丙肝中文幻灯片课件

1、 派罗欣新医药信息顾问培训HCV主要内容慢性丙肝的流行病学和病毒学丙肝的诊断丙肝的治疗聚乙二醇化干扰素的药理学及药动学聚乙二醇化干扰素的疗效派罗欣的安全性 / 耐受性个体化治疗利巴韦林的重要作用依从性对疗效的影响特殊人群的治疗把丙肝病人找出来名词解释HCV-丙型肝炎病毒HCC肝细胞癌RNA核糖核酸HBV乙型肝炎病毒HIV人免疫缺陷病毒（艾滋病病毒）ALT谷丙转氨酶PCR聚合酶链式反应EIA- 酶免疫测定HVL高病毒载量LVL低病毒载量名词解释IFN干扰素PegIFN-聚乙二醇干扰素RBV利巴韦林EOT治疗结束时SVR持续的病毒学应答RVR快速病毒学应答EVR早期病毒学应答cEVR完全早期病毒学

2、应答pEVR部分早期病毒学应答慢性丙肝的流行病学和病毒学丙型肝炎病毒病毒性肝炎的比较甲肝乙肝丙肝丁肝戊肝病毒种类小核糖核酸病毒 肝炎DNA病毒黄病毒属拟病毒 杯状病毒基因组RNADNARNARNARNA传播途径粪-口体液体液体液粪-口潜伏期(天)15502816015150不定1545慢性否是是是否1. Purcell R, et al. Proc Natl Acad Sci 1994; 91: 24012. Ryder S & Beckingham I. BMJ 2001; 322: 151 3. WHO. Hepatitis C Fact Sheet no. 164. 2000HCV 的特

3、性黄病毒科1有包膜2 单股正链 RNA (9.6 kb)1,33000 氨基酸组成的多聚蛋白36 种基因型， 超过80种亚型4 RNA 聚合酶缺乏校正功能4 准种4T: 2.7 小时2每日复制量：10 兆 (1012) 病毒颗粒21. Purcell RH. NIH Consensus Conference on Hepatitis C. 1997. 2. Neumann AU et al. Science. 1998;282:103-107. 3. Rosenberg S. J Mol Biol. 2001;313:451-464. 4. Lauer GM, Walker BD. N Eng

4、l J Med. 2001;345:41-52.HCV 结构包膜RNA 基因组核壳体(核心) 蛋白结合囊泡融合与病毒释放RNA 复制正链负链翻译与多肽链加工脱壳与膜融合病毒装配与成熟胞饮作用Davis GL et al. Semin Liver Dis. 1999;19(suppl 1):103-112.HCV 生活周期HCV 感染: 全球流行全球1.7亿人感染HCV10%2.510%12.5%WHO. Wkly Epidemiol Rec 2002; 77: 41我国HCV流行情况中国丙型肝炎防治指南全国血清流行病学调查资料显示，我国一般人群抗-HCV阳性率为3.2%。各地区间抗-HCV阳性

5、率有一定差异，以长江为界，北方(3.6%)高于南方(2.9%)，西南、华东、华北、西北、中南和东北分别为2.5%、2.7%、3.2%、3.3%、3.8%和4.6%。基因型的地理分布75% 1a, 1b1a, 1b, 2, 34541a, 1b,2, 331a, 1b, 3, 61a, 1b, 32, 1b1. Hoofnagle J. Hepatology 2002; 36: S212. Zein N. Clin Microbiol Rev 2000; 13: 2233. Alter M, et al. N Engl J Med 1999; 341: 5561992 年前输血或血制品（未经筛查

6、）静脉药瘾医疗设备未经严格消毒未经保护的性接触纹身，皮肤穿孔针灸HCV 感染：危险因素丙型肝炎的疾病进展正常的肝脏急性感染慢性感染 (80%)慢性肝炎疾病自发缓解 (20%)肝硬化(20%)肝细胞癌 (14% 每年)失代偿 (20%)缓慢进展 (75%)稳定的肝炎 (80%)疾病进展率(Fast)(Slow)感染后20年 饮酒, 合并HIV或HBV感染感染后30 年女性, 年轻 Lauer G & Walker B. N Engl J Med 2001; 345: 41HCC = hepatocellular carcinoma 慢性丙型肝炎进展的加速因素以前有酗酒史或仍在酗酒者1感染时的年龄

