内分泌系统的病理生理学基础

1、内分泌系统的病理生理学基础中医：“消渴症”中医所论消渴：肺热伤津、口渴多饮为上消；胃火炙盛、消谷善饥为中消；肾不摄水、小便频数为下消。肺燥、胃热、肾虚并见，或有侧重，而成消渴，缺一而不能成此病。多饮多食多尿第一节 内分泌系统疾病概述病因和发病学内分泌功能障碍的分类病因和机制机体功能和代谢变化防治的病理生理基础第二节 代谢综合征第二节 糖尿病Review：内分泌系统的作用和调节基本概念内分泌：内分泌腺、组织及某些散在分布的内分泌细胞将分泌产物（激素）直接释放入血或通过细胞外液等，传递到全身各组织细胞，婴儿湿疹最佳治疗方法发挥生理效应。激 素：内分泌腺和内分泌细胞分泌的具有高效生物活性的、在细胞间

2、传递信息的物质。 内分泌腺: 以合成分泌激素为主要功能 如垂体、甲状腺、肾上腺等。散在分布的内分泌细胞：存在于几乎所有组织器官中, 如胃肠道、皮肤、胎盘、脂肪等组织中的神经内分泌细胞。内分泌组织: 如胰岛内分泌系统的组成内分泌系统的主要作用 调节机体代谢过程、脏器功能、生长发育、生殖衰老等，维持内环境的相对稳定性。内分泌系统功能的调节2. 内分泌系统内部反馈调节 下丘脑-垂体-靶腺轴 内分泌腺和体液代谢物质 如胰岛激素与血糖1. 与神经、免疫系统相互作用中枢神经（垂体）内分泌免疫内分泌激素垂体激素、神经肽免疫递质内分泌激素免疫递质垂体激素是指由于内分泌腺或内分泌组织本身的分泌功能和（或）结构异

3、常，或由于激素来源异常、激素受体异常及由于激素或物质代谢失常引起的生理紊乱而导致的病变。 内分泌疾病的概念：第一节 内分泌系统疾病概述一、内分泌系统疾病的病因和发病学（一） 内分泌腺功能紊乱遗传因素：先天性肾上腺增生症自身免疫性因素：1型糖尿病、桥本氏甲状腺炎炎症、肿瘤、机械损伤等因素： 如席汉氏综合征（二）异位激素分泌（三）医源性因素 （四）激素抵抗激素抗体激素受体异常受体后信号转导异常肺癌细胞分泌生长激素糖皮质激素长期应用导致皮质醇增多症什么是糖尿病（Diabetes，Diabetes Mellitus）？一种内分泌疾病、慢性代谢性疾病胰岛素绝对或相对缺乏血中葡萄糖浓度升高糖大量从尿中排出

4、多饮、多尿、多食、消瘦、头晕、乏力全身各种严重的急、慢性并发症第三节 糖尿病2011年11月14日世界糖尿病日的报道中国有9000万糖尿病患者糖尿病和肥胖 型糖尿病已成为一种全球流行病，也是二十一世纪最具挑战性的公众健康问题之一。 According to the WHO, 170 million people have diabetes worldwide and this number may well double by the year 2030. 糖尿病的病理生理学糖尿病的病理生理学要解决什么问题？发病机制胰岛素缺乏为什么会导致糖尿病？ 胰岛素功能是什么?病因和发病条件胰岛素为什么会

5、缺乏？糖尿病时机体婴儿湿疹最佳治疗方法功能代谢有什么变化症状、体征、并发症及其机制治疗原则胰岛素功能及调节胰岛素功能及调节基本概念：所有细胞都需要葡萄糖才能生存（通过葡萄糖的有氧氧化和无氧酵解产生能量）。葡萄糖来自于碳水化合物的分解：婴儿湿疹药膏淀粉和复合糖被转化为单糖葡萄糖。血糖与激素 激素Insulin糖皮质激素胰高血糖素生长激素肾上腺素作用 Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose胰岛分泌的激素：细胞（20）：高血糖素,促分解激素 细胞（70%）：胰岛素(Insulin)细胞（10%）：生长抑素，调节胰岛素和胰高血糖素的分泌PP细胞（少量）：胰多肽，

