中药成分代谢化学课件1

1、中药成分代谢化学1中药成分代谢化学1中药成分代谢化学1第一节 中药成分代谢化学的概念和任务 中药成分代谢化学是研究中药有效成分在动物及人体内代谢反应的一门学科中药药理学 中药成分 机体中药代谢化学 机体 中药成分 代谢产物 第一章 总论第一节 中药成分代谢化学的概念和任务 中药成分代谢化学是研究中药有效成分在动物及人体内代谢反应的一门学科中药药理学 中药成分 机体中药代谢化学 机体 中药成分 代谢产物 第一章 总论中药化学中草药成分化学 与化学结合 中草药药物化学 与化学结合 构效关系、全合成中草药生物化学 与生物学结合 生合成中草药成分代谢化学 与生命学科结合 的交叉学科研究内容：1.中药成

2、分在机体内发生代谢反应的组 织、器官、部位及代谢反应发生的条件。2.代谢产物的定量分析及原形成分和代谢 产物在体内或某组织器官的动态变化。3.代谢反应的机理及代谢途径。4.代谢产物的药效评价，新药的设计创新。5.代谢产物的提取分离、精制及结构测定。6.新的代谢化学研究方法的探讨。第二节 中药成分代谢化学的目的和意义 中药代谢化学是研究，整理提高祖国医药遗产的现代科学之一。对阐明中药的有效性，探讨有效成分的作用原理，解释中药复方配伍的合理性，阐明中医辩证施治的科学内涵等都具有重要意义。此外，也是中药成分药代动力学和生物利用度研究的基础和前提。中药成分代谢化学的研究还为新的活性成分的发现、新药合成

3、及新的前体药物的研制提供可贵的理论和实践的依据。总之，中药代谢化学的研究是中药研究中不可少的手段。在中药研究向纵深发展过程中，必将发挥更大的作用。一、中药成分的有效性与代谢化学 经数千年来的临床实践证明中药是有效的。但有许多中药在用现代药理学或生物学的方法试验时常常得出无效的结论。这是由许多原因造成的。其中包括实验方法不妥当。有时是因为对有效成分的体内代谢不清所造成的。 黄芩具有清热解毒作用，临床应用表明其疗效确切，其中所含的主要成分是黄芩苷及其苷元黄芩素。药理实验表明黄芩苷及其苷元黄芩素本身并无解热作用。经对黄芩苷的代谢研究表明，黄芩苷本身并不被体内吸收,黄芩苷在体内是首先被代谢成苷元黄芩素

4、，然后吸收到体内,在体内黄芩素再进一步代谢成具有明显的解热作用的酚酸类化合物。 对黄芩苷的代谢研究结果不仅说明黄芩苷是黄芩中的清热解毒的有效成分,而且也说明在制定黄芩的质量标准时不仅要控制黄芩苷的含量,而且还要控制黄芩素的含量。因为黄芩素在体内吸收迅速,可以很快发挥疗效，而黄芩苷则可慢慢的代谢成黄芩素，维持血中的黄芩素所需的有效血药浓度，以达到延长药物的作用时间。 秦皮具有清热利湿作用，在临床上用于治疗细菌性痢疾效果良好。秦皮中的主要成分是秦皮苷，体外抑菌试验表明该成分几乎没有抑菌作用。通过对秦皮苷的代谢研究发现该成分经口服后，在肠中被代谢成秦皮乙素及3、4-二羟基苯丙酸，这两种代谢物均显示较

5、强的抑菌活性，而且这两种活性成分代谢生成的部位正是在该药发挥疗效（止痢）的部位肠道。由于生成的代谢物“就地”发挥了抑菌作用，起到了治疗痢疾的良好效果。 大丁苷为大丁草中的主要成分，含量约为12。该成分在体外无抑菌作用，但在动物体内有抗菌作用，尤其对绿脓杆菌感染动物，可使50以上动物存活。大丁苷经人肠道微生物代谢，得大丁苷元和大丁双香豆精。大丁苷元和大丁双香豆精有较强的抗菌活性。二、中药有效成分的作用机理与代谢化学番泻苷 苷元 大黄酸蒽酮（泻下）三、药代动力学与代谢化学 药代动力学亦称药物动力学，药物速度论。主要是研究药物在体内的运行速度。进行动力学的研究，首先要了解该药物在体内是以原形结构存在