7、较大（40 岁）1男性1其他重叠发病：HIV/HCV 同时感染2HBV/HCV 同时感染3肥胖症1. Poynard T et al. Lancet. 1997;349:825-832. 2. Di Martino V et al. Hepatology. 2001;34:1193-1199.3. Lana R et al. Med Clin (Barc). 2001;117:607-610.Adapted from Poynard T et al. J Hepatol. 2001;34:730-739.HCV感染时的年龄与发生肝硬化的概率0102030400.000.250.500.751.

8、005041503140213099%) 检测295% 慢性感染5070% of 急性感染结果呈阳性必须经定量 PCR确定:Roche COBAS AMPLICOR HCV MONITOR Test, v2.0Roche AMPLICOR HCV MONITOR Test, v2.0Roche COBAS TaqMan HCV TestBayer VERSANT HCV Test (TMA) 1. NIH. Hepatology 2002; 36: S3 2. WHO. Hepatitis C fact sheet no. 164. 2000EIA = Enzyme Immune Assay;

9、 PCR = Polymerase Chain Reaction; TMA = Transcription Mediated Amplification 对 HCV 感染患者行肝组织活检的意义临床诊断的确认评价纤维化与炎症坏死严重程度1,2评价可能伴随的疾病过程（例：酒精性肝病，NASH）1,2疗效的评估11. NIH Consensus Statement Online. Management of hepatitis C. 2. British Liver Trust Information Service. A guide to liver function tests.慢性丙型肝炎肝外

10、表现 类风湿性关节炎干燥性结膜角膜炎扁平苔藓肾小球肾炎混合型冷球蛋白血症B细胞淋巴瘤和迟发性皮肤卟啉症 丙肝的治疗丙肝治疗的主要目标是病毒的清除主要目标 = 治愈病毒的清除SVR阻止疾病进展（坏死 / 纤维化）次要目标 = 延缓 / 预防减少肝脏纤维化的进展1减少延缓肝硬化的发生2防止失代偿的发生防止肝细胞癌的发生2SVR = sustained virological responseHCC = hepatocellular carcinoma治疗的应答快速的病毒学应答 (RVR)4周时HCV RNA不可检测早期病毒学应答 (EVR)完全 EVR (cEVR): 12周时HCV RNA不可检

11、测部分EVR (pEVR)： 12周时HCV RNA可检测，但下降 2 log无应答: 12周时HCV RNA可检测，但下降75kg患者，利巴韦林1200mg75kg患者，利巴韦林1000mgPEGASYS (聚乙二醇化 -2a 干扰素40KD)联合RBV：人口统计学IFN -2b + RBV(n = 444)PEG-IFN -2a(40KD)+ 安慰剂(n = 224)PEG-IFN -2a(40KD)+ RBV(n = 453)年龄（平均），岁42.342.442.8性别，男性 %687371体重，kg78.978.179.6HCV 基因分型 1646466 2/3 3133 31HCV

12、RNA （平均）， x 106 copies/mL5.96.06.1桥状纤维化， 肝硬化 %151212Fried MW et al. N Engl J Med. In press.2956440204060IFN -2b+ RBVPEG-IFN -2a (40KD)+ 安慰剂PEG-IFN -2a (40KD)+ RBV*ITT 分析与 IFN a-2b + RBV 比较 P 2 x 106 copies/mL2 x 106 copies/mL2 x 106 copies/mLIFN a-2b + RBVPEG-IFN -2a (40KD) + RBV基因型 1 型基因型 2/3 型Frie

13、d MW et al. N Engl J Med. In press.SVR (%)因此，Fried研究证实: 派罗欣联合利巴韦林治疗所有基因型和病毒载量的慢性丙肝患者都优于普通干扰素联合利巴韦林聚乙二醇干扰素-2b + 利巴韦林“Manns研究”所有患者治疗结束后随访24周PEG-IFN a-2b (12KD) 1.5 g/kg sc qw + RBV 800 mg po qd, 48 周IFN -2b 3 MIU sc tiw + RBV 1000/1200 mg po qd, 48 周A:PEG-IFN a-2b (12KD) 1.5 g/kg sc qw, 4 周 0.5 g/kg,

