第五章 神经元间信息传递神经化学

1、第五章 神经元间信息传递神经化学2神经信息物质的概念： 在神经系统内部或神经细胞和靶细胞之间传递与神经活动有关信息的化学物质，包括神经递质、神经调质和神经激素等。第一节 神经递质与调质概论 3一、 神经递质概念与分类 由一个神经元末梢释放担任信使，作用于次一级神经元或效应器细胞膜上相应的受体发生效应的神经化学物质。神经递质（neurotransmitter） 的基本概念特点：传递信息快，作用强，选择性高4Back in 1920s, Otto Loewi discovered the first neurotransmitter. 离体双蛙心灌流实验5已经发现的神经递质经典神经递质(ACH,N

2、E,DA,5-HT，GLU,GABA等) 神经肽(阿片肽，速激肽，CRH,NT等)其它类型NO、CO组织胺(Histamine)腺苷(ATP)6神经递质的主要特征 1）存在合成该递质的原料和酶系2）贮存于囊泡，避免被破坏3）突触前刺激能导致该递质的释放4）递质作用于突触后膜上相应的受体，发挥效应5）突触部位存在该类递质的快速失活或重摄取机制6）作用可被模拟或阻断（可干预）7神经递质的分类 按照生理功能 兴奋性神经递质抑制性神经递质 按照分布部位 外周神经递质中枢神经递质 按照化学性质 胆碱类单胺类氨基酸类肽类嘌呤类脂类等 NO特殊8二、 神经递质合成与贮存 合成部位：神经元胞体或轴突末梢的胞浆

3、贮存部位： 突触前彼此分离的突触囊泡不同的神经递质有不同的合成途径9神经递质释放: 胞吐三、 神经递质释放与清除 10神经递质的清除酶降解 扩散（重摄取 ）酶降解重载入11四、 神经调质概念和特征 神经调质（neuromodulater）概念 神经元产生的一类化学物质，大多经G蛋白耦联并诱发缓慢的突触前或突触后电位。它们虽不直接引起突触后生物学效应，却能调节神经递质在突触前的释放及突触后细胞的兴奋性，调制突触后细胞对神经递质的反应 。特点：作用缓慢而持久，且范围较广12 由神经细胞、胶质细胞或其他分泌细胞分泌 对神经递质起调制作用，本身不直接负责跨突触信号传递或不直接引起效应细胞的功能改变 间

4、接调制神经递质在突触前神经末梢的释放及其基础活动水平 神经调质主要特征13五、 神经递质与调质共存神经递质共存（neurotransmitter coexistance） 一个神经元同时含有多种神经递质或调质以及两个神经元之间通过多种化学传递的现象 经典递质储存在大，小囊泡中，而神经肽与经典递质共同储存在大囊泡中14 神经递质与调质间的相互作用突触前相互调节释放量突触后相互调节拮抗或协调神经传递和调节的形式更加精细和多样化递质共存的形式和意义15第二节 神经递质与调质各论 一、 神经肽体内能够传递信息的多肽，主要分布于神经组织。不是小分子化合物。神经肽的最初发现 von Euler (1931

5、): P 物质（substance P)。测定垂体后叶加压素（vasopressin, VP）催产素（oxytocin, OT）。Erspamer (60年代) 两栖动物皮肤活性肽。到目前已发现几十种神经肽相应神经肽受体及作用机制的研究也日新月异。 （一）解剖学分类（按分布和发现的部位分类） 垂体肽ACTH 促肾上腺皮质激素 39肽-MSH -促黑素 13肽 GH 生长激素 191肽 FSH 卵泡刺激素 LH 黄体生成素 神经肽的分类16下丘脑释放激素CRH 促皮质素释放激素 41肽GHRH 生长激素释放激素 44肽SS 生长抑素 14肽 GnRH 促性腺激素释放激素 10肽TRH 促甲状腺素

