第23章-肾素-血管紧张药ppt课件

1、第二十三章 肾素-血管紧张素系统药理 掌握ACE抑制药的根本药理作用、临床运用及主要不良反响；血管紧张素II受体AT1拮抗药的根本药理作用、临床运用。 熟习代表药卡托普利、氯沙坦的药理作用、临床运用及主要不良反响。 了解其他ACE抑制药及血管紧张素II受体AT1受体拮抗药的特点。. ACE抑制剂的根本药理作用、临床运用、主要不良反响； 卡托普利的特点。 血管紧张素II受体拮抗药的根本药理作用与运用； AT1受体拮抗药与ACE抑制剂比较及合用问题；.第节 肾素-血管紧张素系统renin-angiotensin system, RAS RAS是由肾素、血管紧张素及其受体 构成的重要体液系统,在调理

2、心血管系统的正常生理功能与高血压、心肌肥大、充血性心力衰竭等的病理过程中具有重要作用.Aldosterone . 血管紧张素原 激肽原 肾素 激肽释放酶 血管紧张素 缓激肽 ACE 血管紧张素 无活性物 PGE2 EDRF 血管平滑肌 肾上腺皮质 血管舒张 分泌醛固酮 增殖 收缩 水钠潴留 外周阻力 外周阻力 血压 血压.作用于Renin- Angiotensin SystemRAS的药物分类1、Renin Antagonists肾素抑制剂2、Angiotensin Converting Enzyme InhibitorsACEI3、Angiotensin Receptor Antagonis

3、ts 血管紧张素受体特异性阻断药.AngiotensinogenAngiotensin Angiotensin Blood PressureConvertingenzyme Converting enzyme inhibitorsAngiotensin receptor ReninRenin antagonistsAngiotensin receptor antagonists .第二节 血管紧张素转化酶抑制药Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors ACEI 一、化学构造与分类 1ACEI的化学构造和构效关系： ACE的活性部位有两个结合点，其中一个含

4、Zn2+的是ACE抑制药有效基团的必需结合部位。一旦结合，ACE的活性消逝。.肽链的羰基与ACE的供氢部位呈氢键结合；脯氨酸羧基与ACE的正电荷部位精氨酸呈离子键结合；巯基与ACE的Zn2+结合，终使酶失去活性。.现有的ACE抑制药与Zn2+结合的基团有三类： 1含有巯基(-SH) ：如卡托普利。 2含有羧基一COOH：如依那普利、雷米普利、培吸普利、贝那普利等。 3含有磷酸基POO：如福辛普利。 普通来说，含羧基的ACEI比其他两类与Zn2+结合结实，故作用也较强、较久。 .2活性药与前药 许多ACEI为前药prodrug 如依那普利等含有一COOC2H5，它必需在体内转化为一COOH，成为

5、依那普利酸enalaprilat，才干与Zn2+ 结合起作用 福辛普利 fosinopril的一POOR必需转化为含一POOH的福辛普利酸(fosinoPrilat才干起作用。.否.二、药理作用与运用根本药理作用【1】阻止Ang 的生成及其作用： ACEI阻止 Ang 的生成，从而取消 Ang 收缩血管、刺激醛固酮释放、添加血容量、升高血压与促心血管肥大增生等作用 有利于高血压、心力衰竭与心血管重构的防治。. 肾素血管紧张素醛固酮系统是促进心肌间质重构的最重要要素 血管紧张素II和醛固酮可以刺激心肌纤维母细胞大量合成I、 III型胶原，这样导致胶原合成增多，同时抑制了间质金属蛋白酶I，该酶是降

6、解胶原的关键酶，使胶原分解减少，大量的胶原堆积在心肌间质，使心肌生硬度变大，顺应性下降，影响心肌的舒张功能。.【2】保管缓激肽的活性： 动物实验与临床察看发现长期用ACEI降压时，其降压作用与其血浆 Ang 程度无平行关系。提示 ACE抑制药阻止 Ang 的生成不是它降压作用的独一机制.保管缓激肽的活性：ACEI保管缓激肽 激活激肽B2受体 激活磷酯酶CPLC 产生IP3 释放细胞内Ca2+ 激活NO合酶 产生NO 细胞内Ca2+添加也激活细胞膜上的磷酯酶 A2 PLA2，诱生 PGI2。 NO与PGI2都有舒张血管、降低血压、抗血小板聚集与抗心血管细胞肥大增生重构作用。 .【3】维护血管内皮

7、细胞与抗动脉粥样硬化作用： ACEI有维护血管内皮细胞的作用， 恢复内皮细胞依赖性的血管舒张作用。 多种ACEI有抗动脉粥样硬化作用，同时降低血浆脂质过氧化，提示与抗氧化作用有关。 【4】抗心肌缺血与心肌维护作用：。 此心肌维护作用能够与激肽B2受体、PKC等有关。.【5】对胰岛素敏感性的影响： 卡托普利及其他多种ACEI能添加糖尿病与高血压患者对胰岛素的敏感性。推测是由缓激肽介导的。.【6】 阻止心血管病理性重构： ACEI能防止心肌肥大与血管重构，该作用与其降压作用无关，动物实验阐明此作用能够和缓激肽B2受体有关。 .临床运用 1. 治疗高血压： ACEI治疗高血压疗效好轻中度高血压病人单