14、44 weeks + RBV 1000/1200 mg po qd, 48 周B:C:佩乐能 联合利巴韦林（Manns研究）研究设计Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958-965.PEG-IFN -2b PEG-IFN -2b (12KD) (12KD) IFN -2b 1.5/0.5 g/kg 1.5 g/kg+ RBV + RBV + RBV (n = 505) (n = 514) (n = 511)年龄（平均），岁434443性别，男性%666762体重， kg828382HCV 基因分型 1686868 2/3293029HCV RNA （平均）， x

15、 106 copies/mL2.82.72.7桥状纤维化， 肝硬化 %283029PEG-Intron (聚乙二醇化 -2b 干扰素12KD)联合RBV：人口统计学Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958-965.IFN -2b+ RBVSVR (%)PEG-IFN -2b (12KD) 1.5/0.5 mg/kg+ RBVPEG-IFN -2b (12KD) 1.5 g/kg+ RBVManns MP et al. Lancet. 2001;358:958-965.n = 511n = 514n = 505佩乐能联合RBV III期临床研究总体SVR* ITT

16、 analysis. P=0.01 vs IFN a-2b + RBV.7%47475401020304050600102030405060708090433068798229SVR (%)佩乐能联合利巴韦林（Manns研究）:不同基因型和病毒载量的SVRIFN -2b + RBV佩乐能 1.5 g/kg + 利巴韦林PEG-Intron. PDR . 56th ed. 2002.n = 92n = 247n = 96n = 345n = 351n = 2562 x 106拷贝/mL2 x 106 拷贝/mL基因 1型基因 2,3型因此，Manns 研究证实: PEG IFN 2b + 利巴韦

17、林仅对基因1型低病毒载量患者比普通干扰素联合利巴韦林治疗更有效聚乙二醇化干扰素联合RBV： 总的SVR*IFN a-2b + RBV 1000/1200 mgPEG-Intron 1.5 g/kg + RBV 800 mg IFN a-2b + RBV 1000/1200 mgPEGASYS + RBV 1000/1200 mgSVR (%)SVR (%)Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958-965.12%7%与 IFN a-2b + RBV 比较 P 2 x 106 copies/mL）预先分成 4 组：HCV 基因型 1 型高基线病毒载量与低基线病毒载量

18、HCV 基因型非 1 型高基线病毒载量与低基线病毒载量盲法治疗持续24周在研究过程中 RBV 剂量采用盲法HVL = high viral load; LVL = low viral load.Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002.PEGASYS 联合RBV：HCV 基因型 1 型与SVR010203040506024 周48 周29414051n = 101n = 118n = 250n = 271RBV800 mg/日RBV1000/1200 mg/日RBV800 mg/日RBV1000/1200 mg/日PEG-IFN -2a (40KD)

19、180 mg qwSVR (%)Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002.PEGASYS 联合RBV：HCV 基因型非 1 型与SVR010203040506070809078787377n = 106n = 162n = 111n = 165SVR (%)24 周48 周RBV 800mg/日RBV 1000/1200mg/日RBV 800mg/日RBV 1000/1200mg/日PEG-IFN -2a (40KD) 180 mg qwHadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002.PEGASYS 联合RBV：对肝

20、硬化 / 桥状纤维化患者的疗效010203040506070616550n = 436n = 321n = 115所有患者无肝硬化患者肝硬化患者(F3/F4)PEG-IFN a-2a (40KD) 180 mg qw + RBV 1000/1200 mg/日治疗 48 周SVR (%)Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002.PEGASYS 联合RBV疗效 小结PEGASYS 联合 RBV 1000/1200 mg/日治疗 48 周，持续性病毒学应答率 61%PEGASYS 联合 RBV 1000/1200 mg/日治疗 48 周，HCV 基因型 1

