第九章免疫调节细胞因子

1、第九章免疫调节细胞因子抗原竞争现象 先进入机体的抗原可抑制随后相隔12 周进入的另一种抗原所产生的免疫应答强度。结构相似的不同抗原之间竞争性调节 IgG 的封闭作用 2. 独特型抗独特型网络调节 (1) 独特型 不同B细胞克隆产生的不同Ig分子V区及TCR的V区所具有特异性免疫原性，可诱导机体产生相应的抗独特性抗体（Ab2) (2) 抗独特型 Ab2- 抗Ab1V区骨架部分，具有封闭相应BCR或 Ig分子的抗原结合点，抑制相应B细胞克 隆的活化 Ab2- 抗Ab1V区CDR部分，具有类似相应抗原的 分子构象，可模拟抗原与相应B细胞克隆 受体结合并使之激活，故称为抗原的内影 像（internal

2、 image） 独特性-抗独特性网络调节示意图 协同刺激分子 B7（B7.1、B7.2） 协同刺激分子受体 CD28、 CTLA -4 协同刺激分子受体比较 受体 亲合性 作用 所在细胞CD28 低 促进T活化 静止或活化的T细胞CTLA -4 高 抑制T活化 活化T细胞表面四、协同刺激分子与相应受体的调节协同刺激分子与相应受体的调节免疫偏离 当Th1细胞占优势，抑制Th0向Th2细胞分化；Th2细胞占优势，抑制Th0向Th1细胞分化。Th1或Th2细胞的优先活化而导致不同类型免疫应答及其效应呈优势的现象称为免疫偏离。（二）CD4+ CD25+ 调节性 T 细胞的调节 CD4+ CD25+ T

3、reg发挥负向免疫调节作用，主要具有维持机体免疫耐受以及控制自身免疫性疾病发生的作用。 （1）主要通过分泌 TGF-和 IL-10，抑制免疫应答。（2）通过膜分子调节免疫应答 表面表达CTLA-4，与效应细胞上的CD28竞争结合 CD80/CD86，抑制效应细胞功能。 表达糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体（GITR），在CD4+ CD25+ Treg 的免疫抑制效应中发挥着重要作用。 CD25 可与效应细胞竞争结合IL-2，导使效应细胞停止增殖而抑制免疫应答。（三）Tc细胞的调节 Tc细胞为CD8T细胞。Tc 细胞具有杀伤靶细胞和调节免疫应答的双重作用，分为Tc1（CTL或CD8Th1）细胞和

4、Tc2细胞（CD8Th2）。 Tc1细胞和Tc2细胞比较 Tc细胞的调节 Tc1细胞 Tc2细胞 杀伤活性 强 弱 分泌因子 IFN- IL-4,5,10 TGF- 对Th1作用 对Th2作用 其它 MHC-I限制 抑制CD4(TCR)T细胞 （四）T细胞（1）分泌 IFN-、IL-2 和 IFN-增强细胞免疫应答。（2）分泌 IL-4、5 和 6 增强体液免疫应答。（3）分泌 IL-3 和 GM-CSF 增强骨髓的造血能力等。 二、B细胞的调节作用1. 当抗原浓度低时，B 细胞则由高亲合力的mlg（BCR）直接识别处理抗原，供Th细胞识别，可补偿其他APC对低浓度抗原递呈无能的不足。2. 活

5、化 B 细胞表达的协同刺激因子B7-1（CD80）与 T 细胞表达的B7-1受体（CD28）结合，调节免疫应答。 细胞因子的调节第一节 细胞因子概述一、细胞因子（cytokine，CK）的概念 由单核-巨噬细胞、淋巴细胞、成纤维细胞、内皮细胞等多种细胞分泌的具有生物学活性的小分子多肽的统称，可调节多种细胞的生理功能。二 细胞因子的共同特性（一）理化特性和分泌特点 分泌型小分子糖蛋白（MW60kD) 单链或双链，TNF三聚体（1）单体：大多数，如IL-2、IL-3、IFN-；（2）二聚体：如：IL-12；（3）三聚体：TNF。 特点 自分泌（autocrine) 效应旁分泌（paracrine)