6、，还是代谢成新的代谢产物。然后才能做代谢速度的研究。尤如果知道某一反应速度必先了解该反应的本身一样。因此，可以说代谢化学的研究成果是药物动力学研究的基础和依据。四、生物利用度与代谢化学五、剂型改革与代谢化学 中药的剂型改革是整理提高祖国医药学遗产的一项重要研究工作。解放后，在中药剂型改革方面做了很多工作，出现了许多中药新剂型，如中药注射液、气雾剂、片剂、胶襄、颗粒剂等等。取得了很大成绩，但也存在不少问题。特别是在疗效方面，一些新剂型的疗效不如传统剂型高等。保证疗效是剂型改革必须坚持的原则。为了解决这个问题，要做大量的研究工作，其中包括有效成分代谢化学的研究。例如，已知大黄的泻下成分番泻苷是在肠

7、内代谢成苷元再经还原生成大黄酸蒽酮直接刺激肠壁发挥疗效的，如果要改成注射剂就不会产生泻下作用。 艾叶：止咳、平喘-丁香烯-丁香烯醇（有效）六、新药的发现与代谢化学-丁香醇（毒性较前小） 某些有效成分在体内代谢后生成无效或低效的代谢产物，称为无效化代谢。明瞭无效化代谢途径后就可以从两方面开展创造新药的研究：1）结构改造，改变为较安定的结构使在体内不易发生代谢变化而降低效果。2）寻找该代谢反应的阻止剂，防止或减少无效化代谢。例如，前列腺素E2（POE2）在体内受15-羟基前列腺素脱氢酶（15-hyroxy PG Dehydrogenase :15-OHPGDH）的作用，转变成15-酮-前列腺素E3

8、（15-Keto PGE2）而排出体外。抑制体内的这个代谢过程，就可能延长利尿作用。 三川潮等就是以上述代谢研究结果为出发点，从中药中寻找抑制15-OH PGDH活性的成分。结果从决明子（Cassia Obtusifolia 种子）中追踪找到两个活性成分：Obtusin及Obtusifolin,其IC50分别为1.06410-5M及1.66610-5M。比合成的利尿药Furonmido强数倍。七、中药毒理学与代谢化学 某些中药有毒，其毒性作用是怎样产生的？搞清毒性成分在体内的代谢过程是有助于阐明毒性的产生机理并为消除或减少毒性提供科学依据。 苦杏仁苷HCN杏仁腈 亚热带植物苏铁的种子。服用后会

9、引起肝中毒乃至肝癌，这个原因也是通过有毒成分的体内代谢研究而澄清的。苏铁种子中的一种苷cycasin,在肠内菌产生的-葡萄糖苷酶的催化下水解生成苷元甲基氧化偶氮甲醇（methylazoxymethanol），后者在肝脏中分解脱去甲醇，最后生成重氮甲烷。 八、前体药物的创制与药物代谢研究 前体药物就是将有活性的原药进行适当的结构修饰和改造所制成的衍生物。这种衍生物（即前体药物）在机体内代谢转化成有活性的原药而发挥疗效。简言之，前体药物就是在体内经过代谢转化而发挥药效的药物。事实上，许多中药有效成分本身就是一种大自然精工制作的前体药物。如番泻苷。其本身无泻下作用。口服后在机体内代谢转化成大黄酸蒽酮

10、而发挥泻下药效。所以番泻苷是大黄酸蒽酮的“天生”前体药物。1.降低毒性2.靶向给药己烯雌酚 二磷酸酯 己烯雌酚 根据药物在体内的代谢规律，还可设计制造靶向给药的前体药物，使有效成分在特定的组织部位（靶区）发挥作用。如癌组织中磷酸酯酶及酰胺酶的活性较正常组织高。将治疗前列腺癌有效的已烯雌酚制备成二磷酸酯，口服后达到癌细胞组织时，酶解为已烯雌酚，药物浓度高于正常细胞组织，故于靶处能充分发挥作用，同时减轻了对其它组织器官的伤害。此外将存在于紫河车、酸石榴中的有效成分雌二醇的羟基磷酰化，制得的雌二醇双磷酸酯也有同样效应。 癌组织 氨基酸的r-谷氨酰化衍生物能在肾脏中大量的积蓄并代谢。可利用r-谷氨酰基

