合理选择核苷(酸)类似物降低抗乙肝病毒治疗失败风险ppt课件

1、合理选择核苷酸类似物降低抗乙肝病毒治疗失败风险第二军医大学长征医院缪晓辉2007.6美国消化协会最新乙肝治疗规范：首要治疗目的和最终治疗目的继续的HBV DNA抑制组织学改善和ALT正常化防止肝病进展为肝硬化、肝衰竭或肝癌减少死亡或进展肝移植首要治疗目的最终的治疗目的KeeffeEB , el at., A Treatment Algorithm for the Management of Chronic Hepatitis B Virus Infection in the United States: An Update, 16 July 2006;Clinical Gastroentero

2、logy and Hepatology2006; 4:936962长期治疗治疗目的预防肝硬化预防肝衰竭预防肝癌提高生存率改善生活质量为什么不能到达理想的治疗目的？为什么会治疗失败？乙肝抗病毒治疗失败的主要缘由药物的选择不当核苷类似物抗病毒作用弱降低病毒载量速度慢易选择出耐药变异株干扰素不同亚型不同剂型不同制剂乙肝抗病毒治疗失败的主要缘由药物治疗方案不合理剂量缺乏疗程缺乏给药途径随意更改乙肝抗病毒治疗失败的主要缘由患者的要素性别、年龄、病程、病情感染途径：垂直传播合并其他肝病合并其他疾病不良生活习惯依从性不良乙肝抗病毒治疗失败的主要缘由病毒的要素不同病毒基因型对药物的反响不同病毒高载量“天然耐药

3、株：天然变异？变异株 感染病毒基因组或基因片断整合至宿主 染色体核苷类似物治疗失败的缘由中需求注重的有以下三点：1.原发初始治疗失败；2.发生耐药突变；3.初始治疗方案用药选择欠妥。 “良好的开端是胜利的一半，治病如此，抗乙肝病毒治疗亦如此。 普遍以为，如何处置核苷类似物治疗后出现的病毒耐药是一种艺术，那么最初的合理选药是艺术的序曲。对初治患者选择核苷类似物的建议 快速强效抑制病毒 病毒耐药发生率低 平安性好 患者依从性好 价钱适宜快速强效的结局运用ETV和ADV后病毒动力学的模型用药天数HBV DNA (log10 copies/mL)020406080 3 4 5 678910ADVETV

4、345678910Difference at Day 10 (*95% CI) -0.655 (-1.30, -0.01)Leung N, et al. Hepatology 2006; 44(Suppl 1):554A (Abstract 982).Significant difference between ETV and ADV as early as Day 10.* Collation of currently available data not from head-to-head studiesLai CL, et al. Hepatology 2005; 42(Suppl 1)

5、:748A (Abstract LB01); Lau G, et al. N Engl J Med 2005; 352:28822695; Chang T-T, et al. N Engl J Med 2006; 354:10001010; Lai CL, et al. N Engl J Med 2006; 354:10111020; Marcellin P, et al. N Engl J Med 2003; 348:808816; Marcellin P, et al. N Engl J Med 2004; 348:12061217; Hadziyannis SJ, et al. N En

6、gl J Med 2003; 348:800807.抗病毒药物在初治患者抑制病毒复制 HBeAg(-)0204060801006372519088Peg IFN# Lamivudine* Adefovir# Telbivudine* Entecavir* * Undetectable 300 copies/mL# Undetectable 400 copies/mL% Patients2136256760020406080HBeAg(+)HBeAg(+)* Collation of currently available data not from head-to-head studies48

7、60396877020406080Peg IFN 48 wkLamivudine 48 wk Adefovir 48 wkTelbivudine 52 wkEntecavir 48 wk 53623872651218242122ALT1 x ULNHistologic improvementHBeAg seroconversion* Biopsy taken at 72 weeks.Lok ASF & McMahon B. Hepatology 2007; 45(2):507539. Proportion of patients (%)抗病毒药物在初治患者的其他疗效HBeAg(-)* Coll

8、ation of currently available data not from head-to-head studiesProportion of patients (%)020406080Peg IFN 48 wkLamivudine 48 wk Adefovir 48 wkTelbivudine 52 wkEntecavir 48 wk ALT1 x ULN384872717874646167*Histologic improvement70Lok ASF & McMahon B. Hepatology 2007; 45(2):507539. * Biopsy taken at 72

9、 weeks.抗病毒药物在初治患者的其他疗效1年耐药(%)24周HBV DNAHBeAg(+)HBeAg()Lai CL, et al. Hepatology 2005; 42(suppl 1):232A233A (Abstract 92)GLOBE研讨20%7%6%0%7%5%0%1%39%25%13%1%13%10%7%2%051015202530354045504 log4 log替比夫定拉米夫定快速强效抑制病毒可以减少耐药发生抗病毒治疗后病毒耐药对比核苷类药物初治患者耐药发生率比较基因型耐药或耐药导致的病毒学反弹*拉米夫定,阿德福韦,恩替卡韦为基因型耐药发生率,替比夫定为因耐药发生的病

