一氧化氮在生理上的作用

1、一氧化氮在生理上的作用 一氧化氮在生物體內的功能依部位及NOS種類的不同而有所差異，其功用主要如下：1. 在血管內皮細胞：一氧化氮是血管內皮細胞所釋放出最具生理活性的物質，其主要作用是造成血管擴張而達到調節血壓的功能具有控制血小板凝集與心臟收縮的功能2. 在神經系統：中樞神經系統：一氧化氮與神經傳遞及酵素釋放有關，其作用包含了神經訊息的傳導、維持神經功能的正常及人記憶的形成、丘腦下部內分泌的產生與一氧化氮的刺激亦有關在周邊神經網：調節數種來源的血管擴張素，有調節呼吸、胃腸道及泌尿生殖道的功能，並與胃腸的蠕動、膀胱尿道擴約肌的控制及陰莖的勃起有關，其中週邊神經節一氧化氮的分泌更與腎上腺素、胰島素

2、及消化道的酵素分泌有關。 13.巨噬細胞及數種上皮細胞：由細胞素或細菌的脂多醣類誘導細胞產生，其作用可殺死細胞內、細胞外微生物，並且導致腫瘤的微細血管白血球瘀積。在哺乳類動物，CD4+ T cell (Th1)所分泌的INF-，可增加巨噬細胞對病原的吞噬能力，並誘導一氧化氮的產生而達到殺菌的作用。其毒殺作用機制主要是一氧化氮會與標的細胞DNA結合，抑制DNA或蛋白質的合成，或是與酵素上含鐵的碳水化合物結合，而抑制標的細胞的粒腺體呼吸作用(mitochondrial respiration) 、電位的傳遞及DNA還原酵素而達到殺死病原的目地。因此，一氧化氮在非特異性免疫反應上扮演著非常重要的角色

3、2一氧化氮對病理生理的影響臨床上可應用在因為體內一氧化氮分泌失調所引起的高血壓、心絞痛及陽痿，其中消化甘油及amyl nitrites能緩慢釋放出一氧化氮而擴張痙攣的血管。不引起全身性血管擴張的情形下，在吸入低濃度的一氧化氮氣體能選擇性地擴張肺部血管及支氣管，改善肺動脈的含氧度。因此，在臨床上一氧化氮可應用在疾病的治療。體內過多的一氧化氮產生也會對宿主造成傷害，在狒狒添加7-Nitroindazole (7-NI)會抑制nNOS的活性，阻斷MPTP的神經毒性，因此一氧化氮被認為是造成MPTP神經毒性的主要原因，利用nNOS的抑制物或抗氧化物質來治療柏金森氏症。一氧化氮和O2會形成peroxyn

4、itrite與細胞的計畫性死亡及動物壞死性疾病有關，如：在增殖性絲球體性腎炎或者風濕性關節炎病例中，一氧化氮往往造成疾病的加劇RAW 264.7細胞株(來源為老鼠巨噬細胞)以LPS及IFN-誘導iNOS的表現後，細胞株會產生細胞核質濃縮及DNA斷裂的現象，添加NOS的抑制物L-NMMA後細胞的顯著減少。因此有關抑制NOS的藥物或抗氧化劑被研究開發，以減少一氧化氮造成細胞的傷害。3巨噬細胞的毒殺作用一氧化氮最早的發現是由Green等(1981)以無病源菌的大鼠進行代謝平衡研究時，結果發現在動物體內可以產生內源性的硝酸鹽(NO3-)。之後以健康的人類自願者進行硝酸鹽的形成研究，意外的發現由發燒病人

5、排放出的尿液中硝酸鹽有顯著的增加。Wanger等(1983)亦發現在大鼠給予內毒素後，尿液中的硝酸鹽大量的增加，同時發燒的實驗動物尿液中的硝酸鹽的分泌量，比正常對照組高達9倍之多，並且持續排出達4至5天之久。Stuehr及Marletta (1985)的研究結果亦指出在小鼠給予內毒素之後，由血液分析發現血液中的硝酸鹽濃度增加，之後尿液中的硝酸鹽分泌亦增加。Stuehr及Marletta (1987)指出經由注射bacillus calmette-guerin (BCG)會增加老鼠尿液中硝酸鹽的含量，並且在血液及尿液中長達6至10天。結果亦發現誘發硝酸鹽的產生是與BCG給予的劑量多寡無關，而是與

6、BCG注射的次數成正比。因此作者認為BCG投與後引起硝酸鹽的分泌現象，是體對免疫系統活化的反應。Marletta等(1988)則證實了細胞內一氧化氮的合成主要是利用氨基酸L-arginine在NOS的催化下，將L-arginine分解成L-citrulline及一氧化氮，之後一氧化氮在與氧氣結合形成硝酸鹽及亞硝酸鹽。4Steuhr 及Marletta (1987)指出老鼠感染BCG後，可誘導NOS的活化，會增加一氧化氮的分泌。研究顯示將老鼠的骨髓細胞混合巨噬細胞培養時，由T細胞產生的IFN-是會誘發囓齒動物腹腔、肋膜及肺泡巨噬細胞之iNOS表現，不須再其他訊息刺激即可產生大量的一氧化氮。早期的研究亦認為細胞素如Interleuukin-1、-2、-3、-4、-6、CSF-M及CSF-GM等，對巨噬細胞並無協同IFN-增加iNOS的活性表現。Green等(1992)指出巨噬細胞對Leishmania的吞噬作用需要IFN-與內源性TNF-的刺激，其中當巨噬細胞以IFN-及MDP刺激一氧化氮的產生，生成作用可被anti-TNF-抗體的添加而阻斷。Langermans等(1992)亦指出巨噬細胞中內源性的TNF-會加強IFN-誘發一氧化氮的抗弓蟲效果，並巨噬細胞與淋巴球一起培養