6、释放激素 3肽VP(ADH) 加压素（抗利尿激素）9肽 OT 催产素 9肽17脑肠肽1.从脑和胃肠道中均被分离：SP（11肽）、SS （14肽）、NT （13肽）、CCK8 （8肽）2.从脑中被分离，RIA、ICC示胃肠道中有相 应的物质 M-ENK（5肽）、L-ENK （5肽） 、 -END （31肽）、TRH （3肽）3.从胃肠道中分离，RIA、ICC示脑中有相应 的物质 VIP（28肽）18(二) 分子生物学分类（按所属家族分类）1.速激肽（tachykinins）: SP、NKA、NKB、NPK、泡蟾肽、章鱼涎肽2.垂体后叶激素：VP、OT3.内阿片肽：ENK、-END、DYN4.胆囊

7、收缩样肽：CCK-85.内皮素6.心钠素7.胰多肽相关肽等19前神经肽原DNAmRNA转录翻译去掉神经肽原信号肽翻译后加工活性肽神经肽的生物合成2021前神经肽原的合成信号肽引导前神经肽原的合成神经肽合成、加工、运输和分泌22神经肽的释放和作用方式(一) 释放 神经肽的部分功能是作为神经递质来实现的。电刺激或高钾引起细胞膜去极化打开电压依赖性钙通道细胞Ca2+内流囊泡释放神经递质和神经肽。钙通道:经典递质：T或N型通道突触区神经肽: L型(或N型)通道突触外区电刺激：经典递质：单一或低频率的电刺激神经肽:高频的或成簇的电刺激2324神经肽的释放Dense core vesicles are t

8、ransported down the axon to terminalsDSVs are docked outside the active zone Released upon large, sustained calcium entry into the cellHigh frequency action potentialsBurst firingStorage of peptide neurotransmittersFischer-Colbrie et al., 1982; Obendorf et al., 1988 Synaptic vesicles = 50 nmDense co

9、re vesicles = 100 nm25神经肽的作用方式神经递质方式（突触传递方式） 轴突末梢突触后膜的特异性受体突触后神经元或靶细胞产生EPSP/IPSP特点：距离近、传递速度快、作用强、选择性专一2. 神经激素方式 （神经内分泌方式）激素血循环远隔的靶器官3. 神经调质方式 （突触调制方式）以旁分泌的方式，调节突触前终末递质的释放或改变靶细胞对递质的敏感性。特点：弥散速度慢，起效慢，作用较弱，选择性较差。2627二、 乙酰胆碱1. 分布和作用外周胆碱能纤维副交感神经节后纤维交感、副交感神经节前纤维躯体运动神经纤维支配汗腺的交感神经节后纤维骨骼肌的交感舒血管纤维中枢胆碱能神经元中枢发出的

10、运动神经、脑干网状上行激动系统、纹状体、边缘系统和大脑皮层等28含毒蕈碱的蘑菇含烟碱植物的花受体胆碱能受体烟碱型受体（N型受体，对烟碱（nicotine）比较敏感）节前纤维、躯体运动神经纤维毒蕈碱受体（M型受体，对毒蕈碱（muscarine）比较敏感 ） 副交感神经节后纤维29老年痴呆症的突出病理改变之一: 基底前脑复合体胆碱能神经元明显丢失 功能：参与心血管活动、摄食、饮水、睡眠、觉醒、感觉和运动、学习和记忆的调节。30在神经细胞中，乙酰胆碱是由胆碱和乙酰辅酶A在胆碱乙酰移位酶（胆碱乙酰化酶）的催化作用下合成的。由于该酶存在于胞浆中，因此乙酰胆碱在胞浆中合成，合成后由小泡摄取并贮存起来。2.

11、 乙酰胆碱的合成光敏感易水解易被乙酰胆碱酯酶分解31在核周体合成后运至末梢的胞浆中在胆碱能神经末梢（富含Mi和ChAT）合成 胆碱、乙酰辅酶A和胆碱乙酰基转移酶323. 贮存和释放 胞浆内合成，后进入囊泡贮存，结合型Ach 胞裂外排(结合型变游离型)334. 重摄取和失活 在突触间隙，大部分Ach在AchE的作用下水解成胆碱和乙酸而失去活性 Ach迅速被AchE降解 , Ach在突触间隙弥散的量很小 胆碱可被再摄取转运回突触前末梢，调控突触间隙Ach浓度34胆碱酯酶抑制剂（ChEI）抑制AchE，造成突触间隙Ach聚集，延长Ach作用密胆碱抑制胆碱再摄取黑寡妇毒蜘蛛毒液促胞吐肉毒杆菌毒素抑制胞