6、抑制胰腺分泌HCO3和胰蛋白胰岛素功能及调节胰岛素的结构与主要功能： 促进葡萄糖的跨膜转移（入细胞） （主要进入肝脏、脂肪组织、肌肉，使血糖降低） 促进葡萄糖转化为甘油三酯（利用） 肝脏和骨骼肌生成糖原增多（糖异生） 胰岛素功能及调节A链（21 aa）：功能肽B链（30 aa）：功能肽C链（30 aa）：连接肽胰岛素分泌的调节血浆葡萄糖胰岛素分泌 氨基酸胃肠道激素（GLP1，胃泌素等）胰高血糖素生长抑素(+)实线：促进；虚线：抑制胰岛素功能及调节GLP-1：高血糖素样肽 1. 高血糖促进葡萄糖的摄取和ATP生成增多， ATP/ADP增高；2. ATP的增高使KATP关闭（优降糖的作用原理），细

7、胞去极化，静息膜电位升高至阈值，电压依赖性Ca 2+ 通道开放； 3. 钙内流激发胰岛素和含C肽颗粒的细胞外释放，钙离子还通过CREB，促进胰岛素的合成。 胰岛素分泌的过程胰岛素功能及调节胰岛素分泌的过程（优降糖的作用原理）胰岛素功能及调节钙离子促进细胞骨架蛋白的收缩、囊泡的运动和胰岛素的释放。胰岛细胞的胰岛素释放胰岛素如何发挥其作用（胰岛素介导的信号转导通路）一般信号转导通路的组成部分：信号 受体 通路 效应蛋白 信号的终止信号：胰岛素（A链和B链及A链自身有双硫键连接）；受体：酪氨酸激酶家族成员，2（胞外）2（跨膜）；通路：受体底物（Insulin receptor substrate,

8、IRS) 两条通路PI-3K和MAPK；效应：葡萄糖转运，糖原合成，蛋白合成 细胞增殖，凋亡；终止：半衰期5 min，在肝肾被谷胱甘肽胰岛素脱氢酶降解。胰岛素功能及调节胰岛素功能及调节Insulin signaling pathways 胰岛素的主要效应蛋白GLUT葡萄糖转运蛋白（GLUT）有至少7种亚型，其中对胰岛素最敏感的是 GLUT 4 ，存在于肌肉和脂肪组织，平时存在于胞内囊中，胰岛素存在时到达细胞膜。 （movie）胰岛素功能及调节胰岛素的功能糖代谢：促进葡萄糖入细胞，被利用，糖异生。脂肪代谢：通过促进糖代谢提供脂质合成的原料 抑制脂肪分解和酮体生成。蛋白质代谢：促进合成，抑制分解。

9、对CNS：抑制食欲和进食。对循环系统：通过NO介导血管舒张。其它：促生长，调节电解质平衡（激活Na+/K+ ATP酶）。胰岛素功能及调节糖尿病的病因和发病学胰岛素为什么会缺乏？1遗传性因素环境因素（病毒、毒素婴儿湿疹药膏和应激）自身免疫反应（缺失）破坏了胰腺细胞，导致胰岛素生成减少胰岛素绝对缺乏1型糖尿病（胰岛素依赖型糖尿病，IDDM)胰岛素为什么会缺乏？2胰岛素抵抗（Insulin Resistance, IR)细胞对血糖水平反应迟缓，胰岛素分泌减少 胰岛素分泌反应缺陷，肝脏生成葡萄糖过多胰岛素相对缺乏2型糖尿病（非胰岛素依赖型糖尿病，NIDDM)糖尿病的病因和发病学糖尿病的病因和发病学胰岛

10、素抵抗：概念：正常剂量的胰岛素只产生低于正常的生物学效应。表现：外周组织（骨骼肌、脂肪、肝脏）对胰岛素敏感性或反应性降低。后果：外周组织对葡萄糖的摄取和利用减少，血糖升高。IR的主要原因：肥胖及生理活动减少等 (gene, age and life style)导致IR的几种物质： 抗体类：Ins抗体，Ins受体抗体，GLUT抗体 胰岛素拮抗激素：胰高血糖素、皮质醇 游离脂肪酸、TNF-、leptin 和 resistin等 糖尿病的病因和发病学受体后IR的机制： 胰岛素受体后信号转导过程任何环节的削弱 激酶活性下降 IRS-1、IRS-2、PI-3K活性降低 GLUT4移位减少胰岛素抵抗的类

