第二十四章影响血液和造血系统的药物七年制

1、第二十四章 影响血液和造血系统的药物(Drugs used to treat disease of the blood)教学目的、要求 1掌握肝素、低分子量肝素、香豆素 类、维生素 K 及铁剂的药理作用、 作用机制、临床应用及不良反应。 2熟悉氨甲环酸、尿激酶、链激酶、 叶酸、维生素 B12 的药理作用、 作用机制、临床应用及不良反应。 3了解促红细胞生成素、促白细胞生 成药的药理作用和临床应用。 第一节 抗凝血药 (anticoagulants) 一、血液凝固 (blood coagulation, blood clotting) 是由一系列凝血因子参与的、复杂 的蛋白质水解活化过程；最终使

2、可溶性 的纤维蛋白原变成稳定、难溶的纤维蛋 白、网罗血细胞而成血凝块。 二、抗凝血药 (anticoagulants) 是一类能通过干扰生理性凝血过 程的某些环节而阻止血液凝固的药物； 临床主要用于血栓的形成和已形成血 栓的进一步发展。凝血机制图示 HMWK: 高 分子激肽原 Ka: 激肽释 放酶 TPL: 组织凝 血活素 PL: 血小板 磷脂 三、凝血机制 四、常用抗凝血药 . 凝血酶间接抑制药 肝素、低分子量肝素、硫酸皮肤素. . 凝血酶直接抑制药 重组水蛭素、阿加曲班。 . 维生素 K 拮抗药 香豆素类。【肝素】 heparin; heparinar (一) 化学结构和来源 肝素是一种分

3、子中带有大量负电 荷的硫酸化糖胺聚糖，这决定了它具 有强大抗凝作用；因与硫酸和羧酸共 价结合而呈强酸性。 猪 肺、肠粘膜； 牛 肺； 最初 得自肝。体内存在于肥大 细胞、血浆及血管内皮细胞。 (二) 体内过程 MW 大 (3-15kD)，是一种极性、 水溶性的大分子；其分布局限于血管 内，不易透过生物膜，po 不吸收；肌 内注射易引起局部刺激和出血症状，应 避免；皮下注射 20-60min 起效，1-2h 达血药峰浓度。临床常 iv. 以零级动力学代谢，抗凝活性 t1/2 与剂量呈正相关。 (三) 药理作用 1. 抗凝作用 特点 体内外抗凝均强大、快。 机制: 肝素与 AT- 结合 AT- 的

4、构象改变 活性部位 (精AA) 充分暴 露 加速 (1000 倍) AT- 与 凝血酶的 结合 AT-凝血酶复合物 a、 a、a、a、 a (丝AA) 失活 抗凝血作用。 肝素-AT-凝血酶复合物一旦形成 肝素从复合物上解离 与另一分子AT- 结合 反复循环利用。 AT-凝血酶复合物被单核-巨噬细 胞系统所清除。 2. 激活肝素辅助因子(HC) 高浓度时发挥此作用。 3. 促进纤溶系统激活 4. 降血脂作用 (四) 临床应用 1. 血栓栓塞性疾病 防止血栓形成和扩大；立即起效。 2. 早期弥散性血管内凝血 (DIC) 主要适应症；各种原因引起均有效。 3. 体外抗凝 心导管检查、体外循环及血液

5、透析等。 (五) 不良反应 1. 出血 主要有各种黏膜、伤口出血和关 节腔积血。 轻度肝素过量 停用； 重度肝素过量 用鱼精蛋白 (强 碱性蛋白，带正电荷) 对抗。 鱼精蛋白每次不可超过 50mg. 2. 血小板减少症 发生率较高 (5-6%), 故应用肝素 期间应监测血小板数量。 3. 其它 可引起过敏反应、皮下注射可致 局部坏死等；长期应用可引起脱发、 骨质疏松和骨折等。 孕妇应用可致早产和死胎。 (六) 禁忌症 对肝素过敏、有出血倾向、血友病、 血小板功能不全和血小板减少症、严重 肝或肾功能不全、胆囊疾病、内脏肿瘤、 严重高血压、溃疡病、颅内出血、活动 性肺结核、产后、外伤及术后等禁用。