21、型持续性病毒学应答率 51%PEGASYS 联合 RBV 800 mg/日治疗 24 周，HCV 基因型非 1 型持续性病毒学应答率 78%Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002.所有基因型 1 型患者需要 PEGASYS 联合 RBV 标准剂量（1000/1200 mg/日）治疗方案治疗48周HCV 基因型非 1 型患者仅需 PEGASYS 联合 RBV 低剂量 （800 mg/日）治疗方案治疗24周临床研究数据显示：个体化治疗以 HCV 基因分型为依据PEGASYS 联合RBV：疗效 结论Hadziyannis SJ. EASL Annual M

22、eeting. 2002.派罗欣疗效总结派罗欣联合利巴韦林: 高SVR66%84%0204060SVR (%)8060%100n= 134 90 961. Zeuzem S, et al. J Hepatol 2005; 43: 2502. Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346 PEGASYS 180 g plus COPEGUS所有患者基因1型基因 2/3型48 周148 周124 周2派罗欣疗效优于普通干扰素6%13%41%66%010203040506070普通干扰素24 周1普通干扰素 48 周1普通干扰素+利巴韦林48

23、 周1,2派罗欣+利巴韦林48 周3SVR (%)1. McHutchison J, et al. N Engl J Med 1998; 339: 1485 2. Poynard T, et al. Lancet 1998; 352: 1426 3. Zeuzem S, et al. J Hepatol 2005; 43: 25019982004 1. Manns M, et al. Lancet 2001; 358: 958 2. Fried M, et al. N Engl J Med 2002; 347: 9753. Hadziyannis S, et al. Ann Intern Me

24、d 2004; 140: 346 4. Zeuzem S, et al. J Hepatol 2005; 43: 250派罗欣疗效优于聚乙二醇化干扰素-2b 聚乙二醇化干扰素-2b + 利巴韦林派罗欣利巴韦林治疗48周 511 54%2001Manns1n=01020304050607080SVR (%)200220042005 453 436 134 Fried2Hadziyannis3Zeuzem456%63%66%n=20010304050607080SVR (%)派罗欣联合利巴韦林: 临床实践SVR与临床试验相一致1. Zeuzem S, et al. J Hepatol 2005;

25、43: 250 2. Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 3463. Lee S, et al. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23: 3974. Diago M, et al. 41st EASL 2006; Abstract 5675. Zehnter E, et al. 56th AASLD 2005; Abstract 1233临床试验中最高的SVR1,2加拿大3德国5西班牙4PEGASYS 180 g plus COPEGUS* The recommended dose of COPEGUS is

26、 10001200 mg/day for G1 and 800 mg/day for G2/3. In the Zeuzem trial all patients received 10001200 mg/day and in the Canadian EAP all patients received 800 mg/day. A small proportion of patients had genotype 4, 5 or 6.临床实践数据 (EAP & PMS)010203040506070100SVR (%)9080基因2或3型66%60%61%所有患者84%41%基因1型55%73

27、%48%79%85%134190138196219633473847591357n=派罗欣联合利巴韦林治疗复发率很低接受派罗欣联合利巴韦林治疗获得SVR的患者中超过99% 的人治疗结束后5年HCV RNA仍为阴性1. Swain M, et al. 56th AASLD 2005; Abstract 1148干扰素治疗的副作用流感样症状头痛疲劳或乏力肌痛，关节痛发热，寒战恶心, 厌食, 腹泻精神症状(抑郁,失眠)白细胞,血小板减少症注射部位反应脱发甲状腺炎自身免疫性疾病INTRON A. PDR . 56th ed. 2002.ROFERON-A. PDR . 56th ed. 2002.聚

28、乙 二 醇 化 干 扰 素单一治疗的安全性概率 (%)因不良事件或实验室结果异常而减量因不良事件或实验室结果异常而停药1971810051015202530PEGASYS： 停药与减量的发生率IFN -2a 6/3 MIU tiwPEG-IFN -2a (40KD) 180 mg qw Zeuzem S et al. N Engl J Med. 2000;343:1666-1672. 聚乙二醇化干扰素与停药率*10702468101214161160246810121416IFN a-2b 3 MIU tiw PEG-Intron 1.0 mg/kg qwIFN a-2a 6/3 MIU ti