11、型： 胰岛素受体前IR 变异胰岛素 胰岛素降解加速 胰岛素抗体（接受异体胰岛素后） 受体水平IR （少见） 受体后IR （主要）hepatic glucose output increasesPancreas.and glucose uptake in fat and muscle decreasesInsulinInsulin resistance interferes with the insulin signal.LiverFatMuscleFFA output increasesConsequences of Insulin ResistanceResults of Insulin R

12、esistance occurs when tissues do not respond to insulin and glucose is not taken up by cells. More difficult for glucose to enter cells.To compensate, more insulin produced initially. Hyperinsulemia and hyperglycemia occur later. （高胰岛素血症和高糖血症，形成恶性循环）糖尿病的病因和发病学胰岛素抵抗的发生机制Mechanisms of Insulin Resistan

13、ceMay 15, 2009 news： The Obesity Epidemic in the US Is Due Solely to Increased Food Intake. 2009 European Congress on Obesity.婴儿湿疹药膏肥胖与胰岛素抵抗prevent rickets treat other bone diseasesprevent high blood pressure protect against certain types of cancerpromote weight loss for womenBenefit of Vit DVit D缺乏

14、的主因：缺乏阳光照射+肥胖（Vit D是脂溶性的）肥胖、维生素D缺乏与胰岛素抵抗VitD的摄取、利用及其功能适量的Vit D对抗胰岛素抵抗和2型糖尿病的发生(a) 1-25-(OH)2Vit D直接刺激胰岛素受体。(b) 调节细胞外钙水平，调节细胞钙的平衡，改善肌细胞和脂肪细胞对葡萄糖的摄取。(c) 激活核 PPAR 受体，调节游离脂肪酸代谢，改善胰岛素抵抗。(d) 抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，减轻胰岛素抵抗。高血糖，高胰岛素血症，糖耐量受损，糖尿病肌肉肝脏 脂肪溶解 FFA 动员 FFA 氧化 FFA 氧化 葡萄糖利用 糖异生Insulin 脂联素游离脂肪酸（Free Fatty Ac

15、id，FFA）与胰岛素抵抗炎症与胰岛素抵抗炎症与胰岛素抵抗炎症与胰岛素抵抗obesity, dyslipidemia, postprandial lipemia（餐后脂血症）. Endothelial dysfunction+Science. 2004 Oct 15;306(5695):425-6.内质网应激介导的胰岛素抵抗胰岛素抵抗的检测金标准：正常血糖高胰岛素钳夹试验（复杂）（hyperinsulinemic-euglycemic clamp test）（euglycemic-hyperinsulinemic clamp test）（glucose clamp）HOMA法胰岛素抵抗指数：稳

16、态模式评估法(Homeostasis Model Assessment, HOMA - IR) ：空腹血浆胰岛素(U/ml) 乘以空腹血糖(mmol/L) 再除以。糖尿病的发病机制 对于一个细胞来说，胰岛素缺乏（糖尿病）时： 葡萄糖不能及时进入细胞早期细胞内葡萄糖减少，细胞代谢减弱（肌肉、肝脏）细胞外葡萄糖过多，导致糖基化损伤，多羟基化合物堆积，渗透性失衡 导致机体各种机能和代谢变化发病机制胰岛素缺乏为什么会导致糖尿病？机体出现各种症状：高血糖，蛋白合成减少， 脂肪分解增多，消耗，体重减轻 三多一少（多饮、多尿、多食、消瘦）多饮：细胞外液晶体渗透压过高，刺激下丘脑渴感中枢多尿：血糖肾糖阈，导致

