老年他汀临床应用相关问题

1、老年他汀临床应用相关问题他汀在老年血脂异常患者中的应用 有效性 安全性Raffel OC et al. (2006) Drug Insight: statin use in the elderly Nat Clin Pract Cardiovasc Med 3: 318328老年患者他汀循证治疗二级预防证据冠心病二级预防他汀主要研究(年龄亚组)结果研究研究中治疗方案 (随访时间: 65岁的百分比%)入选标准 (心梗患者百分比%)平均 LDL-C 水平按年龄段, 主要终点事件相对风险下降 (95% CI)基线(mmol/l)治疗组 (mmol/l %变化百分比)65 years 65 years

2、4S (n=4.444)20mg 辛伐他汀 vs 安慰剂(5.4 years:23%)心梗, 心绞痛. TC 5.5-8.0 mmol/l (63%)4.93.2(35%)总死亡 0.66(0.48-0.90). 冠心病死亡0.57(0.39-0.83) 主要冠脉事件0.66(0.52-0.84)总死亡 0.72(0.57-0.91). 冠心病死亡 0.58(0.43-0.78) 主要冠脉事件 0.66(0.57-0.76)CARE(n=4.159)40mg 普伐他汀 vs 安慰剂 (5.0 years: 31%)TC6.2mmol/l.LDL- C3.0-4.5mmol/lTG4.0mmol

3、/l (100%)3.62.5(30%)主要冠脉事件0.68(0.54-0.85)冠心病死亡0.55 (0.37-0.82)主要冠脉事件0.81(0.69-0.94)冠心病死亡(NS)LIPID (n=9.017)40mg 普伐他汀 vs 安慰剂 (5.0 years: 39%)心梗, 不稳定心绞痛,TC 4.0-7.0mmol/l(64%)3.92.9(25%)冠心病死亡0.76(0.62-0.93) 总死亡0.79(0.68-0.93).主要冠脉事件0.78(0.66-0.91)冠心病死亡 0.76(0.60-0.96) 总死亡 0.760.64-0.91).主要冠脉事件0.75(0.64

4、-0.88) PROSPER(N=5.804)40mg 普伐他汀 vs 安慰剂 (3.2 years: 100%)心血管疾病, 高血压, 糖尿病, 吸烟 TC: 4.0-9.0 mmol/l TG65 years) + TC 3.5mmol/l (41%)3.42.3(32%) 首次主要血管事件0.80(0.75-0.85)首次主要血管事件0.76(0.70-0.83)MIRACL(n=3.086)80mg阿托伐他汀vs安慰剂 (4 months:NA)ACS, TC7.0 mmol/l (54%)3.21.9(41%)主要冠脉事件 0.84(0.70-1.0) 总死亡 0.94(NS).复发

5、缺血 0.74(0.57-0.95)PROVE-IT(n=4.162)80mg 阿托伐他汀 vs 40mg 普伐他汀 (2.0 years:30%) ACS within 10 days, TC 5.18mmol/l (71%)2.71.6(42%)主要冠脉事件 0.80(0.58-1.11)主要冠脉事件0.79(0.65-0.97)A to Z (n=4.497)40/80mg辛伐他汀 v.s.安慰剂/20mg辛伐他汀 (2.0yrs:NA)ACS , TC 6.48 mmol/l +高危不稳定心绞痛 (100%)2.91.7(41%)主要血管事件 0.90 (NS)主要血管事件 0.87

6、(NS)TNT (n=10.001)80mg 阿托伐他汀 vs 10mg 阿托伐他汀 (4.9 years:NA) 临床显著冠心病+LDL-C3.4 mmol/l on 10mg 阿托伐他汀 (58%)2.52.0(21%)主要血管事件 0.78(0.69-0.89). 冠心病死亡 0.80(0.61-1.03). 非致命性心梗 0.78(0.66-0.93)老年人群他汀二级预防研究荟萃分析(9个研究, 19569例患者)J Am Coll Cardiol 2008;51:3745J Am Coll Cardiol 2008;51:3745总死亡率：相对风险下降=22NNT=28心梗:相对风险

7、下降=24NNT=38老年人群他汀二级预防研究荟萃分析结果(9个研究, 19569例患者)NNT the number needed to treat to save 1 lifeJ Am Coll Cardiol 2008;51:3745中风:相对风险下降=25NNT=58血运重建:相对风险下降=30%NNT=24老年人群他汀二级预防研究荟萃分析结果(9个研究, 19569例患者)NNT the number needed to treat to save 1 life4S研究：辛伐他汀20-40mg减低65岁老年患者冠心病事件与65岁组类似Miettinen TA et al. Circu

8、lation. 1997;96:4211-4218.012345601234560.6000.650.700.750.800.850.900.951.000.6000.650.700.750.800.850.900.951.0065岁65岁Log rank P0.00001Log rank P0.001随机化后随访年数随机化随访年数没有冠心病事件的人数百分比辛伐他汀安慰剂heart protection study入选大于65岁以上患者10697例为研究老年他汀治疗最大型的临床研究F/U 5 yrsAdapted from Heart Protection Study Collaborativ