6、 (七) 药物相互作用 【低分子量肝素】代表药依诺肝素钠 (low molecular weight heparin, LMWH) 1. 分子量小 (小于 7kD), 由普通肝素直接 降解或分离获得； 2. 选择性作用于a 因子，抗因子a/a 活性比值为1.5-4.0, 对血小板的影响较 小；使抗血栓作用与出血作用分离； 3. F 高，半衰期长；体内不易被消除； 4. 以一级动力学经肾排泄，肾衰竭者 禁用； 5. 量-效关系比肝素更明显；用于防治 血栓形成、急性心肌梗死等； 6. 血小板减少症的发生率比肝素低； 引起的出血并发症少； 7. 临床常用的制剂有依 (伊) 诺肝素、 替地肝素、阿地肝

7、素等。 【香豆素类】 coumarins 双香豆素 (dicoumarin; dicoumarol; 败坏翘摇素) 华法林 (warfarin; 华福灵；酮苄香 豆素；苄丙酮香豆素；杀鼠酮) 醋硝香豆素 (acenocoumarol; 新抗凝； 硝苄丙酮香豆素；双香豆素乙脂； 心德隆) (一) 体内过程 华法林 po 吸收快而完全； F 高， 近 100%; 血浆蛋白结合高, 达 97% 以 上；半衰期约 4254h. (二) 药理作用 最主要是抗凝作用。 特点在体内发挥抗凝作用，体外无效。 机制: 本类药是 Vit K 的拮抗剂，它 们抑制肝脏的 Vit K 环氧化物还原酶， 阻止 Vit

8、K 的环氧型向氢醌型转化， 从而阻止 Vit K 的反复利用。 Vit K 循环受阻 阻断凝血因子、 、合成过程中谷氨酸的 羧 基化，使其停留于无凝血活性的前体阶 段 产生抗凝作用。 另外，本类药对体内已形成的凝血 因子、抗凝血蛋白 C 及 蛋白 S 无直接拮抗作用；必须在体内原 有的因子耗竭后才能发挥抗凝作用 (po 后 812 h，凝血因子的 t1/2 660 h). 确定香豆素类抗凝效果的最好方法 是监测凝血酶原时间 (PT). Vit K 作用示意图 KH2 氢醌型 Vit K, KO 环氧型Vit K (三) 临床应用 po 主要用于防治血栓栓塞性疾病。 1. 心房纤颤、心脏瓣膜病所

9、致血栓栓塞 这是华法林的常规应用；另外，接受心脏 瓣膜修复术的患者，需长期服用华法林。 2. 髋关节手术患者 可降低 V 血栓形成的发生率。 3. 预防复发性血栓栓塞性疾病 如肺塞性、深部 V 血栓形成患者，在用 肝素或溶栓药后，常规服用华法林维持 3-6M. 华法林特点 1. 因储存的凝血因子须被耗竭，故起效 慢 (8-12h); 2. 给药后一周抗凝作用达高峰； 3. 治疗目标是使凝血酶原时间延长近一倍; 4. 因华法林 po 有效，故比肝素更多用于 门诊病人; 5. 急性抗凝治疗经常开始并用肝素和华法 林，当华法林起效后，再停用肝素; 6. 华法林和肝素减慢凝血的产生，但它们 不能溶解血

10、凝块。 (四) 不良反应 1. 出血: 过量易致自发性出血，可累及机 体的所有脏器；最严重者为颅内 出血，应密切观察。 处理: 轻度出血减量或停药即可缓解。 中度或严重出血 缓慢 iv 大量 Vit K1 治疗或输新鲜血浆或全血。 2. 皮肤和软组织坏死: 微血管血栓形成。 3. 致畸: 易通过胎盘，影响胎儿发育。 (五) 药物相互作用 甲硝唑、西咪替丁、水杨酸等肝 药酶抑制剂以及非甾体类抗炎药、胺 碘酮、依他尼酸、氯贝丁酯等可增强 其抗凝作用。 巴比妥类、苯妥英钠等肝药酶诱 导剂可减弱其抗凝作用。 Vit K 生物利用度的药物或 Vit K 吸收、生成, 均增强香豆素类作用。肝素和香豆素类药

11、物抗凝作用的异同 1. 相同点 两类药物均可抑制血栓的形成和发展。 2. 不同点 肝素通过强化 AT- 对凝血因子 a、a、a、a、 a 的灭活而 发挥作用； 香豆素类是 Vit K 拮抗剂，阻断凝 血因子、合成过程中谷氨 酸的羧基化，使其停留于无凝血活性 的前体阶段 影响凝血过程。 肝素在体内、外均有强大的抗凝作用； 香豆素类只在体内有抗凝作用。 肝素不能 po，只能 iv 或皮下用药； 香豆素类可 po，参与体内代谢后才 能发挥抗凝作用。 应用过量引起出血时，肝素可用鱼精 蛋白对抗；香豆素类则用 Vit K 1 对抗。 肝素作用快而强；香豆素类作用慢而 持久。第二节 抗血小板药物 本类药物

