抗病毒药物的研究进展课件(PPT 52页)

1、抗病毒药物的研究进展第1页，共52页。抗病毒药物的研发历史非特异性抗病毒药物 5-碘-2-脱氧尿苷(碘苷,IDU) 阿糖腺苷(Ara-A)、单磷酸阿糖腺苷 阿昔洛韦、更昔洛韦特异性抗病毒药物 抗HIV药物 抗HBV药物第2页，共52页。抗逆转录酶病毒药物: 齐多夫定、地丹诺辛、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韦、扎西 他宾、泰诺夫韦抗肝炎病毒药物: 拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定抗疱疹类病毒药物: 阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、喷昔洛韦、阿糖腺苷、碘苷 三氟胸苷、嗅乙烯去氧尿苷、西多福韦、单磷酸阿糖腺苷抗巨细胞病毒药物： 更昔洛韦、西多福韦、Valganciclovir抗流感及呼吸道病毒药物

2、: 利巴韦林、金刚烷胺、金刚乙胺、扎那米韦、奥司他韦抗人乳头瘤病毒： 咪喹莫特、西多夫韦 类 别 药 物按抗病毒谱分类第3页，共52页。抗病毒治疗存在的问题 抗病毒药物的作用有限 至今为止开发的抗病毒药物还没有一个药物能够彻底消灭哪个病毒。 抗病毒药物也存在着耐药 抗病毒药物的耐药是导致抗HIV和抗HBV的治疗失败的原因。 清除病毒是机体免疫作用的结果 从抗HBV治疗的疗效得出HBV的清除必须依赖宿主的免疫状态。第4页，共52页。抗HBV治疗的现状临床焦点一第5页，共52页。现有的抗乙肝病毒的药物尚无特效的抗病毒药物 -干扰素类 核苷类似物 （拉米夫定、阿德福韦、 恩替卡韦、替比夫定） 第6页

3、，共52页。“核苷类似物”通过竞争HBV DNA聚合酶的结合位点，使HBV DNA的合成无法进行 优点： 口服方便，副作用少，虽长期用药，但 分期付款，月供费用越低，依从性越好 缺点： 病毒被抑制而非清除，停药后易复发， 故须长期用药 病毒通过突变逃避抑制导致耐药， 长期用更易耐药第7页，共52页。无效或难以坚持完成治疗 有效干扰素类有效核苷类似物有效抗乙肝病毒治疗的现状二者均有效第8页，共52页。乙肝患者对不同核苷类似物的疗效应答存在个体差异有的患者对各种核苷类似物均有效有的患者对各种核苷类似物均无效第9页，共52页。对慢性HBV病人必须采取积极治疗的态度 已形成的共识：对有适应症者，抗病毒

4、治疗是首要原则，必须最大限度地长期抑制或消除HBV第10页，共52页。HBV DNA高负荷是肝癌发生的重要相关因素(台湾队列研究:3851例HBsAg阳性者经13年隨访)Chen CJ. J Hepatol 2005,42:16(A35)test of trend p0.01第11页，共52页。1.000.960.920.880.840.800123456789101112生存分布函数生存时间 (年)HBV DNA (-)HCC 病死率与基线HBV病毒载量高度相关Chen G et al. 55th AASLD, 2004. Abstract 1362低水平HBV DNA1.6 x 103 -

5、 105 cp/mL RR = 9.9 (3.2-31.0)第12页，共52页。1.000.960.920.880.840.800123456789101112生存分布函数生存时间 (年)低水平HBV DNA1.6 x 103 - 105 cp/mL RR = 13.4 (1.9-97.1)Chen G et al. 55th AASLD, 2004. Abstract 1362慢性乙肝病死率与基线HBV病毒载量密切相关第13页，共52页。拉米夫定长期治疗能降低疾病进展3年内贺普丁组仅7.8%(34/436)出现疾病进展*，安慰剂组则有17.7%(38/215)(P=0.001)出现疾病进展*

6、，贺普丁治疗使出现疾病进展*的风险概率降低了55 (Hazard Ratio 为0.45)Liaw Y-F, Leung N, Guan R et al. . Liver Int 2005: 25; 472-489.LiawYF, Sung JJY,Chow WC,et al. N Engl J Med 2004;351: 1521-31.第14页，共52页。拉米夫定长期治疗能降低肝癌发生率3年内贺普丁组仅3.9%(17/436)的患者发生肝细胞肝癌，安慰剂组则有7.4%(16/215)(P=0.047)的患者发生肝细胞肝癌，贺普丁治疗使发生肝细胞肝癌的风险概率降低了51 (Hazard Ra

7、tio 为0.49)。Liaw Y-F, Leung N, Guan R et al. . Liver Int 2005: 25; 472-489.LiawYF, Sung JJY,Chow WC,et al. N Engl J Med 2004;351: 1521-31.第15页，共52页。最大限度地长期抑制或消除HBV减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化延缓和阻止疾病进展减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC 及 其它并发症的发生从而改善生活质量和延长存活时间中国指南九：慢性乙型肝炎的总体治疗目标第16页，共52页。对慢性HBV病人必须进行严格管理 已形成的共识：ALT水平与抗HBV疗效密切相关。第