11、为载体，使含有氨基的药物进入肾脏。将L-多巴的氨基谷氨酰化，生成r-谷氨酰-L-多巴。该前体药物给大鼠后，在肾脏中释出多巴，进一步经芳香氨基酸脱羧酶的作用转变为多巴胺，从而增加肾脏血流量并排出钠离子。因其在肾脏内释放，故不产生多巴胺引起的全身反应。这类r-谷氨酰化的氨基药物将成为有前途的肾脏专属性前体药物。 r-谷氨酰-L-多巴 L-多巴 多巴胺肾肾芳香氨基酸脱羧酶3.增强疗效 有时，药物在肝脏的“首过效应”、消化道中的各种酶系、微生物的作用下分解成无效或低效物质。为了使有效成分在达到作用部位之前尽可能的保持其活性不变、也常采取酯化，缩酮化等方法制备前体药物，来保护有效成分。例如，维生素C极易

12、氧化分解，因结构中的C3及C2-羟基极不稳定之故，若导入酰基、苯甲酰基或磷酰基等，就可以得到相当稳定的前体药物。 九、中医辩证施治与代谢化学血瘀：实证：桃仁承气汤 虚证：当归芍药汤 小桥的研究结果表明“实证”患者及“虚证”患者的肠内细菌丛的构成有显然的差别，“虚证”患者的Veillbnella菌比“实证”患者高出10倍，各种细菌酶的活性也不同，“实证”患者的-葡萄糖苷酶及-葡萄糖醛酸苷酶的活性高；相反“虚证”患者的尿酶的活性高。 十、中药方剂配伍的合理性研究与代谢化学 小柴胡汤中的成分柴胡皂苷类，有的是在体内转化成代谢产物才发挥疗效的。实验表明胃酸的pH值越低对柴胡皂苷的第一步代谢的速度越快。

13、小柴胡汤中配伍的干姜具有刺激胃酸分泌的作用。显然，干姜加入的目的之一至少是促进柴胡皂苷类在胃中的代谢，便于发挥疗效。同时柴胡皂苷的表面活性作用，又对干姜的挥发油成分有助溶作用，促进挥发油类的乳化及吸收。 又如生脉散中的人参皂苷与五味子中的酸性成分及木脂素类成分之间的关系也有类似的情形。即五味子中的酸促进皂苷的水解及吸收，皂苷帮助木脂素类成分溶于汤剂并在体内促进吸收。 口服生大黄及番泻叶时可产生泻下作用，但如果与西药抗菌素（如新霉素）合用，则几乎无作用，是因为抗菌素抑制了肠内细菌丛，故而阻止了番泻苷在体内代谢成为活性成分大黄酸蒽酮的过程。可想而知，中西药是不能任意配伍使用的。总之，中药复方构成合

14、理化的研究及中西药正确配伍的研究是应通过多渠道多学科的协同研究实现的，中药代谢化学是其中的一种手段。第三节 中药成分代谢反应类型 中药有效成分在动物及人体的主要代谢反应可归纳为五类：氧化代谢、还原代谢、分解代谢、合成代谢及其它代谢反应。 一、氧化代谢 药物在氧化酶等的作用下被氧化，生成氧化代谢产物。这些反应主要发生在肝脏。常见的反应有：（一）脂肪族化合物的氧化 1饱和烃的氧化 饱和烃的氧化是体内重要的代谢途径之一。长链脂肪烃是肝微粒体-羟基化酶的典型底物，除在烷烃的位上可以氧化外，在亲脂性分子更长的烷基取代基的次末端（1）上也可氧化，生成羟基化物，最后进一步氧化成羧基。 如内源性的脂肪酸月桂酸