6、 内分泌（endocrine）自分泌：某种细胞因子主要作用于产生细胞本身。旁分泌：某种细胞因子主要作用于产生细胞临近的细胞。内分泌：某些细胞因子高剂量时可以作用于全身远处的靶细胞。自分泌 autocrine内分泌 endocrine血液循环远距离作用旁分泌 paracrine作用于比邻细胞作用于分泌细胞自身细胞因子分泌的方式（二）细胞因子来源和产生特点1 细胞因子产生具有多源性（1）活化的免疫细胞（2）基质细胞， 血管内皮细胞，上皮细胞等（3）某些肿瘤细胞，骨髓瘤细胞2 细胞因子产生具有多向性（1）一种细胞可分泌多种细胞因子（2）几种不同的细胞可产生一种或几种相同的细胞因子（3）一种细胞因子可

7、以作用于不同的细胞 细胞因子的产生正常细胞 如活化的淋巴细胞、活化的单核/巨噬细胞、NK细胞、成纤维细胞、上皮 细胞、内皮细胞等。 IL-1、IL-6、IL-12 和 IL-18、TNF 与 TNF受体超家族主要由巨噬细胞产生的细胞因子（三）细胞因子的作用特点1 发挥效应具有非特异性，无抗原特异性和MHC限制性2 通过与其受体结合而发挥效应，微量而作用强.3 发挥效应特性 多效性 重叠性 拮抗性 协同性 网络性肥大细胞胸腺细胞BIL-4 多效性pleiotropy活化、增殖、分化增 殖增 殖IL-2、 IL-4、 IL-5IL-4 + IL-5B细胞IL-4IFN-g 拮抗性antagonis

8、m 重叠性redundancy协同性synergy均有刺激B细胞增殖的功能更有效地诱导IgE类别转换IFN-g 阻断IL-4诱导类别转化的作用，IL-4抑制IFN-g BBB多相性网络性效应4 具有双重作用：（1）有利：免疫调节、促进造血、抗感染，抗肿瘤（2）有害：炎症、休克、发热、自身免疫病、肿瘤三 细胞因子的主要生物学作用1 抗感染和抗肿瘤2 免疫调节作用3 刺激造血细胞增殖分化4 参与和调节炎症反应5 其它一、白细胞介素 （interleukins，ILs） 能够介导白细胞间及其他细胞间相互作用的 细胞因子。（一）IL-1（又称淋巴细胞刺激因子） 1. 细胞来源 主要由活化的单核巨噬细胞

9、产生。 2. 存在形式 IL-1和IL-1。3. 主要生物学功能（1）局部低浓度 免疫调节：协同刺激APC和T 细胞活化，促进 B 细胞增殖和分泌抗体。 （2）大量产生 内分泌效应：诱导肝脏急性期蛋 白合成；引起发热和恶病质。（二）IL-2 （又称 T 细胞生长因子，TCGF） 1. 细胞来源 主要由T细胞产生。 2. 作用方式 以自分泌和旁分泌方式发挥效应。 3. 主要生物学功能 （1）活化T细胞，促进细胞因子产生； （2）刺激NK细胞增殖，增强NK杀伤活性及产生 细胞因子，诱导LAK细胞产生； （3）促进B细胞增殖和分泌抗体； （4）激活巨噬细胞。IL-2诱导T细胞增殖（三） IL-4 1

10、. 细胞来源 主要由 Th2 细胞、肥大细胞及嗜碱 性粒细胞产生。 2. 主要功能 （1）促细胞增殖、分化； （2）诱导 IgG1 和 IgE 产生； （3）促进 Th0 细胞向 Th2 细胞分化； （4）抑制 Th1 细胞活化及分泌细胞因子； （5）协同 IL-3 刺激肥大细胞增殖等。 （四）IL-6 1. 细胞来源 主要由单核巨噬细胞、Th2 细胞、 血管内皮细胞、成纤维细胞产生。 2. 主要功能 （1）刺激活化细胞增殖，分泌抗体； （2）刺激细胞增殖及 CTL 活化； （3）刺激肝细胞合成急性期蛋白，参与炎症反 应； （4）促进血细胞发育。 （五）IL-10 1. 细胞来源 主要Th2细