17、肾脏渗透性利尿，尿糖多食：胰岛素直接通过脑神经抑制食欲 葡萄糖和游离脂肪酸是刺激饱腹和摄食中枢的物质 葡萄糖不能进入饱腹中枢神经元，饱感减弱 脂肪分解游离脂肪酸增多，刺激摄食中枢消瘦：蛋白质合成减少，脂肪分解增多糖尿病的发病机制空腹餐后2小时正常血糖3.9 - 6.17.011.1糖耐量降低6.2 - 7.07.8 - 11.1低血糖11.1 mmol/L。 糖尿病的发病机制糖尿病的分型和鉴别1型2型发病原因免疫与遗传遗传与生活方式发病年龄青少年中老年发病方式急，症状典型缓慢或无症状体重情况多偏瘦多偏胖胰岛素分泌绝对缺乏相对缺乏酮症酸中毒容易发生不易发生一般治疗注射胰岛素口服降糖药妊娠期糖尿病

18、和继发性糖尿病糖尿病的发病机制妊娠期糖尿病（Gestational Diabetes Mellitus (GDM)原因：妊娠致胰岛素抵抗，遗传倾向 表现：糖耐量明显降低（妊娠第2428w 进行糖耐量实验-让患者在空腹情况下口服50克葡萄糖，于1小时后抽血检查血糖水平，如果要诊断糖尿病则：服糖后2小时血糖7.8 mmol/L。) 治疗：控制饮食，适当运动，胰岛素转归：分娩后好转（痊愈）；分娩后变成终身糖尿病。糖尿病的发病机制糖耐量正常糖耐量低减糖尿病终身性糖尿病糖尿病的并发症：急性和慢性急性：酮症酸中毒 非酮症高渗性昏迷 低血糖反应 乳酸性酸中毒 慢性：眼底视网膜病变 肾脏病变和神经病变 心、脑

19、、肾或肢体血管动脉硬化性病变 高血压糖尿病的发病机制酮症酸中毒（DKA)：见于1型糖尿病 酮体：来源于脂肪酸的分解代谢，包括丙酮、羟丁酸、乙酰乙酸，后两者是有机酸，过量积聚可导致代谢性酸中毒。这种酸中毒也是AG增加类正常血氯性代谢性酸中毒。 酮体为什么会增多？ 当胰岛素缺乏时，胰岛素拮抗激素（脂解激素）如ACTH、皮质醇、胰高血糖素及生长激素等的作用加强，大量激活脂肪细胞内的脂肪酶，使甘油三酯分解为甘油和脂肪酸的过程加强，脂肪酸大量进入肝脏，肝脏则生酮显著增加。糖尿病的发病机制脂肪酸脂肪酰辅酶A肉毒碱酰基转移酶线粒体脂肪酰辅酶A柠檬酸合成酶乙酰辅酶A羧化酶乙酰辅酶A丙二酰辅酶A脂肪酸柠檬酸草酰

20、乙酸 - 酮戊二酸酮体酮症酸中毒发生机制糖尿病的发病机制胰岛素对肉毒碱酰基转移酶有抑制作用。 酮症酸中毒的表现：酸中毒：代谢性酸中毒；FFAs,蛋白分解产生有机 酸，糖酵解产生乳酸；库氏呼吸。2. 脱 水：高渗性脱水，细胞内脱水严重；利尿，酮 症时摄水减少；循环衰竭，CNS功能障碍。3. 电解质代谢紊乱：低钾，低钠；利尿丢失。4. 酮血症：尿中出现酮体，呼吸有异味。5. 缺 氧：2,3-DPG合成减少，氧解离困难； 轻度pH下调有一定代偿作用。 严重者昏迷，抢救治疗不及时可危及生命。胰岛素发现以前，I型糖尿病患者常常死于酮症酸中毒。 糖尿病的发病机制高渗性非酮症性糖尿病昏迷：见于2型糖尿病（糖

21、尿病非酮症性高渗综合症） 胰岛素不足以满足机体的需要，细胞无法利用葡萄糖，葡萄糖积聚于血液中，因肾小管液渗透压增高而引起渗透性利尿，过多的葡萄糖开始从尿液中排出，排水多于排钠，带走过多的水分，导致严重脱水（伴有高钠血症）。 细胞外液渗透压增高使脑细胞脱水时可引起一系列中枢神经系统功能障碍的症状，容易引起昏迷、甚至死亡。糖尿病的发病机制糖尿病的发病机制为什么是非酮症性的？(可能机制)2型糖尿病患者胰岛素分泌水平较1型的高，可抑制脂解和酮体生成；高糖高渗脱水可抑制脂解激素的作用；高渗脱水循环不良使肝脏生酮减少；4. 其它.低血糖反应：糖尿病治疗过程中常见的一种并发症。 血液中胰岛素过量，病人摄取胰