8、用ACEI加用利尿药增效，比加大ACE抑制药的剂量更有效。肾性高血压因其肾素程度高，ACEI特别 有效，对心、肾、脑等器官有维护作用，且能减轻心肌肥厚，阻止或逆转心血管病理性重构。对伴有心衰或糖尿病、肾病的高血压病人ACEI为首选药。 .优越性： 适于各型高血压，不伴有反射性心率加快 可使血管形状发生变化，提高血管顺应性。 长期运用不易引起电解质紊乱和代谢妨碍. 2. 治疗充血性心力衰竭与心肌梗死： 能降低心衰患者死亡率，改善充血性心力衰竭预后，延伸寿命， 其效果比其他血管舒张药和强心药好，为近代心衰治疗的一大提高 能降低心肌梗死并发心衰的病死率，能改善血流动力学和器官灌流。 . 3. 治疗糖

9、尿病性肾病和其他肾病： 对1型和2型糖尿病，均能改善或阻止肾功能的恶化。 对其他缘由引起的肾功能妨碍如高血压、肾小球肾病、间质性肾炎等也有一定疗效，且能减轻蛋白尿。 . 其肾脏维护作用与降压作用无关，而是它舒张肾出球小动脉的结果。也有缓激肽的参与。 但对肾动脉阻塞或肾动脉硬化呵斥的双侧肾血管病，ACE抑制药能加重肾功能损伤详见不良反响。.三、不良反响 ACEI的不良反响细微，病人普通耐受良好。除偶有恶心、腹泻等消化道反响或头昏、头痛、疲倦等中枢神经系统反响外，主要的不良反响如下： 1首剂低血压 2咳嗽 无痰干咳是 ACEI较常见的不良反响。西方报道发生率为 6 12。东方女性不吸烟者与老年人更

10、高，是被迫停药的主要缘由。 3高血钾 因减少醛固酮生成. 4低血糖 能加强对胰岛素的敏感性，降低血糖在1型与2型糖尿病患者均可有此作用。 5肾功能损伤 在肾动脉阻塞或肾动脉硬化呵斥的双侧肾血管病患者， ACEI加重肾功能损伤，.6妊娠与哺乳 可引起胎儿畸形、胎儿发育不良甚至死胎。亲脂性强的ACEI如雷米普利与福辛普利从乳汁中分泌，故孕妇和哺乳妇忌服。7血管神经性水肿 8含一SH化学构造的ACEI的不良反响： 含有一SH基团的卡托普利可产生味觉妨碍、皮疹与白细胞缺乏等.四、常用ACEI的特点卡托普利captopril 是第一个口服有效的含巯基ACEI。【药理作用】-降压作用起效快，口服后 30m

11、in开场降压，-1h 达顶峰。降压效果与患者的RAS活动形状有关。-含有一SH基团，有自在基去除作用，对与自在基有关的心血管损伤如心肌缺血再灌注损伤有防治作用。.【体内过程】 口服吸收快，生物利用度为75，食物能影响其吸收，因此宜在进餐前服用。 血浆蛋白结合率约为 3O。 在体内分布较广，但中枢神经系统及哺乳妇女乳汁中的浓度较低。 T1/2为2h， 约4050以原形从肾脏排出， 其他部分那么以其代谢物方式从肾脏排泄。 .【临床运用】 1高血压 2充血性心力衰竭 3心肌梗死 4糖尿病性肾病 是FDA独一同意的用于该疾病治疗的ACEI。 卡托普利禁用于双侧肾动脉狭窄患者。.依那普利 enalapr

12、il1、在肝内转化成有活性的依那普利酸；2、抑制ACE比captopril强10倍，维持24h,每 日一次3、明显添加肾血流量4、长期运用逆转心肌肥厚5、用于高血压、CHF6、不良反响较少 10%。不含-SH，不引 起味觉、嗅觉等妨碍。双侧肾动脉狭窄禁用.赖诺普利 lisinopril与enalapril类似苯那普利 benazepril1、在肝内转化为苯那普利酸后起效2、口服吸收快1h起效，每日1次3、作用与运用与enalapril类似. 第三节 血管紧张素受体 AT1受体拮抗药 一、根本药理作用与运用 AT1受体拮抗药，在受体程度阻断RAS，对 AT1受体有高度选择性，亲和力强，作用耐久。具有作用专注的特点有氯沙坦losartan、缬沙坦valsarrall、伊白沙坦(erbesartan)、坎替沙坦candesartan、他索沙坦tasosartan、依普沙坦eptosartan与替米沙坦telndsartan。. AT1受体被阻滞后，Ang收缩血管与刺激肾上腺释放醛固酮的作用遭到抑制，产生治疗作用 同时， AT1受体被阻滞后，反响性地添加血浆肾素23倍，导