9、e Group Lancet 2002;360:7-22.辛伐他汀40mg降低老年患者主要血管事件HPS老年人群分析基线特点年龄组 (岁)6565 7070性别男性女性所有患者24% 危险下降p0.00010.40.6 0.81.0 1.21.4危险比 (95% CI) 辛伐他汀 安慰剂 更好更好老年患者他汀治疗的安全性 不同程度肝、肾等多器官功能减退 不同程度影响药物代谢 患有多种疾病，需服用多种药物, 药物相互作 用发生不良反应 一旦发生严重的不良反应，可能迅速恶化,影响 多器官功能，甚至危及生命他汀产品的说明书比较(1)他汀肌炎*ALT/AST 阿托伐他汀2%0.7%黄疸 (n=1)氟伐

10、他汀罕见1.1%轻微症状洛伐他汀0.06%1.9%没有肝病普伐他汀10 ULN.Indistinguishable from placebo.AST = aspartate aminotransferase; CK = creatine kinase.他汀产品的说明书比较(2)Physicians Desk Reference, 56th ed. 2003. Thomson Healthcare, Montvale, NJ.Rosuvastatin calcium (Crestor) prescribing information. AstraZeneca Pharmaceuticals, W

11、ilmington, Del.不良反应他汀肌痛头痛恶心皮疹阿托伐他汀3.2% (1.1%)5.4% (7.0%)2.3% (4.1%)3.9% (0.7%)氟伐他汀1.7% (2.3%)3.8% (3.0%)2.0% (1.4%)1.5% (1.6%)洛伐他汀2.6% (1.7%)2.6% (2.7%)1.9% (2.5%)0.8% (0.7%)普伐他汀2.7% (1.0%)6.2% (3.9%)7.3% (7.1%)4.0% (1.1%)辛伐他汀1.2% (1.3%)3.5% (5.1%)1.3% (1.9%)0.6% (0.6%)瑞舒伐他汀2.8% (1.3%)5.5% (5.0%)3.4

12、% (3.1%)2.0%Raffel OC et al. (2006) Drug Insight: statin use in the elderly. Nat Clin Pract Cardiovasc Med 3: 318328常规剂量他汀 - 安全他汀二级预防研究不良反应汇总表研究肝酶升高（3-4ULN）肌病（CK10ULN）横纹肌溶解肿瘤他汀安慰剂P值他汀安慰剂P值他汀安慰剂P值他汀安慰剂P值LeRosa meta-analysisa他汀1.91.70.170.30.30.3NANA-6.56.60.76PROSPER普伐他汀0.030.03NS00NS00-8.56.80.02HPS

13、辛伐他汀0.40.3NS0.10.06NS0.050.03NS2.42.0 0.9MIRACL阿托伐他汀2.50.60.00100NS00-NANA-PROVEIT阿托伐他汀3.31.10.001NANA-00-NANA-AZ辛伐他汀0.40.90.050.050.4000.1NANANA-TNT阿托伐他汀1.20.220% *当使用降LDL-C药物治疗时, 治疗的强度应该足以使LDL-C有30%-40%的下降; *治疗性生活方式改变(TLC)应该始于LDL-C达到或高于目标时; 任何高危或中度高危患者，若有与生活方式相关的风险因素都可以作为TLC的候选者，无论其LDL-C水平是多少; 可选的

14、LDL-C目标值; 考虑用药选择. 2项危险因素; 10年的患病风险 10%-20%中度高危极度高危确诊CVD，且有: 多项主要危险因素 严重或控制不良的危险因素 多项代谢综合症的危险因素 急性冠脉综合征LDL-C 目标(mg/dL)由LDL-C来制定药物治疗方案*(mg/dL)100*10013010010070130*100-129危险程度危险类别100*100Circulation. 2004;110:227-239.2007中国成人血脂异常防治指南并未区分患者年龄危险等级TLC开始(mg)药物治疗开(mg)治疗目标值(mg)低危:（10年危险性240LDL-C160TC280LDL-C

15、190TC240LDL-C200LDL-C130TC 240LDL-C 160TC200LDL-C 160LDL-C 100TC 160LDL-C 100TC160LDL-C160LDL-C100TC 160LDL-C 100TC120LDL-C80*极高危病人缺血性心血管疾病(CHD)+ 1)急性冠脉综合征，2)糖尿病病例 1 张XX,女性,70岁,5年前诊断为CHD,造影 显示三支病变,且呈现弥漫性 既往糖尿病病史15年,2年前诊断为糖尿病 肾病,慢性肾功能不全(Cr114umol/L)生化指标 血脂检查: TC 8.5mmol/L (329mg/dl) TG 5.7mmol/L (505