15、（十二烷酸）在体内经-羟基化酶的催化发生及1氧化反应，生成12-羟基月桂酸（5565）和11-羟基月桂酸（3545）。再如前列腺素PGE2在体内代谢成二羧酸类代谢产物自尿中排出。 -羟基化酶不仅可氧化长链脂肪烃的位，对于短链烷烃的位也可羟基化，但形成的量较少，如巴比妥侧链的羟基化和戊巴比妥侧链的1羟基化。 体内肾上腺皮质的甾体羟化酶在甾体的羟基化反应中起着重要的作用。体内虽然有很多类似的酶，但每种羟基化酶对甾体羟基化的位置是不一样的，如由孕甾酮合成氢化可的松就充分说明了这一点。2烯烃的氧化 细胞色素P-450对碳碳双键也可氧化。如大白兔对月桂烯的代谢获得5个代谢产物。月桂烯的代谢途径有三个，代

16、谢途径A和B均是首先双键经过氧化形成环氧化物中间体，然后再发生水合反应形成丙二醇。月桂烯3（10）二醇和2羟基月桂烯1羧酸均无旋光活性，说明酶在双键两侧的攻击机会相等。2.醇和醛的氧化 伯醇被氧化生成醛进而变成羧酸。仲醇及叔醇较伯醇难氧化。例如水杨苷口服后，在体内水解变成水杨醇，进而氧化成水杨酸及龙胆酸，因此有解热，镇痛及抗风湿作用。（二）芳香烃的羟基化 芳环首先形成环氧化物，再通过重排形成羟基化物，并生成一分子水。反应必须有分子氧及NADPH参加才能完成，其中羟基所需的氧来源于分子氧而非来源于水分子。关于芳香烃的羟基化的机制问题，因为从芳香类化合物的代谢反应物中分离出反式二氢二醇及在酸中不稳

17、定的前巯基尿酸，该两种物质很可能分别是由水分子及谷胱甘肽与环氧化物进行亲核加成而来的，故认为哺乳动物芳香环在加羟基以前先形成了环氧化中间体。环氧化物可以与生物大分子以共价键的形式结合成加成物，从而对机体产生毒性。 芳香烃羟基化的中间体是芳香环氧化物。羟基化的位置通常在对位，间位和邻位的也有。电子云密度愈高，愈有利于羟基化，推电子取代基团有利于芳香环发生羟基化反应，吸电子基团不利于芳香环发生羟基化反应。如在丙磺舒的代谢产物中没有发现它的羟基化代谢产物，水杨酸则能形成龙胆酸代谢产物，安定能形成4-羟基安定代谢产物。（三）O、N、S烷基的氧化 O、N、S烷基的氧化，首先是O、N、S的邻位被羟基化，然

18、后烷基生成醛脱离，生成苯酚、胺及硫酚。本反应以甲基及乙基最容易发生。RX-CH2-R RX-CH(OH)-R RXH + R-CHOX=O,N,S酚、胺、硫酚刺芒柄花素大豆黄素 6-甲巯基嘌呤 6-巯基嘌呤 2-苄硫基-5-三氟甲基苯甲酸 叔胺的脱烃基反应随烃基的增大而加强，这可能是烃基增大其亲脂性增加，酶与N-孤对电子间的相互作用增强有关。 N-苄基去甲哌替啶（四）NO物的生成 某些生物碱类化合物在体内可被氧化生成极性更强较易溶于水的NO型氧化物。例如，中药粉防已中的有效成分粉防已碱（tetrandrine），在体内可转变成粉防已碱-N-2-氧物。二、还原代谢 药物在还原酶，特别是在肠道细菌

19、丛产生的各种还原酶的作用下被还原。（一）双键的还原 许多不饱和脂肪酸的双键可以被氢化转变成饱和脂肪酸。具有活血作用的阿魏酸在肠细菌丛作用下，其双键被还原。又如桂皮酸在代谢中被还原成苯丙酸。（二）偶氮的还原 偶氮类化合物在偶氮还原酶的作用下生成相应的伯胺。如百浪多息在体内代谢为具有抗菌活性的氨苯磺胺。 肠道细菌丛产生的酶可将水溶性的偶氮染料还原成伯胺，如酒石黄可以很容易在肠道中被还原成相应的对氨基苯磺酸自体内排出。脂溶性的染料在肠道中则不被还原，只有当从胃肠道中吸收后才能被还原，然后以水溶性结合物通过胆汁排出体外。（三）醇的还原 香草醇（Vanillylalcohol）含于中药天麻中，具有利胆镇