29、wPEGASYS 180 mg qw停药率 (%)停药率 (%)*来源于2组不同的患者群体Lindsay KL et al. Hepatology. 2001;34:395-403.Zeuzem S et al. N Engl J Med. 2000;343:1666-1672.聚 乙 二 醇 化 干 扰 素联合治疗的安全性PEGASYS 联合 RBV： 不良事件疲劳5554头痛5247发热*5643肌痛*5042寒战*3524 失眠3937恶心3329关节痛2527抑郁*3022IFN -2b+ RBV (%)PEG-IFN -2a (40KD)+ RBV (%)Fried MW et al

30、. N Engl J Med. In press.*不良事件发生率差异 8% PEG-Intron 联合 RBV： 不良事件 Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958-965.疲劳 60 64头痛 58 62发热* 33 46肌痛 50 56寒战 41 48 失眠 41 40恶心* 33 43关节痛 28 34 抑郁 3431注射部位反应* 36 58IFN -2b+ RBV (%)PEG-IFN -2b (12KD)1.5 mg/kg + RBV 800 mg (%) *不良事件发生率差异 8% 因不良事件因实验室结果异常5.80.99.70.97.12.60

31、51015202530PEGASYS 联合 RBV：停药率Fried MW et al. N Engl J Med. In press.PEG-IFN -2a (40KD) + 安慰剂IFN -2b + RBVPEG-IFN -2a (40KD) + RBV停药率 (%)9.510.30246810121416 PEG-IFNs 联合 RBV治疗的停药率*14130246810121416IFN a-2b 3 MIU tiw + RBV 1000/1200 mg/日PEG-Intron 1.5 mg/kg qw + RBV 800 mg/日 IFN a-2b 3 MIU tiw + RBV 1

32、000/1200 mg/日PEGASYS 180 mg qw + RBV 1000/1200 mg/日停药率 (%)Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958-965.停药率 (%)Fried MW et al. N Engl J Med. In press.*来源于不同的患者群体时间（周）4030201001224 36 48PEGASYS (聚乙二醇化-2a 干扰素40KD)与 REBETRON (-2b 干扰素联合 RBV)：抑郁症发生率 0治疗组别n抑郁症发生率IFN a-2b 3 MIU tiw+ RBV 1000/1200 mg/日44330% (n

33、= 134)PEG-IFN -2a (40KD) 180 mg qd+ RBV 1000/1200 mg/日45122% (n = 100)PEG-IFN -2a (40KD) 180 mg + 安慰剂22320% (n = 45)抑郁症患者累计百分比Fried MW. DDW Annual Meeting. 2001.个体化治疗Hadziyannis研究所有基因型 1 型患者需要 PEGASYS 联合 RBV 标准剂量（1000/1200 mg/日）治疗方案治疗48周HCV 基因型非 1 型患者仅需 PEGASYS 联合 RBV 低剂量 （800 mg/日）治疗方案治疗24周临床研究数据显示

34、：个体化治疗以 HCV 基因分型为依据治疗中的预测已经确认一些基线因素是疗效预测因素其中基因型是最重要的预测因素治疗中4周和12周的应答是简单而可靠的预测工具，这些应答反映了各种危险因素从而实现了个体化治疗4周和12周病毒学应答的定义HCV RNA (IU/mL)ETRSVR72448周012Undetectable HCV RNA (2 log10pEVR = partial early virological response部分早期病毒学应答2486%(n = 390) 65%(n = 253) SVR全部14%(n = 63) 3%(n = 2) PEGASYS 联合RBV治疗12周时

35、的预测 所有患者(n = 453) 阴性预测值 = 97%*HCV RNA 阴性或下降 2 log10 PCR法EVR(早期病毒学应答*)是否Ferenci P, et al. 51st AASLD 2001; Abstract 716A基因1型患者使用派罗欣联合利巴韦林治疗4周及12周时的应答与SVR的关系Marcellin P, et al. 58th AASLD 2007; Abstract 1308RVR16%(90/569)cEVR42%(240/569)pEVR22%(128/569)No EVR20% (111/569)SVR: 87%(78/90) SVR: 5%(5/111)