16、mg/dl) LDL-C 2.9mmol/L (112mg/dl) HDL-C 0.93mmol/L (36mg/dl)治疗第一步评估心血管风险 危险分层 - 冠心病合并糖尿病 （极高危患者）治疗第二步确定调脂治疗目标： - 尽可能把LDL-C降至80mg/dl or 70mg/dl - 如没达标，LDL-C降低达到40%以上； 同时也要考虑TG，HDL-C的达标治疗第三步 确定治疗方案 - 合适药物 合理剂量 - 非诺贝特0.2gqd 治疗3周后 降低TG，防止胰腺炎发生 TG：190mg/dl HDL-C:42mg/dl LDL-C:100mg/dl - 辛伐他汀40mg/天 全面改善血脂

17、参数 治疗6周后血脂参数值： LDL-C: 65mg/dl （下降 40%） TG: 135mg/dl （下降 25%） HDL-C: 48mg/dl （升高 10%） 糖尿病患者冠心病二级预防的临床试验 （主要为他汀研究）在4D和VA-HIT研究中包括卒中; 根据病史 ; 根据病史或血糖126 mg/dL; 在糖尿病患者中的前瞻性研究; 1或2型糖尿病; | 血管影像学研究; 其他为亚群分析研究总例数糖尿病病例数与安慰剂相比, 事件发生率的变化 %降脂药物 mg/d试验4SReanalysisCARELIPIDLIPS HPS 4D ASPENVA-HIT DAIS |FIELD 20248

18、35861,0772023,0511,255505 7694182,1314,4444,4444,1599,0141,67720,5361,2552,4102,3514189795辛伐他汀 2040辛伐他汀 2040普伐他汀 40普伐他汀 40氟伐他汀 80辛伐他汀 40阿托伐他汀 20阿托伐他汀 10吉非罗齐 1,200非诺贝特 200非诺贝特 20055 (p=.002)42 (p=.001)25 (p=.05) 19 (NS)47 (p=.04)18 (p=.002) 8 (NS) 18 (NS)32 (p=.004)23 (NS)+ 2 (NS)辛伐他汀显著降低糖尿病患者心血管事件风险

19、，阿托伐他汀的阴性结果ADA糖尿病治疗指南(2008)血脂管理生活方式改变有利于患者血脂指标的改善（A）对所有患者，无论治疗前血脂水平如何，除生活方式改变以外，应采用他汀治疗。（A）单纯糖尿病患者的首要目标：LDL-C100mg/dL（A）糖尿病合并心血管疾病患者, 使用大剂量他汀使患者的LDL-C70mg/dl是可选目标（E）如果使用最大可耐受剂量他汀无法达到上述目标，LDL-C降低40%以上是可选目标（A）TG40mg/dl（男性）50mg/dl（女性）为控制目标，但是以LDL-C为治疗目标的他汀治疗是优先策略（C）DIABETES CARE, VOLUME 31, SUPPLEMENT

20、1, JANUARY 2008混合型血脂异常的治疗策略 高LDL-C伴高甘油三酯血症患者,LDL-C 水平达标是首要的治疗目标 然后根据TG水平来选择治疗措施，或增加他汀的剂量以进一步降低LDL-C,使非HDL-C达标,或加用另一种降脂药以降低TG2007年中国成人血脂异常防治指南混合型血脂异常的治疗策略 LDL-C已降至其目标值,如果TG水平仍然较高,可加用另一种降脂药物：如烟酸或贝特 在有动脉粥样硬化性心血管疾病伴严重的高甘油三酯血症患者,通常需要联合他汀类与贝特类,或他汀类与烟酸类2007年中国成人血脂异常防治指南4S研究：辛伐他汀治疗糖尿病合并冠心病益处Haffner SM et al

21、. Arch Intern Med. 1999;159:2661-2667.NFGPlaceboSimvastatinRR95% ClP n 26.2Patients (%)18.619.523.530.437.5IFGDM0.680.59-0.79120U/L),进行复查,如仍持续高于此值需停用他汀如发现肝脏损伤的客观证据,需停用他汀类药物慢性肝病,NAFLD和非酒精性脂肪性肝炎患者,均可安全接受他汀药物治疗Cohen et al,Am J Cardiology,2006;97 (S1):77C-81C服用他汀类药物后,肝酶升高怎么办? 若升高大于正常上限3倍以上,应立即停 药,可考虑加用保肝药物治疗 若升高小于正常上限3倍,应密切检测肝 功能,在1周(3天)复查.如持续升高应 立即停药 2006年中国胆固醇教育计划(CCEP)系列讲座 病情变化 入院后行PCI治疗,给予包括他汀在内的规 范化治疗,患者症状逐渐稳定 两周后复查肝功能发现ALT水平进一步升 高至90U/L,继续他汀治疗并联合保肝药物 四周后复查: TC 4.0mmol/L,TG 1.0