8、17页，共52页。HBeAg血清转换率随治疗时间延长而提高HBeAg 血清转换 = HBeAg 阴性, HBeAb 阳性姚光弼等，肝脏 2007第12卷第18页，共52页。核苷类似物治疗HBeAg阳性患者HBeAg 血清转换 (消失), %来自不同研究的数据，未进行直接比较 (不同人群，不同基线水平) Lau et al. N Engl J Med. 2005;352:2682-2695. Dienstag et al. N Engl J Med. 1999;341:1256-1263. Marcellin et al. EASL 2005. Abstract 73. Lai et al. A

9、ASLD 2005. Abstract LB01. Chang et al. AASLD 2004. Abstract 70.-10-505101520253035LAM*ADV 10LdTETV*17(32)14(23)21(26)21(22)第19页，共52页。nana约5%10%持续应答67%70%64%60-66%组织学改善74%78%72%60-79%ALT复常88%9051%60-73%血清HBV DNA消失*52周48周 48-52周替比夫定恩替卡韦阿德福韦酯拉米夫定*PCR检测HBeAg阴性慢性乙肝治疗应答非头对头对比研究结果AASLD Guideline 2007 Anna

10、Lok et al Hepatol 2007；2：507-53948周第20页，共52页。对接受抗HBV治疗的病人必须进行严格监测 已形成的共识：防止耐药的发生是取得良好抗HBV疗效的关键。第21页，共52页。抗HBV治疗存在耐药的问题: 现有药物并非特效药；并可能发生耐药、毒副作用，及停药后复发等 如同合理应用抗生素治疗细菌感染一样，需要掌握抗HBV药物合理应用的原则，提高疗效，规避耐药风险 第22页，共52页。核苷类药物存在耐药发生率拉米夫定 聚合酶基因序列编码变异20%/年。阿德福韦酯 聚合酶基因序列编码变异，1年 0%5年 29%。恩替卡韦 治疗48周时，约2% 的HBeAg+患者和约

11、2%的HBeAg-患者发生病毒学突破。 拉米夫定失效患者：治疗1年基因耐药率约7%。替比夫定 治疗52周约.5%患者发生病毒学突破。 Lai et al. Clin Infect Dis.2003;36:687-96;Lok et al Gastroenterology 2003;125:1714-1722;Zoulim et al J Viral Hepatitis 2006;13:278-288;Hadzyiannis et al NEJM 2005;352:2673-2681;Chang et al. NEJM 2006;351:1001-1010; Lai et al NEJM 200

12、6;354:1011-1020;Lai et al Gastroenterology 2005;129:528-536.第23页，共52页。耐药相关变异位点研究显示：多种药物有交叉耐药，但阿德福韦较独立拉米夫定阿德福韦V84M/S85AA181V/TV214A/Q215SN236T恩替卡韦S202IM250V替比夫定恩曲他滨M204V/IL180MAdapted from: Locarnini S. Monothematic Conference, Istanbul, Turkey, October 2005Yuen M-F & Lai C-L. Expert Rev Anti Infect

13、Ther 2005; 3:489494Adapted from: Locarnini S, et al. Antivir Ther 2004; 9:679693T184G/S或或或足以引起病毒反弹的突变被选择出来的其它突变位点*恩替卡韦病毒反弹需要 L180M 和 M204I/V + T184, S202 或 M250第24页，共52页。 耐药的后果导致肝脏疾病进展可能发生肝脏疾病复发加重可能导致患者死亡影响后续抗病毒治疗的疗效疗效下降后续治疗耐药率高，治疗困难危害公众健康耐药病毒的感染传播疫苗 / 乙肝免疫球蛋白逃逸突变(Liaw et al. 1999. Hepatology 30:567

14、)第25页，共52页。对抗HBV的治疗不要期待过高 已形成的共识:目前临床上应用的抗HBV药物的疗效是有限的，病毒完全清除的比率极低。第26页，共52页。核苷类似物长期治疗HBeAg(+)初始患者HBeAg血清转换率疗程 (年)累积发生率 (%)17%27%12%29%21%31%12LAM 1ETV3,4ADV22140%43%3412302040608047%4339%48%22%30%TELB5211. Keefe EB, et al. Clin Gastro Hep 2004; 2. Marcellin, J Hep 2005; 3. Chang, NEJM 2006; 4. Gish

15、 R, Hepatol 2005; 5. Lai, AASLD 2006,第27页，共52页。现阶段的治疗终点HBeAg阳性慢性乙型肝炎血清HBV DNA转阴ALT复常HBeAg血清转换HBeAg阴性慢性乙型肝炎没有明确的治疗终点HBsAg血清转换？持续的血清HBV DNA阴转，ALT复常？第28页，共52页。临床焦点二抗HIV治疗现状第29页，共52页。HARRT的药物种类核苷类非核苷类蛋白酶抑制剂细胞融合抑制剂第30页，共52页。核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs） 通用名中文名Zidovudine (ZDV或AZT)齐多夫定Didanosine (ddI)去羟肌苷 Zalcitabine

