械消毒：乙、丙、丁肝 保护易感人群1、自动免疫 甲、乙肝疫苗2、被动免疫 甲肝：丙球 乙肝：HBIG病毒性肝炎治疗现状无特效方法和药物核苷类似物THTS干扰素免疫刺激剂免疫抑制剂NKTC+-+-拉米夫定阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定、强的松左旋咪唑，胸腺肽、日达仙慢性 HBV 的治疗选择拉米夫定治疗慢性乙型肝炎疗效国内 304例 3年疗效结果：HBeAg 转阴率（转换率） 第1年 18% （14%） 第2年 36%