12、吐烟碱或毒蕈碱刺激受体箭毒阻断受体可逆性ChEI(毒扁豆碱和新斯的明)可使AchE失活4小时左右，常用于青光眼、重症肌无力及肠道平滑肌功能障碍中枢作用的ChEI(他克林和多奈哌齐等)可使AD患者中枢Ach浓度增加，缓解AD 的认知功能障碍不可逆ChEI磷酸化AchE，使之不易水解，酶难以恢复，久后，还会导致酶完全不可活化，称为酶的“老化”。有机磷杀虫剂（如敌百虫、对硫磷等）属此类不可逆性AchE抑制剂。 5. 胆碱能突触的药理学35ACh乙酰胆碱的生理功能：参与镇痛；增进学习与记忆能力；调节觉醒与睡眠；参与体温调节；参与摄食和饮水；升高血压作用；对维持机体的运动与感觉有意义。36大S：“肉毒杆

13、菌改变了女明星的生命”。 37二、 儿茶酚胺类 化学结构凡含有儿茶酚结构的生物胺类神经递质统称为儿茶酚胺（catecholamines，CA）人脑内仅约0.0005%的神经元是以CA作为神经递质 对脑内所有的回路系统有调节作用，通过促进和削弱神经元之间的联系，调节脑内回路系统的可塑性单胺类儿茶酚胺DANEE 5-HT组胺 38 合成胞浆中 囊泡中 原料：血液中的酪氨酸 限速酶 391. 去甲肾上腺素外周肾上腺素能神经纤维： 绝大多数交感神经节后纤维中枢肾上腺素神经元 主要位于低位脑干中脑网状结构、脑桥的蓝斑、延髓网状结构腹外侧部分 分布主要由交感节后神经元和脑内肾上腺素能神经末梢合成和分泌，是

14、后者释放的主要递质，也是一种激素，由肾上腺髓质合成和分泌，40 合成与分解 在囊泡内进行 神经摄取 非神经摄取 单胺氧化酶41 作用作为脑干网状结构上行激动系统的重要组成部分，维持大脑皮质觉醒，参与情感调节调节体温、摄食、心血管活动在针刺镇痛和吗啡镇痛中起作用在CNS抑制or兴奋?？脑内NE减少，表现精神抑郁；过量表现出狂躁 422. 多巴胺分布 脑内分布相对集中中脑黑质、间脑、嗅脑受体 多巴胺受体（DAR）D1型D2型产自黑质，贮存于纹状体参与对躯体运动，垂体内分泌，精神活动的调节43黑质-纹状体通路DA功能减弱帕金森病 治疗：补充DA的绝对不足或使用DA受体激动药 纹状体DA亢进亨廷顿（H

15、untington）舞蹈病中脑-边缘系统和中脑-皮质通路DA（D2）受体功能亢进精神分裂症 治疗：DA受体拮抗药44贮存：多巴胺能神经末梢的囊泡 不含多巴胺-羟化酶代谢：酶促降解，与NE相似，更新速度更快 脑内DA的代谢产物：HVA(同型香草酸) 贮存与代谢45单胺类神经递质与多动症、抽动症的发病有着根本联系 递质失衡46三、 兴奋性氨基酸 （EAA）谷氨酸（Glu） 天冬氨酸（Asp） 兴奋性神经递质： 几乎脑内所有信息传递回路都有EAA参与 Glu是脑内主要的兴奋性神经递质，对大脑普遍的兴奋作用 脑内50%以上突触是以Glu为递质的兴奋性突触 在学习、记忆、神经元的可塑性，神经系统发育，缺