20、惊作用，在消化道中，其醇羟基被还原成甲基而转变成2-甲氧基-对甲苯酚及其脱甲基产物4-甲基儿荼酚。在给大鼠投以香草醛及香草醇时可在尿中检出化合物I和II的轭合物。（四）醛、酮的还原 醛可还原生成相应的醇或烷烃。例如苯甲醛衍生物在大鼠肠细菌丛作用下主产物是苯甲醇。 酮可被动物组织代谢成相应的醇甚至还原成烷烃。这种酮醇成烷烃的还原代谢也可由肠内细菌丛的作用而发生。例如海枣及矮石榴中含有的雌酮（estone）被人肠内细菌代谢成17-雌二醇（17-estradiol）。 胆汁中的胆酸类化合物，在厌氧条件下与肠细菌丛共孵时其3-酮基转变成3羟基。由酮基彻底还原成烷基的例子是大豆黄素。该成分与羊瘤胃的胃液

21、或与大鼠肠内容物共孵时转变成equol。（五）N-氧化物的还原 N-氧化物可被代谢还原成含氮化合物，常见于生物碱类化合物。例如天芥莱碱-N-氧化物（heliotrine-N-oxide）在羊消化道微生物的作用下被还原成天芥莱碱（heliotrine）。该生成物具有较强的抗肿瘤作用。（六）硝基还原 芳香硝基类化合物可被芳香硝基还原酶还原成相应的胺，其中间体是羟氨基化合物。硝基还原酶将亚硝基苯和苯羟胺还原成苯胺比还原硝基苯更为迅速。多数芳香硝基类药物如氯霉素等都可被硝基还原酶所代谢，但杂环芳香尿道消毒药物呋喃西林却不被硝基还原酶所代谢。（七）还原脱卤素 许多海洋天然产物含有卤素，在体内卤素可通过还

22、原脱去。通常C-F键在代谢上较稳定，而其他C-卤键则很容易脱去。三、分解代谢 某些中药有效成分在体内可被水解或脱掉某些官能团，生成结构更简单的代谢产物，在分解代谢中水解占主要地位。（一）水解1.苷类的水解 苷类化合物在体内可被水解代谢成糖及其相应的苷元或次级苷。苷水解的主要场所是肠内。此外，胃酸也能开裂某些较弱的苷键。 芸香苷、橙皮苷等黄酮苷在体内可水解生成相应苷元或其分解产物。苦杏仁苷可水解产生糖及杏仁腈，后者又分解成苯甲醛及有毒的HCN。强心苷K-毒毛旋花苷为K-毒旋花苷元与一分子加拿大麻糖及二分子葡萄糖形成的苷，该苷与大鼠粪便共孵时可水解脱去两分子葡萄糖而转变成加拿大麻苷。 天然药物中不

23、少有效成分是碳苷类化合物，如芦荟大黄素苷（Barbaloin）、异荭草素 （Homoorientin）、芒果苷（Mangiferin）、岩白菜素（Bergenin）和芦荟苦素（Aloesin）等。 通常这些碳苷类化合物对酸、碱都很稳定，很难用化学的方法完整的裂解苷键，有趣的是碳苷类化合物在消化道细菌丛的作用下却可以裂解苷键获得原苷元。虽然肠内细菌来源的-糖苷酶不能将碳苷裂解，但人肠道细菌中存在能够还原裂解糖与苷之间的C-C键的酶。现已成功的从人的粪便中分离出裂解芦荟大黄素苷C-C键的代谢菌Eubacterium SP.BAR及其相应的酶，并表明该酶为一种膜结合型酶。 芦荟大黄素苷 芦荟大黄素蒽

24、酮 异荭草素 木犀草素2.酯的水解 中草药成分结构中有酯键存在时，可在酯酶催化下水解。如利血平（Reserpine）在机体内可被消化道粘膜中的酯酶（esterase）水解脱去乙酸及3、4、5一三甲氧基苯甲酸。毛花洋地黄苷A可在肠道细菌丛作用下水解脱掉结构中的乙酰基及一分子葡萄糖，转变成洋地黄毒苷（Oigitoxin0）。氯原酸被代谢成m-羟基苯丙酸。在这一代谢过程中包括了酯的水解，双键的还原及脱羟的脱离。3.酰胺的水解 体内存在的酰胺酶，芳酰胺酶，-内酰胺酶等可促进含酰胺及内酰胺类化合物的水解。蛋白质及多肽类成分均有酰胺键，可水解成相应的氨基酸。（二）脱官能团 1.脱羟基化（Dehydroxy