36、SVR: 27%(34/128)SVR: 68%(162/240)PEGASYS 180 g/wk plus COPEGUS 1000/1200 mg/day for 48 weeks; n=569大部分基因1型患者采用派罗欣联合利巴韦林治疗取得70%的SVRG1 = genotype 1RVR = HCV RNA 50 IU/mL at week 4 cEVR = no RVR but HCV RNA 2 log drop but 50 IU/mL HCV RNA at week 12* Includes small number of G4 patientsPEGASYS 180 g/wk

37、 plus COPEGUSSVR (%)16%44%010203040506070809010031%77%48 weeks72 weeks n= 31 25 46 46 19 13 33%46%TeraVic-4 RBV 800 mg/dayBerg et al. RBV 800 mg/dayFerenci et al.* RBV 10001200 mg/daySnchez-Tapias J, et al. EASL 2007; Abstract 641派罗欣联合利巴韦林治疗基因1型患者的新观点大部分获得RVR或cEVR的基因1型患者采用派罗欣联合利巴韦林治疗获得70的SVRpEVR的患者延

38、长治疗（72周）能提高SVR达到45%基因2/3 型患者使用派罗欣联合利巴韦林治疗RVR是SVR的预测因子PEGASYS 180 g/wk plus COPEGUS 800 mg/day for 24 weeks: ACCELERATESVR: 90% (370/410)RVR, HVL*: 42%No RVR: 34%RVR, LVL*:24%SVR: 49% (105/220)SVR: 94% (141/150)SVR: 88% (229/260) *LVL: 800 000 IU/mL*HVL: 800 000 IU/mLShiffman M, et al. 57th AASLD 200

39、6; Abstract 340基因2/3型患者治疗的新观点ACCELERATE, 大型随机临床研究证实：获得RVR的患者可获得90%的SVR未获得RVR的患者获得SVR的机率仅为49%应探索通过延长治疗提高未获得RVR患者SVR机率的方法治疗新标准：个体化治疗丙肝方案ALT 正常的病人如肝活检有活动性病变应采取治疗，如无炎症反应或病变轻微则应定期随访检查。注：参考欧洲肝病学会共识利巴韦林的重要作用利巴韦林在联合治疗中起着很重要的作用利巴韦林可能的抗病毒作用机制:1直接抑制HCV的复制抑制IMPDH酶（单磷酸次黄嘌呤脱氢酶） 免疫调节致突变在派罗欣联合利巴韦林治疗慢性丙肝的所有阶段，利巴韦林起重

40、要作用1. Dixit N & Perleson A, Cell Mol Life Sci 2006; 63: 832联合利巴韦林病毒降低更快6Viral load (log10 IU/mL)543210714212842Limit of detectionPEGASYS 180g/wk plus COPEGUS 10001200 mg/day (n=10)PEGASYS 180g/wk (n=17)56DaysHerrmann E, et al. Hepatology 2003; 37: 1351联合利巴韦林防止复发提高SVR患者 (%)56%29%Fried M, et al. NEJM

41、2002; 347: 9750102030405060708090100 n= 224 453 224 453 132 313SVRRelapsePEGASYS 180 g/wk +COPEGUS 10001200 mg/dayPEGASYS 180 g/wk51%19%48 weeks treatment; all patients69%59%ETRETR = end-of-treatment response联合治疗中利巴韦林的重要作用利巴韦林起始剂量的重要性治疗过程中维持利巴韦林剂量的重要性治疗末期维持利巴韦林剂量的重要性PEGASYS: 临床试验表明更高的利巴韦林起始剂量伴随着更高的S

42、VRHadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346SVR (%)41%0102030405060708090100n= 250 27152%48 weeks PEGASYS 180 g/wk + COPEGUS; genotype 1COPEGUS 800 mg/dayCOPEGUS 10001200 mg/dayp=0.005 for standard versus low dose (24 and 48 weeks combined)临床实践中利巴韦林更高的起始剂量也同样伴随着更高的SVRBain V, et al. 57th AAS