12、预防性用药可减少心肌 梗死和卒中的发生率。 一、抑制血小板代谢的药物 （一）磷酸二酯酶抑制药 双嘧达莫 (dipyridamole; 潘生丁). 它减少血小板黏附。 （二）环氧酶抑制药: 阿司匹林 (aspirin). （三）TXA2 受体阻断药和 TXA2 合成酶 抑制药: 利多格雷 (ridogrel)、 匹可托安 (picotamide). （四）腺苷酸环化酶活化 (兴奋) 药 依前列醇 (epoprostenol; 前列环素). 二、血小板活化抑制药 噻氯匹定 (ticlopidine). 三、血小板 GPb/a 受体阻断药 阿昔单抗 (abciximab; C7E3Fab; 阿伯西马

13、) 第三节 纤维蛋白溶解药 (fibrinolytics) 本类药可使纤溶酶原 (plasminogen) 转变为纤溶酶 (plasmin), 最终降解纤维 蛋白及纤维蛋白原而限制血栓增大和使 血栓溶解的一类药物，又称血栓溶解药 (thrombolytics). 但这类药物对陈旧性已机化的血栓 无作用，临床主要用于急性血栓栓塞性 疾病。 这类药物的主要缺点是对纤维蛋白 无特异性，在溶解血栓的同时可诱发严 重出血；出血时 iv 氨甲环酸或氨甲苯酸 以对抗溶栓酶的作用。 【链激酶】 streptokinase, SK 又称溶栓酶；链球菌激酶 1. 是纤溶酶原间接激活剂； 2. 主要用于血栓栓塞性疾

14、病； 3. 过敏反应有皮疹、药热等； 4. iv 过快 出血、BP. 潜在出血病人禁用。 【尿激酶 】urokinase, UK 双链尿激酶；uronase 无抗原性，不引起过敏反应；是纤 溶酶原直接激活剂；其它与 SK 相似。 【阿尼普酶 】anistreplase 茴香酰化纤溶酶原-链激酶激活剂的复合物 1. 是 SK 与乙酰化纤溶酶原的复合物， 它进入体内后缓慢去酰基而生效； 2. 更易进入凝血块中与纤维蛋白结合； 3. 半衰期长，约为 90105 min; 4. 具有选择性作用，全身纤溶作用弱。 【葡萄球菌激酶 】staphylokinase, SAK 从金黄色葡萄菌中分离或用 DNA

15、 重组技术制备；临床用于急性心肌梗 死等血栓性疾病；具有特异性溶栓、 抗原性弱于 SK、出血少等优点。 【瑞替普酶 】reteplase; 雷特普酶 是第三代溶栓药。具有溶栓疗效 高、见效快、耐受性较好、生产成本 低、给药方法简便、不需按体重调整 给药剂量等优点。 第四节 促凝血药 (drugs used in bleeding disorders) 是一类用于治疗凝血因子缺 乏、纤溶功能过强或血小板减少 等原因所致凝血功能障碍的药物. 【维生素 K 】 vitamin K; Vit K (一) 分类 1. 脂溶性 Vit K1 (绿色植物) 和 Vit K2 (腐 败鱼粉所得及肠道细菌产生)

16、. 2. 水溶性 Vit K3 和 Vit K4, 人工合成。 (二) 药理作用及机制 1. 促进凝血因子合成 参与肝合成凝血因子、 的前体、抗凝血蛋白 C 等。 2. 镇痛 Vit K3 脑室注射有明显镇痛作用。 (三) 临床应用 1. Vit K 缺乏所致的出血； 2. 药物 (香豆素类、水杨酸类) 所致 出血及其它凝血酶原过低症。 【凝血因子制剂】 这是一类从健康人体或动物血液 中提取并经分离提纯、冻干而制得的、 含有各种凝血因子的制剂，主要用作 凝血因子缺乏时的替代或补充疗法。 1. 凝血酶 (thrombin) 2. 抗血友病球蛋白 (globulin antihemophilia,