25、lation） 分子中具有邻位二酚羟基结构的化合物常常脱去一个酚羟基，尤其是烷基对位的酚羟基较间位酚羟基更易脱掉。100mg/Kg兔、口服14%1%事先服新霉素，可抑制代谢 某些黄酮类化合物，如懈皮素，橙皮素及（）儿茶素均可在代谢中发生脱羟基反应。2.脱羧基化（Decarboxylation） 酚酸类及氨基酸类成分常可在代谢中脱掉羧基。许多氨基酸在机体内脱羧基后转变成C02气体及胺类，后者在尿中排泄。治疗巴金森氏病的L-多巴（L-dopa）给人口服后，在进入血液循环前在消化道中就脱掉了羧基。一些酚酸类化合物在肠内细菌丛作用下以CO2形式脱去羧基转变成酚类化合物及基轭合物，最后从尿中排出体外。如

26、没食子酸脱羧变成焦性没食子酚（Pyrogalloe）及间苯二酚；原儿茶酸与大鼠肠内容物共孵时，一部分脱羧转变成儿茶酚。 酚性苯甲酸、苯乙酸及桂皮酸衍生物类均可在消化道微生物作用下脱去羧基，其规律如下： 1）脱羧反应的必要条件是对位羟基的存在。例如：咖啡酸，原儿茶酸，没食子酸在-COOH对位均有-OH，故可脱羧。 2）间位羟基的酚酸类也可脱羧。但反应速度慢。 3）对位羟基酚酸类化合物的脱羧反应受苯环上其它取代基的影响。2位羟基及3.5一二甲氧基的存在可强烈抑制脱羧反应。例如芥子酸与大鼠肠细菌丛共同培养时，未见脱羧反应产物。芥子酸3.脱氨基化（Deamination） 某些生物碱及许多氨基酸类成分

27、可在消化道细菌丛作用下脱去氨基。例如酪氨酸及多巴均可脱去氨基转变成相应的酸类成分 。（三）杂环裂解 杂环化合物是中草药的重要组成成分。主要有两大类：氮杂环（以生物碱为主）和氧杂环（如黄酮、香豆精等）。在复杂的机体内代谢反应中，也包括某此杂环的开裂分解。例如香豆精内酯环可以开裂。黄酮体也可以在杂环部分开裂，形成分子量更小的代谢产物。1.黄酮类化合物 黄酮类化合物在消化道细菌丛的作用下可有以下四种开裂类型，即A型开裂、B型开裂、C型开裂、和D型开裂。 A型开裂 C6-C3型代谢产物 开裂部位在C环的C4与A环的C5之间，生成具有苯环和三个碳原子侧链的C6-C3(苯丙酸)型衍生物,黄酮及二氢黄酮类化

28、合物主要以这种开裂方式代谢。B环的4位和A环的羟基是必要的。芹菜素 B型开裂 C6-C2型代谢产物 开裂部位在C环的C3与C4之间，生成具有苯环和二个碳原子侧链的C6-C2(苯乙酸)型衍生物,黄酮醇类化合物主要以这种开裂方式代谢。槐花、梧桐叶等多种植物中含有的芦丁及其苷元槲皮素(Quercetin)等黄酮醇类化合物都可发生这种类型的开裂。如给兔口服槲皮素及其苷，在尿中检查出3,4-二羟基苯乙酸、间羟基苯乙酸和3-甲氧基-4-羟基苯乙酸。 开裂部位在A环，中间经内酯环中间体，最后形成C6C3(苯丙酸)衍生物。二氢黄酮醇及儿茶素等类化合物主要以这种开裂方式代谢。 D型开裂 乙苯型代谢产物 开裂部位