11、胞和单核巨噬细胞产生。 2. 主要功能 （1）促进肥大细胞增殖； （2）抑制 Th1细胞合成IL-2、IFN-等细胞因子； （3）可促进 B 细胞分化增殖。 （4）抑制 NK 细胞因子的产生。 （六）IL-12 1. 细胞来源 主要由单核-巨噬细胞、B细胞产生。 2. 主要功能 （1）激活和增强 NK 细胞杀伤活性及 IFN-产生； （2）促进 Th0 向 Th1 细胞分化，分泌 IL-2、IFN-； （3）可协同 IL-2 诱生LAK细胞； （4）增强CD8+ CTL细胞杀伤活性； （5）抑制Th0细胞向Th2细胞分化和 IgE 合成。二、干扰素（interferon, IFN） （一）分型

12、（根据其来源、结构及生物学性质） 1. I型 IFN-、IFN- （1）细胞来源 1）IFN-：白细胞（主要单核吞噬细胞）产生； 2）IFN-：成纤维细胞产生（二者结合相同受 体）； （2）主要诱生剂 病毒、polyI-C （人工合成双股RNA）。 2. II型 IFN- （1）主要细胞来源 活化的Th1细胞、CD8+ CTL 和NK细胞； （2）主要诱生剂 抗原或有丝分裂原。 （二）主要生物学活性 1. 型干扰素 （1）抗病毒和抗肿瘤 1）诱导宿主细胞产生抗病毒蛋白，干扰病毒复制； 2）增强NK细胞对病毒感染细胞和肿瘤细胞杀伤； 3）促进MHC-类分子表达，增强CTL对病毒感染 细胞和肿瘤等

13、靶细胞的杀伤。 （2）免疫调节：与型干扰素类似。2. 型干扰素（1）免疫调节作用（主要） 1）活化巨噬细胞； 2）促进APC(s)表达 MHC-类分子，提高抗原 提呈能力； 3）促进 MHC-类分子表达，增强 NK 细胞和CTL 细胞的杀伤活性； 4）促进B细胞分化、增殖； （2）抗病毒和抗肿瘤作用（与型干扰素类似）。摘自Microbiology and Immunology on-line名称氨基酸数受体产生细胞功能IFN-143CD119T细胞、NK细胞激活巨噬细胞，促进MHC分子表达和抗原提呈，抑制Th2细胞IFN-166CD118白细胞抗病毒，促进MHC I类分子的表达IFN-166C

14、D118成纤维细胞抗病毒，促进MHCI类分子的表达干扰素 病毒感染过程中主要抗病毒细胞与分子的变化干扰素受体INF-/受体：广泛分布（单核、巨噬、上皮细胞和肿瘤细胞）。INF-受体：除红细胞外的所有细胞上。三、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF） 根据来源和结构不同，分为：TNF-、TNF-（一）TNF- 1. 组成及分子量: 同源三聚体, 51 KD 。 2. 细胞来源：单核巨噬细胞（主要）； T 细胞、NK 细胞和肥大细胞。3. 主要功能 (1) 低浓度 - 自分泌、旁分泌效应 1) 诱导炎症反应： 使血管内皮细胞表达ICAM-1，促白细胞聚集于炎症局部； 刺

15、激单核巨噬细胞等合成、分泌细胞因子(如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-等)，导致炎性细胞浸润和增强吞噬细胞的杀伤。2) 促进MHC-I类分子表达，增强CTL对靶细胞（如：病毒感染细胞）的杀伤。3) 杀伤肿瘤细胞：直接杀伤，引起组织出血坏死。(2) 高浓度 内分泌效应 1）引起发热； 2）协同IL-1、IL-6诱导肝细胞合成急性期蛋白； 3）抑制骨髓造血干细胞的分裂； 4）引起代谢紊乱，导致恶液质； 5）介导内毒素致感染性休克。（二）TNF- 又称淋巴毒素（lymphotoxin，LT）与TNF-的氨基酸序列为28%同源性，二者结合同一受体。 1. 细胞来源：激活的T细胞。 2. 生物学功