17、 因子) 3. 凝血酶原复合物 (prothrombin complex, 因子、) 【氨甲环酸 】tranexamic acid 止血环酸；凝血酸；抗血纤溶酸； 氨甲基环己酸 合成的氨基酸类抗纤溶药。第五节 抗贫血药 (anti-anemic drugs or agents used in anemias) 贫血: 循环血液中 RBC 或 Hb 低于正常。 分为: 缺铁性贫血、巨幼细胞贫血 (叶酸 或 Vit B12 缺乏)、再生障碍性贫血。 Iron deficiency is the most common cause of chronic anemia, which often com

18、es from some diseases with chronic loss of blood. Iron involves in the formation of hemoglobin, so its lack leads to hypochromic anemia.【铁剂】iron po 铁剂 硫酸亚铁 (ferrous sulfate; 铁钒； 硫酸低铁) 枸橼酸铁铵 (ferric ammonium citrate) 富马酸亚铁 (ferrous fumarate; 富血铁； 富马铁) 注射铁剂 右旋糖酐 (苷) 铁 (iron dextran; 葡聚糖铁) 山梨醇铁 (iron s

19、orbitex; iron sorbitol) (一) 体内过程 1. 吸收 有机铁的吸收率无机铁；食物中 Hb、肌红蛋白中的铁 (Fe3+), 以血红素 分子形式吸收，不受食物成分影响。 非血红素铁和无机铁必须还原为 Fe2+ 才能吸收；且吸收差，受食物成分干扰。 胃酸、Vit C、食物中果糖、半胱氨 酸等有助于铁的还原，可促进吸收。 妨碍铁吸收因素 胃酸缺乏，食物中高磷、高钙、 鞣酸等物质使铁沉淀，妨碍其吸收； 四环素与铁络合，不利于铁的吸收。 2. 转运: 需要转铁蛋白 (transferrin). 3. 分布与储存 直接进入骨髓或以铁蛋白储存。 4. 排泄 肠粘膜、皮肤细胞脱落及 胆汁

20、、尿、汗液，每日约 1mg. (二) 临床应用: 缺铁性贫血 (小细胞低 色素性贫血). (三) 不良反应 常见一般消化道症状。 小儿误服 1g 以上可引起急性中毒。 中毒解救: po 中毒者 NaHCO3 液洗 胃和灌注去铁胺。 注射中毒者 im 去铁胺二乙撑三胺 戊乙酸钠钙。 【叶酸】 folic acid (一) 药理作用 是机体细胞生长和分裂所必需的物 质；叶酸缺乏将影响细胞的分裂和成熟， 表现在巨幼 RBC 在形成正常 RBC 过程 中出现障碍，造成巨幼 RBC 性贫血。 (二) 临床应用 1. 巨幼 RBC 性贫血: 叶酸为主 + VitB12; 2. 恶性贫血: VitB12 为

21、主 + 叶酸； 大剂量叶酸仅能纠正血象，不能改善 神经损害症状。 3. 二氢叶酸还原酶抑制剂所致贫血 甲氨蝶呤、乙胺嘧啶、甲氧苄啶、 氨苯蝶啶 抑制二氢叶酸还原酶贫 血用甲酰四氢叶酸钙 (亚叶酸钙) 治疗。 4. 治疗同型半胱氨酸血症。 谷氨酸 食物 + 二氢蝶酸合酶 二氢叶酸还原酶 二氢蝶啶 二氢叶酸 四氢叶酸 +对氨苯甲酸 一碳单位 (PABA) 核酸合成影响叶酸代谢药物磺胺砜类对氨水杨酸甲氧苄啶甲氨蝶啶乙胺嘧啶氨苯蝶啶 【维生素 B12】vitamin B12 , Vit B12 钴胺素，cyanocobalamin 1. 体内具有辅酶活性的 Vit B12 为甲钴 胺和5-脱氧腺苷钴胺； 药用 Vit B12为氰钴胺和羟钴胺。 2. Vit B12 + 胃粘膜壁细胞分泌的糖蛋白 (内因子) 结合，免受胃液消化而进入 空肠吸收。 3. 胃粘膜萎缩或胃切除致内因子缺乏， 使 Vit B12 吸收障碍，引起恶性贫血。 4. 临床用于恶性贫血、巨幼 RBC 性贫 血及神经系统疾病的治疗。 恶性贫血的主要原因是内因子缺乏。 【促红细胞生成素】erythropoietin, EPO 1. EPO 是由肾近