43、LD 2006; Abstract 388多元回归分析中，利巴韦林暴露量是SVR有显著意义的预测因素； p10mg/kg/天，SVR呈剂量依赖性Snoeck E, et al. Br J Clin Pharmacol 2006; 62: 6990.00.20.40.60.81.0Probability of SVR RBV dose (mg/kg)Genotype 1: PEGASYS 180 g/wk plus RBV 10001200 mg/dayObserved valuesMedian95% pointwise confidence intervals510152520利巴韦林剂量15

44、mg/kg/天，贫血也呈剂量依赖性Observed valuesMedian95% pointwise confidence intervalsRBV dose (mg/kg)510152520Incidence of haemoglobin 97 8097 6080 060 1030507090 累积RBV暴露量 (%)p=0.006 for trend (Cochrane-Armitage test between ribavirin cumulative dose and SVR)67%治疗期间维持利巴韦林剂量获得高SVR（1348周*)67%52%0204060SVR (%)8069%

45、36%100n= 218 65 31 11 PEGASYS 180 g/wk plus COPEGUS 10001200 mg/day; genotype 1 97 8097 6080 060 Cumulative RBV exposure levels (%)p=0.0107 for trend (Cochrane-Armitage test between ribavirin cumulative dose and SVR)1030507090*Includes only patients with 97% ribavirin exposure during weeks 112Reddy

46、K, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5: 124联合治疗中利巴韦林的重要作用利巴韦林起始剂量的重要性治疗过程中维持利巴韦林剂量的重要性治疗末期维持利巴韦林剂量的重要性中断利巴韦林效应研究：研究设计PEGASYS 180 g/wk plus COPEGUS 800 mg/day (treatment-naive; n=516)Follow-upFollow-upStudy week0482672Randomisation responders at week 24 Bronowicki J-P, et al. Gastroenterology 2

47、006; 131: 104024Treatment-naive, genotype 1PEGASYS 180 g/wk (n=176)PEGASYS 180 g/wk plus COPEGUS 800 mg/day (n=173)70%维持利巴韦林治疗患者获得更高SVR 53%68%n=173176PEGASYS 180 g/wk plus COPEGUS 800 mg/daySVR (%)020406080100PEGASYS 180 g/wkBronowicki J-P, et al. Gastroenterology 2006; 131: 10401030507090p=0.004Gen

48、otype 1维持利巴韦林暴露防止病毒反跳*和复发01020304050PEGASYS 180 g/wk plus COPEGUS 800 mg/dayPEGASYS 180 g/wk303648Bronowicki J-P, et al. Gastroenterology 2006; 131: 10402%5%2%6%12%p=0.01052607214%32%26%42%29%42%p0.001p=0.004p=0.020WeekDetectable HCV RNA (%)3%* Defined as achievement of HCV RNA negativity during tre

49、atment but becoming positive again before the end of treatment 利巴韦林的副作用溶血性贫血畸形咳嗽和呼吸困难皮疹或瘙痒失眠厌食REBETOL. PDR. 56th ed. 2002.Chutaputti A. J Gastro-enterol Hepatol. 2000;15(suppl): E156-E163.接受干扰素联合 RBV 治疗患者的处理监测RBV 相关性贫血发生，及时减少RBV的剂量每月监测妊娠试验一次；预防怀孕更为重要监测白细胞与血小板计数及时发现抑郁症征象REBETRON. PDR . 56th ed. 2002.