16、(ddC)扎西他滨Stavudine (d4T)司他夫定 Lamivudine (3TC)拉米夫定Abacavir (ABC)阿巴卡韦Combivir (AZT+3TC)双汰芝（商品名）Trizivir (AZT+3TC+ABC)三协维（商品名）第31页，共52页。非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs） 通用名中文名Nevirapine（NVP）奈韦拉平Delavirdine（DLV）地拉韦啶Efavirenz (EFV)依非韦伦第32页，共52页。通用名中文名Saquinavir(SGC)沙奎那韦（软胶囊）(HGC)沙奎那韦 (硬胶囊) Indinavie（IDV）茚地那韦 Ritonavi

17、r（RTV）利托那韦Nelfinavir（NFV）奈非那韦Amprenavir (APV)安普那韦Lopinavir/Ritonavir洛匹那韦/利托那韦蛋白酶抑制剂(PIs) 第33页，共52页。第34页，共52页。HARRT药物的作用机理核苷类阻断病毒RNA基因的逆转录药物进入感染细胞内，磷酸化成具有活性的三磷酸化合物，插入生长的DNA链，导致未成熟的DNA链终止。非核苷类 通过和逆转录酶活性点附近的p66疏水区结合抑制逆转录酶。它只抑制HIV-1蛋白酶抑制剂 竞争抑制蛋白酶的活性细胞融合抑制剂 通过与gp41结合阻止其折叠干预病毒与细胞融合第35页，共52页。整合酶抑制剂HIV-1复制周

18、期中的整合过程，是将HIV-1 DNA整合入宿主DNA的过程，也是HIV-1复制周期的不可缺少的过程。HIV-1整合酶参与整合全过程，催化整个整合反应，是HIV-1复制过程必不可少的酶，也是病毒稳定感染必不可缺的酶。抑制该酶活性将能有效的抗HIV-1。第36页，共52页。减少病毒载量，将其维持在不可检测水平的时间越长越好免疫学目标：获得免疫功能重建和/或维持免疫功能减缓疾病的进程减少药物的毒副作用防止耐药的发生终极目标：延长生命并提高生活质量HAART的目的第37页，共52页。治 疗 时 机CD4+T细胞数血浆HIV RNA是影响艾滋病进展的主要因素第38页，共52页。临床分期CD4+T细胞数

19、血浆HIV RNA建议症状期（AIDS，严重症状）任何值任何值治疗无症状期，AIDSCD4+T细胞200/mm3任何值治疗无症状期CD4+T细胞200/mm3但350/mm3任何值多建议治疗，但存在争议无症状期CD4+T细胞350/mm3100，000一些专家建议开始治疗，未经治疗者3年内发展至AIDS30%。血浆HIV RNA不是很高时，一些专家建议延迟治疗，每3个月检测CD4+T细胞计数和血浆HIV RNA水平，开始治疗的临床数据尚缺乏。无症状期CD4+T细胞350/mm3100，000许多专家建议延迟治疗，观察。未经治疗者3年发展至AIDS15%。HIV-1感染者开始抗逆转录病毒治疗的指

20、征第39页，共52页。延迟治疗的危险和益处延迟治疗的益处 避免影响生活质量(如，不方便) 避免药物不良反应 延缓耐药的产生当HIV疾病的危险性最高时，保存最大限度的选择余地延迟治疗的危险 可导致免疫系统的损害不可逆转抑制病毒的复制可能更困难可能增加HIV传播的危险性第40页，共52页。早期治疗的危险和益处早期治疗的益处 较早控制并维持病毒的低复制 延缓或防止免疫系统的破坏 降低病毒完全耐药的危险性 可能会减少HIV传播的危险早期治疗的危险 因药物治疗导致的生活质量下降 药物副反应的累积 如果抑制病毒不满意，会较早产生耐药未来抗病毒治疗的选择余地有限 第41页，共52页。第42页，共52页。就我

21、国目前所有的药物的组合双汰芝+施多宁双汰芝+佳息患双汰芝+NVP惠妥滋+赛瑞特+施多宁惠妥滋+赛瑞特+佳息患ddI+d4T+NVP施多宁+佳息患AZT+3TC+ABC第43页，共52页。将要有的药物组合（国产药）克度（AZT)+ddI+NVP克度（AZT)+ddI+施多宁克度（AZT)+ddI+佳息患3TC+d4T+NVP3TC+d4T+施多宁3TC+d4T+佳息患第44页，共52页。血浆中HIV-RNA的水平4周内应下降1个 LOG以上, 4-6个月内病毒降至血浆中检测不到的水平（HIV-RNA50拷贝/mlCD4+T淋巴细胞计数应逐渐上升。 而治疗后病毒载量的最低值（set point）能最好的预测抗病毒疗效的持续时间。疗效的判断第45页，共52页。换药的指征经HAART治疗8周后，血浆中病毒载量比原水平降低没有