29、在C环的1位与2位之间，生成乙基苯衍生物, 异黄酮类化合物主要以这种开裂方式代谢。葛根、葛花、槐花、山豆根等豆科植物中所含的金雀异黄素(Genistein)、大豆黄素(Da-dzein)、芒柄花黄素(Formonoetin)等异黄酮类化合物都可发生这种类型的开裂。2.香豆素类化合物 香豆素类化合物首先氢化,然后再裂解成邻羟基苯丙酸类化合物。内酯环的开裂,也可以看成是酯的水解。四、合成代谢 合成代谢反应亦称结合代谢或轭合代谢。主要有酯化及苷化两种类型。有效成分通过上述代谢反应，即还原、分解、水解以及氧化等经常使原来分子结构中增添了羟基，氨基和羧基等极性基团，有时有效成分本身就具有羟基、羧基等极性

30、基团。这些新增添的或原来的极性基团都是结合反应的部位。糖类，氨基酸以及机体内正常成分中的一些物质起着轭合剂（Conjugatingagent）作用，有效成分或其代谢物的羟基或羧基与轭合剂（含羧基或羟基等）缩合成轭合物（Conjugate）。 已知的轭合剂很多，主要有葡萄糖醛酸，甘氨酸、硫酸、谷胱甘肽、蛋氨酸和醋酸等。上述轭合剂多数以活性供体形式存在于体内。通过活性供体进行轭合反应。葡萄糖醛酸的活性供体是表尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸（uridine-diphosphate glucuronic acid缩写成UDPGA）。硫酸的活性供体是3-磷酸腺苷-S-磷酸硫酸酯（3phosphoadeno-si

31、ne-S-phosphosulfate缩PAPS）。此外，进行轭合反应时，尚需要转移酶（transferase）的帮助，促进轭合剂进行轭合反应。 （一）葡萄糖醛酸轭合 葡萄糖醛酸轭合是人和动物界广泛存在的代谢反应，具有羟基、氨基和羧基的有效成分及其代谢物可以进行该类轭合代谢。其中包括苷化反应和酯化反应。 -葡萄糖醛酸结合物的形成分为两步，第一步需要合成具有活性的辅酶，尿嘧啶-5-二核苷酸-D-葡萄糖醛酸（uridine-diphosphate glucuronic acid,缩写成UDPGA）,然后通过UDP-葡萄糖醛酸转移酶将葡萄糖醛酸转移到被代谢物上，形成O-、N-、S-及C-葡萄糖醛酸结

32、合物。UDP-葡萄糖醛酸转移酶存在于内质网微粒体中，如将葡萄糖醛酸结合物进行分解，则需要另一种酶，即- D-葡萄糖醛酸酶（- D-glucuronidase）的参与。 1O-葡萄糖醛酸苷 能够形成O-葡萄糖醛酸苷的化合物很广泛，分子中含有酚羟基如吗啡，含有醇羟基氯霉素，含有烯醇羟基如4-羟基香豆素，含有N羟酰胺或N-羟胺的羟基均有可能与葡萄糖醛酸结合形成O-葡萄糖醛酸苷。羧酸（包括芳香酸和脂肪酸）上的羟基也能与葡萄糖醛酸结合形成O-葡萄糖醛酸酯苷。酚、醇类可与葡萄糖醛酸的半缩醛羟基，发生苷化反应，生成葡萄糖醛酸苷。一般酚类较醇类易起反应，当一个化合物有二个以上羟基时，通常是其中一个部位起轭合反应。二个以上部位均起轭合反应者，是少见的。2N-葡萄糖醛酸苷 能与葡萄糖醛酸结合形成N-葡萄糖醛酸苷的化合物也很广泛。如芳香胺、脂肪胺、酰胺、磺酰胺等均可与葡萄糖醛酸结合形成N-葡萄糖醛酸苷。 3S-葡萄糖醛酸苷 含有巯基的化合物，大多数均可与葡萄糖醛酸结合形成S-葡萄糖醛酸苷，如苯硫醇等。4C-葡萄糖醛酸苷 葡萄糖醛酸可与分子中的碳原子结合形成C-葡萄糖醛酸苷，如保泰松等。（二）硫酸结合 硫酸结合是人和哺乳动物常见的结合反应。具有羟基和氨基的成分可与硫酸结合。与羟基结