16、血性脑病、癫痫、脑外伤和老年性中枢退行性疾病等疾病的发病过程发挥重要作用。47脑内Glu合成（1）谷氨酰胺（glutamine，Gln）经谷氨酰胺酶水解（2）-酮戊二酸通过转氨酶的转氨基作用48Glu-Gln循环：谷氨酸能神经元释放至突触间隙的Glu在激活相应受体的同时向周围弥散，可被相邻的胶质细胞摄取，进入胶质细胞的Glu经谷氨酰胺脱羧酶合成Gln转运出胶质细胞，部分被谷氨酸能神经元摄取形成神经元和胶质细胞之间的“Glu-Gln循环”。49四、 抑制性氨基酸 （IAA）GABA：-氨基丁酸主要分布于中枢神经系统中，周围神经系统和其他组织中很少。在脑内含量很高。Gly：甘氨酸是结构最简单的氨基

17、酸，广泛存在于体内各组织中，在神经系统中一脊髓含量最高，是主要的存在于脊髓的抑制性神经递质。-丙氨酸牛黄酸50GABA主要生理功能是：抗焦虑作用；抗惊厥作用；镇痛作用；抑制摄食活动；调节腺垂体和神经垂体的分泌。Gly的主要功能是：对感觉和运动进行抑制性调控。51第三节 神经营养因子神经营养因子（neurotrophic factors，NTFs）： 一组超出普通维持生存所必需的基本营养物质以外的，对神经细胞起特殊营养作用的多肽分子，是诸多细胞生长调节因子中的一类。 参与调节发育过程中的神经元存活 促进神经细胞的生长和延长生存时间 促进胚胎发育、细胞分化、创伤愈合 参与免疫调节及至肿瘤发生等 5

18、2一、 分类 根据结构同源性以及产生生物学效应共同的信号转导机制分类。 表 神经营养因子及其受体 神经营养因子家族及其代表成员 神经营养因子受体家族及其代表成员 神经营养素家族 Trk(R-PTKs) 胶质细胞源性神经营养因子家族 与Ret偶联 睫状神经生长因子家族与Janus激酶（JAK）偶联 表皮生长因子家族ErbB（R-PTKs） 其他生长因子受体-蛋白酪氨酸激酶白介素及相关细胞因子涉及多种转化生长因子（TGF）家族受体蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶其他细胞因子涉及多种趋化因子G蛋白偶联受体53二、 代谢和作用方式 源于靶细胞而逆向营养神经元 某些贮存于大致密囊泡内 通过蛋白质降解而终止其信号

19、作用很复杂，主要通过信息的逆向传递、旁分泌传递、自分泌传递、信息顺向传递和非分泌作用等方式发挥效应54三、 神经营养素家族（neurotrophins, NT） 碱性的小分子蛋白质 氨基酸组成约50%同源 均通过Trk受体 胞内信号转导机制相同 特征神经生长因子(NGF) 脑源性神经营养因子（BDNF）神经营养素-3（NT-3）神经营养素-4（NT-4）NT-6、NT-7（源自鱼类）成员55（1）NGF的结构与分布 五聚体蛋白，分子量为140 KD， 2个、1个和2个亚单位 亚单位含有118个氨基酸残基，是NGF与受体结合的关键区域主要分布于中枢和周围神经系统X-ray crystallogr

20、aphic structures of NGF alone and bound to p75NTR神经生长因子 （Nerve Growth Factor, NGF） 56（2）NGF的主要生物学效应 在发育期 1) 诱导神经纤维定向生长2) 控制神经元存活的数量3) 刺激某些神经元胞体和树突的发育4) 影响神经纤维支配靶区的密度，如NGF水平高的器官，交感神经纤维分布的密度大5) 促进神经元的分化，使神经元胞体增大、树突发育、轴突生长6） 引起神经元胞体内蛋白质合成、糖、脂肪代谢7） 促进微丝和微管蛋白的合成和微管的磷酸化等 57在成年期 神经元对NGF的依赖下降 部分交感及成熟的感觉神经元、

21、前脑胆碱能神经元需依赖NGF存活 NGF与学习记忆密切相关 神经受损伤后，效应神经元及靶区NGF水平增高，有利于轴突的再生 NGF对非神经系统也有作用582. 脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF )分布 脑（以海马、皮层最多）脊髓肌肉、心、肺 1982年Barde等在猪脑提取液中分离获得 1989年其基因被克隆、测序 分子量13 KD，由120个氨基酸组成，与NGF有50%60%同源 BDNF59生物学效应 1）防止脊髓运动神经元在胚胎期发生的凋亡2）维持成年运动神经元的存活 促进病变神经元的存活和轴突再生 对其他神经元的作用星形胶