16、能： （1）与TNF-相似，在局部发挥效应； （2）与细胞表面LT-形成复合物发挥作用。肿瘤坏死家族细胞因子名称氨基酸数受体产生细胞功能TNF-157CD120aCD120b巨噬细胞NK细胞T细胞 局部炎症 激活内皮细胞TNF-171CD120aCD120bT细胞B细胞 杀伤 激活内皮细胞CD40L261CD40T细胞肥大细胞 B细胞激活 类别转换FasL278CD95T细胞 诱导细胞凋亡四、集落刺激因子 （colony- stimulating factor，CSF） （一）总述 1. 概念：选择性刺激造血干细胞分化发育成某一 细胞谱系的细胞因子的统称。 2. 包括： SCF 、GM-CSF

17、、G-CSF、M-CSF、EPO、TPO、IL-3（multi-CSF）、IL-7等。（二）分述 1. 干细胞因子（stem cell factor，SCF，又称c-Kit 配体） （1）存在形式：跨膜型、分泌型 （2）细胞来源：骨髓基质细胞 （3）生物学功能： 1）刺激多能造血干细胞发育； 2）刺激肥大细胞增殖。2. 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF） （1）细胞来源：活化的T细胞、单核-巨噬细胞、 内皮细胞、成纤维细胞等。 （2）生物学功能： 1） 刺激骨髓各系前体细胞生长和分化； 2） 刺激骨髓前体细胞向粒细胞和单核细胞分化。3. 粒细胞集落刺激因子（G-CSF） （1）细胞来

18、源：活化的T细胞、单核-巨噬细胞、 内皮细胞、成纤维细胞等。 （2）生物学功能： 1） 刺激粒细胞前体细胞的分化成熟； 2） 增强成熟粒细胞的吞噬杀伤功能，延长其存 活时间。 4. 巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）(1) 细胞来源：单核-巨噬细胞、淋巴细胞、纤维母细胞内皮细胞、上皮细胞等。(2) 生物学功能： 1）刺激单核-巨噬细胞增殖分化； 2）延长单核-巨噬细胞存活时间，增强其功能。5. 红细胞生成素（erythropoietin, EPO）(1) 细胞来源：肾小管周围间质细胞。(2) 生物学功能：促骨髓红细胞前体分化为成熟红 细胞。6. 血小板生成素（thrombopoietin, T

19、PO） (1) 细胞来源：平滑肌细胞及内皮细胞。 (2) 生物学功能：刺激骨髓巨核细胞分化成熟为血 小板。集落刺激因子名称氨基酸数受体产生细胞功能GMCSF127CD116巨噬细胞T细胞刺激髓样单核细胞（esp树突状细胞）的增殖分化GCSF177/174G-CSFR成纤维细胞单核细胞刺激中性粒细胞的发育和分化EPO165EPoR肾细胞肝细胞刺激红细胞前体细胞的分化成熟TPO332平滑肌细胞刺激骨髓巨核细胞的分化成熟细胞因子在B细胞的生长与分化中的功能 五、趋化因子（chemokines）（一）概念：吸引白细胞向一定方向移行，也是刺激白细胞活化的小分子蛋白。（二）按照半胱氨酸残基排列基序不同分亚族： 1. CXC亚族（亚族）：氨基端的两个半胱氨酸被其它任一氨基酸分开。 （1）白细胞介素-8（IL-8） 为主要代表。 1）细胞来源：活化的单核-巨噬细胞、内皮细 胞、成纤维细胞和巨核细胞。 2) 主要功能：趋化中性粒细胞，介导炎症反 应。六、生长因子（growth factor，GF）(一) 包括 1. TGF-（transforming growth factor-， 转化生长因子-）； 2. EGF（epithelial growth factor，