22、岛素但没有进食时易发生，病人进食后呕吐（营养未被吸收）。 轻度低血糖时可有心慌、手抖、饥饿、出冷汗等表现。严重时可昏迷、甚至死亡。 血糖浓度低于一定水平可引起交感神经过度兴奋和脑功能障碍。严重者可昏迷。早期及时补充葡萄糖可使之迅速缓解。如果持续将出现不可逆的脑损伤甚至死亡。糖尿病的发病机制糖尿病的病理生理学 以上三种并发症有可能导致突然发生的昏迷（糖尿病昏迷），如何鉴别和现场急救？酮症酸中毒：库氏呼吸（酸中毒），有异味（烂苹果）非酮症高渗性昏迷：无库氏呼吸，呼吸有甜味， 皮肤、口唇干燥 低血糖昏迷：手抖、出冷汗，呼吸无特殊气味（仅供参考）糖尿病的病理生理学乳酸酸中毒： 1） 糖尿病控制不佳。

23、2） 糖尿病其他急性并发症：感染，其它急性并发症 3） 其他重要脏器的疾病：如脑血管意外、心肌梗塞等，可加重组织器官血液灌注不良，导致低氧血症和乳酸性酸中毒。 4） 大量服用降糖灵：双胍类药物尤其是降糖灵能增强无氧酵解，抑制肝脏及肌肉对乳酸的摄取，抑制糖异生作用，故有致乳酸性酸中毒的作用。 临床表现为不同程度的酸中毒症状。糖尿病的病理生理学 低钾血症：多见于糖尿病酮症酸中毒患者，但普通的糖尿病患者由于各种病理因素的影响，亦容易并发低钾血症。发生机制： 酸中毒可使细胞内K +大量转移至细胞外，经肾小管与H +竞争排出； 肾小球滤液中葡萄糖浓度高，产生渗透性利尿，原尿流速加快，排钾增多； 高渗脱水

24、使血液浓缩，刺激醛固酮分泌增多，排钾增多。 高渗性利尿时可丢失体内总体K+量的20%。糖尿病的慢性并发症“Never offer the devil a ride. He will always want to be in the driving seat!”-BK 糖尿病的慢性并发症糖尿病Hyperglycemia is the devil!糖尿病肾病 糖尿病眼病 糖尿病神经病变 糖尿病足 糖尿病心、脑大血管病变 慢性并发症：糖尿病的慢性并发症是由于血糖长期控制不好，日积月累而引起的一种改变，包括大血管、微血管和神经病变，可使人们健康水平和劳动能力大大下降，甚至造成残废或过早死亡。糖尿病的慢

25、性并发症MacrovascularMicrovascularStrokeHeart disease and hypertensionFoot problemsDiabetic eye disease(diabetic retinopathy)Renal disease(diabetic nephropathy)NeuropathyFoot problemsPeripheral vascular diseaseDiabetes: Complications糖尿病的慢性并发症长期高血糖基底膜蛋白糖基化，血管渗出蛋白质过度沉积（糖基化循环）血管壁变厚，继续渗漏，局部水肿管腔狭窄缺血器官损伤.病理性新

26、生血管形成糖尿病慢性并发症的病理基础微血管病变机理高血糖介导循环系统功能障碍等的机制 AGEs问题的提出：高血糖是糖尿病病变基础，但治疗控制了高血糖后，慢性并发症仍然不断进展（高血糖记忆），高糖可能导致机体产生了生存期长的物质并导致不可逆的变化。 糖与其他物质发生了不可逆的反应！糖蛋白质糖脂质蛋白质的非酶糖基化（AGEs）糖尿病的慢性并发症低密度脂蛋白过氧化AGEs: Advanced Glycation End products (Glycosylation)葡萄糖醛基蛋白质-氨基醛亚胺（shiff碱）酮胺化合物堆积，交连葡萄糖醛基AGEs后果：永久性改变生物大分子结构（被记忆）AGEs的生