22、质细胞（红）表达BDNF（黄），作用于神经元（蓝）60第四节 神经系统药物作用 一、 神经系统药物作用特点1. 外周神经系统药理特点外周神经系统 传出神经传入神经 植物神经系统（自主神经系统） 运动神经系统传出神经系统药物可通过直接作用于受体或影响递质的合成、贮存、释放和灭活发挥药理效应。 61药物直接与受体结合，产生与递质相似的作用，称激动剂（agonist）药物与受体结合后不产生或较少产生拟似递质的作用，妨碍递质与受体的结合，阻断了冲动的传递，产生与递质相反的作用，称阻断剂（blocker）或拮抗剂（antagonist） 直接作用于受体的药物62直接影响递质生物合成工具药（无临床价值）影

23、响递质的转化如新斯的明抑制胆碱酯酶 影响递质转运和贮存如麻黄素促NE释放影响递质在神经末梢的贮存 如利舍平抑制囊泡对NE的摄取632. 中枢神经系统药理学特点两类 中枢兴奋药（）中枢抑制药 （）CNS（）：抑制表现为镇静、抑郁、睡眠和昏迷等 CNS（）：兴奋性表现由弱到强分别为欣快、失眠、不安、幻觉、妄想、躁狂和惊厥等64 大多数作用于CNS的药物作用方式是影响突触化学传递的某一环节，导致相应功能的改变（包括干扰递质的合成、贮存、释放和灭活过程，激活和阻断受体等） 少数药物影响神经细胞的能量代谢和膜稳定性，呈非特异性作用无竞争性拮抗药和特效解毒药65二、 传出神经系统受体和药物靶点661. 乙

24、酰胆碱受体M胆碱受体: 对毒蕈碱（muscarine）比较敏感 N胆碱受体: 对烟碱（nicotine）比较敏感G蛋白偶联受体配体门控离子通道67M受体激动剂 毒蕈碱（ muscarine ）毛果芸香碱（ Pilocarpine，即匹罗卡品）：眼和腺体槟榔碱（arecoline ）: 中枢兴奋卡巴胆碱（Carbamylcholine, carbachol） M受体拮抗剂 阿托品（atropine）东莨菪碱 （scopolamine）苯扎托品（benztropine）苯海索（thihexyphenidyl） 68N受体的阻断剂箭毒毒素(curare) : 阻断肌肉nAChRs引起瘫痪琥珀酰胆碱

25、(succinylcholine): 麻醉的辅助用药 六甲胺(hexamethonium)美加明(mecamylamine) 箭毒69重症肌无力 (myasthenia gravis, MG)显著症状：肌无力和易疲劳发病原因：机体存在对抗肌肉N受体的自身抗体常规治疗 ：用AchE抑制剂延长Ach在突触间隙停留时间 70肾上腺素受体 受体 受体 1: NE能神经支配的效应器细胞膜 2: 突触前膜、脂肪细胞和内脏及血管平滑肌细胞膜 1: 心肌细胞膜 2: 平滑肌细胞膜 3: 脂肪细胞 多数交感神经节后纤维释放NE，效应取决于受体2. 肾上腺素受体 (NE, E)71效应受体激动剂 1、2：去甲肾上腺素 ，肾上腺素， 派唑嗪 酚妥拉明 1： 麻黄碱 ，去氧肾上腺素 吲哚拉明2： 羟甲唑林 ，可乐定 育亨宾受体拮抗剂 与受体结合：平滑肌效应主要为兴奋性 与受体结合： 平滑肌效应是抑制性的 心肌效应是兴奋性受体亚型激动剂拮抗剂1异丙肾上腺素阿普洛尔2:特布他林舒喘林1和2普萘洛尔（心得安）72三、 中枢神经受体与药物靶点 中枢神经递质：指CNS神经