10、毒学反弹发生率核苷类药物累计基因耐药分析比较 研究Year 1Year 2Year 3Year 4其它拉米夫定TT Chang例数58?5145该研究被2007AASLD指南引用,耐药计算是ITT人群,第二年的样本数原文未提供耐药17%40%57%67%Anna Lok回顾性研究例数998796688592该研究为对多个研究的回顾性分析,耐药的发生率为K-M分析预计耐药的发生率耐药16%36%56%75%阿德福韦Stephanos J. Hadziyannis 例70仅对HBeAg-患者的分析，也是用累计发生率公式计算的。耐药03%11%18%恩替卡韦Colonno例

11、数663278149120第一/二年达到完全应答的患者停止治疗,进入到下一年的耐药分析的是仅病毒学应答和无应答的患者耐药1%1%1%1.2%替比夫定例数680680?耐药分析在ITT人群中进行，没有第1年和第2年在治疗中具体患者数.另外第二年没有公布基因耐药的比例,*是因耐药导致的病毒学反弹% 耐药5.3-11.38.6-21.6*NANAETV四年统计病例数从663到120的释疑1.获得耐久应对而停药；2.原发治疗失败；3.耐药病例；4.“零落病例;5.日本Omata的研讨结果。病毒对核苷类似物耐药后处置上的困难Add on？On what and how？Switch to？To what

12、？初始运用ETV后基因型耐药率和病毒学突破核苷初治患者Percent100806040200Yr 1(n=663)Yr 2(n=278)Yr 3(n=149)Yr 4(n=120)1%1%1%1%由于ETVr发生病毒学突破的累计发生率*ETVr = LVDr (M204V & L180M) + T184, S202 和/或 M250 置换ETVr + 病毒学突破 (从最低点上升1 log)Miller RG Jr, Survival Analysis; New York John Wiley & Sons Inc. 1981耐LVD者换用ETV的结果拉米夫定失效患者百分比10080604020

13、0Yr 1(n=187)Yr 2(n=146)Yr 3(n=80)Yr 4(n=53)由于ETVr发生病毒学突破的累计发生率*1%11%27%39%68199101615ETVr = LVDr (M204V & L180M) + T184, S202 和/或 M250 置换ETVr + 病毒学突破 (从最低点上升1 log)*Miller RG Jr, Survival Analysis; New York John Wiley & Sons Inc. 19811US Prescribing Information for Epivir-HBV (2004), Hepsera (Aug 200

14、6), Baraclude (July 2006) Colonno R, et al. Hepatology 2006;44(Suppl. 1):Abstract 110选择高耐药基因屏障的药物ADV-耐药株ETV-耐药株野生型LVD-耐药株ADV236 +/or 181LVD204 ,or204+180LVD184 or 202 or 250204180then ETV ? 恩替卡韦 至今未发现耐药注重和察看核苷类似物的不良反响核苷类似物几个潜在的或曾经发现的严重不良反响致畸、致癌：永远逃避不了的问题关于乳酸酸中毒关于肾毒性如何提高患者的依从性依从性不良的表现： 不规那么服药 自动停药 自动

15、换药依从性不良的缘由： 患者本身的缘由：忽视、轻视、经济条件受限 药物的缘由：不良反响 制药企业的缘由：不正当竞争、价钱过于昂贵 医生的缘由：没有充分告知 宣传的误导如何提高患者的依从性药物的耐受性和给药方便是提高患者依从 性的关键，特别是需求长期治疗的患者教育患者充分认识依从性不良的危害医生和患者充分交流和沟通，还病人的知 情权选择拉米夫定起始治疗核苷初治患者70%的患者5年内发生基因型耐药，且拉米夫定耐药后对其他抗病毒药物应对率下降选择阿德福韦起始治疗核苷初治患者治疗6个月最高达50%的患者原发性无应对选择最有效、耐药发生率最低的恩替卡韦治疗核苷初治3年90%到达HBV DNA 300拷贝

16、/mLLai C-L, et al. Clin Inf Dis 2003; 36:687696Anna Lok,Gastroenterology, 2007;132:1586-1594Rich Colonno,HEPATOLOGY 2006;44:1656-1665.药物选择不同,临床结局能够不同总 结总 结干扰素适宜于高ALT程度、基因型适宜、病程较短、中低HBV DNA程度并希望接受短期确定疗程治疗的患者。拉米夫定除了用于在化疗或怀孕过程中需进展短期抗病毒预防治疗的患者，目前对初治患者应慎重选择拉米夫定单药治疗；可作为HBV/HIV共感染患者治疗HIV药物的组成部分。Keeffe E, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:936-962Lok A, et al. Hepatology. 2007;45(2