27、成：糖尿病的慢性并发症糖尿病的慢性并发症AGEs的损害作用：Hb糖基化（糖化Hb）：对氧的亲和力增加，组织缺氧白蛋白糖基化：易被内皮细胞摄取，通过肾小球，造成蛋白尿红细胞膜蛋白糖基化：流动变形性减弱，酶活性降低，血循环障碍胶原蛋白糖基化：胶原弹性下降，变硬； 吸附血浆蛋白，脂质聚集，粥样硬化， 基底膜增厚，变硬晶体蛋白：白内障核酸糖基化：DNA突变，错位，细胞死亡神经髓磷脂和蛋白糖基化：神经脱髓鞘糖尿病的慢性并发症 AGEs进入各种组织细胞，也可以导致细胞外基质蛋白、血管粘附分子、细胞因子和生长因子等的表达；影响多种细胞功能，包括细胞的化学趋向性、氧化应激以及细胞的增殖和凋亡。AGEs通过特异

28、性受体发挥作用糖尿病肾病微血管病变，动脉硬化，感染播散性或结节性肾小球硬化肾动脉硬化坏死性肾乳头肾炎肾盂肾炎终末期肾（肾功能衰竭）糖尿病的慢性并发症糖尿病视网膜病非增生性微小动脉瘤 点状出血坚硬或柔软分泌物棉絮状血管梗塞斑点样水肿增生性新血管形成 (angiogenesis)视网膜剥离糖尿病的慢性并发症糖尿病与肥胖的关系遗传因素：基本一致环境因素：惊人相似 （过食， 少动）治疗方案：惊人的一致 （控食，多动） 肥胖和2型糖尿病都存在着一个共同的病理基础，这就是胰岛素抵抗。美国成人的肥胖趋势 脂肪组织不仅用于储存和释放能量，它还是一种内分泌器官，通过分泌多种肽或蛋白类活性因子调节能量代谢。其中与

29、胰岛素抵抗相关的活性因子主要有：瘦素（leptin） ，脂联素（Adiponectin） ，抵抗素（resistin） ，内脏脂肪因子（ Visfatin，内脂素）等。 脂肪组织在机体不同部位的分布有不同的功能，特别是内脏型的脂肪沉积已经被认为与2型糖尿病的发生发展相关。 糖尿病小鼠，无论是膳食造成的肥胖，抑或是遗传性肥胖，resistin 水平均较高，一些抗糖尿病的药物可降低resistin 水平；小鼠饲以高脂饲料，给予抗resistin抗体，可改善对血糖的控制及胰岛素的作用。 新激素resistin （胰岛抵抗素）是糖尿病与肥胖的联系纽带：resistin 似产生于脂肪的形成过程中，抑制动

30、物模型骨骼肌的葡萄糖摄取。resistin脂联素的作用机制 瘦素（leptin）：脂肪细胞分泌的蛋白质激素 功能：产生饱食感、抑制食欲、增加脂肪消耗和代谢。 缺乏瘦素或其受体发生病变，将发生严重肥胖和2型糖尿病 （反之不然），前者补充瘦素很快见效，而后者补充瘦素无效。 “瘦素抵抗”：瘦素的脂肪储存信号不能有效地传导至神经中枢。肥胖和2型DM患者来说，体内并不缺乏瘦素，也没有发现瘦素或其受体基因有突变。血清瘦素浓度与肥胖程度惊人的一致，即越是肥胖，瘦素水平越高。瘦素抵抗一旦发生，人体不知道储存了多少脂肪，脂肪细胞不断肥大，肥大的脂肪细胞又产生了很多瘦素。这就形成了临床上大多数特有的征象：高瘦素血症、肥胖和2型糖尿病。代谢综合征的病理生理学 代谢综合征： （Metabolic syndrome，syndrome X)(有文献把Metabolic syndrome等同于insulin resistance syndrome，也有认为二者截然不同) 指由肥胖、高血压、高血糖和血脂水平异常等心血管疾病高危因素组合而成的综合征，其根本原因是胰岛素抵抗。该综合征增加了发生糖尿病和心脑血管疾病的发病危险，同时也增加心脑血管疾病的死亡率。代谢综合征的病理生理学中华医学会糖尿病分会倾向于称为代谢综合征2004年建议的适合中国人群的代谢综合征诊断标准，符合以下4个组成成分中的3个或全部者：一、超