50、高剂量利巴韦林能获得更高的SVR取得安全性和疗效之间平衡PROGRESS等正在进行的研究将确定利巴韦林的最佳治疗剂量在整个治疗期间维持利巴韦林剂量保证高SVR防止病毒反跳和复发实现利巴韦林疗效和安全性的平衡1. 治疗起始时的利巴韦林合适的治疗剂量2. 治疗期间维持利巴韦林剂量如果患者无法耐受，那么减量也应该小幅度进行 (200 mg/次)3. 维持利巴韦林剂量直到治疗结束避免早期停药成功的三个步骤IndividualizedDosing Efficacy vs. flat dosing to AssessoptimaLpegylatedinterferon therapy.”（采用个体化用药剂

51、量的疗效与固定用药剂量来评价最优化的聚乙二醇干扰素治疗方案）IDEAL研究IDEAL 研究设计IDEAL研究的设计方案存在偏倚1、佩乐能组和派罗欣组的利巴韦林、佩乐能组和派罗欣组的利巴韦林起始剂量起始剂量不同不同2、佩乐能组和派罗欣组的利巴韦林剂量调整方案不同3、EPO（促红素）的使用时机不同利巴韦林起始剂量利巴韦林首次减量之后 利巴韦林首次减量之后 派罗欣组的用药剂量明显较低 临床使用EPO维持利巴韦林用药剂量可以明显提高SVR率IDEAL 研究结果 0102030405060% of patients佩乐能1.5 g/kg +利巴韦林(800-1400 mg)佩乐能1.0 g/kg +利巴

52、韦林 (800-1400 mg)派罗欣180 g +利巴韦林 (1000-1200 mg)53%48%60%Calculated EoTR*41%38%40%SVR24%20%32%Relapse Rate病毒应答的类型SVR无应答基线治疗中时间复发部分应答 HCV RNA不可检测HCV RNA突破检测限6 个月1. Strader D, et al. Hepatology 2004; 39: 11472. Farci P, et al. PNAS 2002; 99: 3081EOTR复发率= (EOT率SVR率)/EOT率IDEAL研究派罗欣组复发率较高的原因分析 IDEAL研究结论依从性对

53、疗效的影响治疗的依从性全量 = 至少应用了原定 80% 的试验药物，完成 38 周的治疗（原定治疗时间的 80% ） 80% 全量持续时间：停药或脱落剂量：由于不良事件而停药或减量Ferenci P. AASLD Annual Meeting. 2001.派罗欣 联合RBV治疗：依从性的影响早期病毒学应答 86%(n = 390)全量80% 剂量，80% 治疗时间），SVR 75%即使出现药物的副作用, 最好在减量后继续治疗，而不要停药依从性和疗效呈正相关特殊人群的治疗聚乙二醇化干扰素2b联合利巴韦林治疗无应答的患者（Non-Responders）REPEAT: 无应答患者的定义Peginte

54、rferon alfa-2b联合利巴韦林治疗12 weeks Peginterferon -2b起始剂量 1.0 g/kg/week ，利巴韦林起始剂量 800 mg/day治疗12周后至少有一次HCV RNA检测Peg-IFN alfa-2b (12KD)开始治疗后每次HCV RNA检测都为阳性REPEAT NR to PegIntron/RBVRandomization (n=950, 2:1:1:2)96Study Weeks048241236607284Follow-up360 gplus COPEGUS 1000/1200 mgPEGASYS 180 gFollow-up360 gp

55、lus COPEGUS 1000/1200 mgPEGASYS 180 gPEGASYS 180 gFollow-upplus COPEGUS 1000/1200 mgPEGASYS 180 gFollow-upplus COPEGUS 1000/1200 mgABCD基线特征Peg-IFN a-2a (40KD) plus RBV 1000/1200mg/day360/180 g/week180 g/week72 weeksA (n=317)48 weeksB (n=156)72 weeksC (n=156)48 weeksD (n=313)男性 (%)64606968白种人 (%)8890

56、8890平均年龄, 岁48.1 48.8 49.4 48.5 平均体重, kg81.581.181.280.9平均体表面积指数, kg/m227.928.027.427.5基因1型 (%)91919191平均基线HCV RNA(log10 IU/mL)6.46.46.46.4肝硬化 F3/F4 (%)25293028平均Peg-IFN -2b (12KD) 起始剂量 (g/kg/wk)*1.4911.4761.4701.485平均利巴韦林起始剂量 (mg/day)1019.51019.61024.51019.8*Dose based on injected volumes of different vial strengths, according to labelREPEAT 结果Jensen et al, AASLD 2007, oral, late breaker ABCDp=0.006, Odds ratio 2.0 (