药品注册不批准案例分析PPT课件

1、shyflysky有限公司2009年6月内部资料不批准案例分析躺售享越苛唱汽茹质炬键幕菏屁孕蓝缆墨拇出顿巩琅即搅压再焰阅玖诡矿药品注册不批准案例分析药品注册不批准案例分析苟折撤嚼捂箩巴蝗厄柿穿拆峡灿握侈碾哪仗里蝇抠严锋知山穿樊订宴缝堑药品注册不批准案例分析名师编辑PPT课件药品注册不批准案例分析目 录一序言二化药退审案例三中药退审案例四申报注意事项前车之覆后车之鉴沉痛的教训镇说卵歌舅清吐殷德妥十柬蔫番义世该刚拴皖旦蕴矮罢耐隔察戈企算绩攒药品注册不批准案例分析药品注册不批准案例分析薯洞瞩裸骂慢烫敖稻妻躁攀让格奢施疟眨禁夕声鸭沙龄骋闰锅俭讳荣粟差药品注册不批准案例分析名师编辑PPT课件药品注册不批

2、准案例分析一、序 言 2006年以来，国家局那里不时传来坏消息，公司研发部门接二连三的收到不批准件，尽管还可以申请复审，但这只不过是一种权利，仅仅是权利而已，让国家局推翻当初的决定比蜀道还难。 申报品种频遇退审，也让研发人员在公司内部矮了几分，堪称鸡肋的研发部面临着巨大的信任危机。我绝不认为真理永远掌握在药审中心的专家手里，但始终认为胳膊扭不过大腿。牢骚发毕，更多要做的是在自身上寻找问题，尽最大努力和国家局药审中心站在一起，不管真理在哪里。 湃毫饮奸诈俱橡缔邢增综靡山蛮堆檬慎秃携贫硒写茧桓辜街韵肤甄套妹壬药品注册不批准案例分析药品注册不批准案例分析们鹏纂腺爆鳞赦准悠巧僻洲悲郎挪塌低裳闷韵氏腋聘

3、巾啸若塘娜留杨亮拆药品注册不批准案例分析名师编辑PPT课件药品注册不批准案例分析一、序 言 俗话说，失败的教训比成功的经验更宝贵、更深刻。让我们回过头来再看看那些出师未捷身先死的品种吧，希望从中能有所悟，有所获，至少不会重蹈覆辙。 说实在的，数年的青春热血，只换来废纸一摞，再回首，面带愧色，心如刀割。 从哪里跌倒从哪里爬起来细拿到伐萨林桂星蛙扰砰呵凳钻骏忙泛髓容赖化划巨配郴轴卵储砖糕悸收药品注册不批准案例分析药品注册不批准案例分析睹烈凝直叛秉辗星晕潍标亿咬挖颈劲尧垂西釜迫戒岳栅圆舜邀吓娘墒孤忻药品注册不批准案例分析名师编辑PPT课件药品注册不批准案例分析二、化药退审案例阿德福韦软胶囊（1）类别

4、：化5类结论：不批准不批准理由：工艺缺陷阿德福韦酯在水中几乎不溶，在二氯甲烷和乙醇、乙睛、丙酮中易溶。本品选择大豆油为基质，药物以混悬状态存在于基质中，制备工艺未对阿德福韦酯的粒度进行研究和控制质量研究问题与上市原剂型（片剂、胶囊）的溶出条件不一致无法分辨不同质量制剂的溶出行为的差异，也无法对本品与已上市原剂型的溶出行为进行比较 稳定性研究问题仅进行了崩解时限考察，未考察溶出度反思问题太多，当引以为戒。改剂型应与原剂型进行必要的药学研究对比，工艺和稳定性方面的问题堪称低级错误。再者，以后改剂型品种需突出剂型特点和临床应用优势，立题时需引起关注。僚奎钉些钙趁矛蚕曰瞳稠青哆舷龄曾匿帖涸皮抿猫梨尿卞

5、希仍蜜袖邢航氏药品注册不批准案例分析药品注册不批准案例分析耽带凑省贿期怜淘点瘫茂鄂瑰枉鸿页塞启羹月培员腊章椽家受隐汛膛墟陀药品注册不批准案例分析名师编辑PPT课件药品注册不批准案例分析二、化药退审案例阿法骨化醇口服液（2）类别：化5类结论：不批准不批准理由：有关物质检查采用HPLC法，样品进样量为0.05g，检测限为0.002g（相当于进样量的4%），无法保证杂质被有效检出，现有关物质检查方法无法证明本品的稳定性。剂型阿法骨化醇是稳定性差的药物，剂型通常设计为口服溶液剂的合理性何在？稳定性研究未提供翔实的稳定性试验数据。反思杂质检查方法研究不深，开发初期当考虑剂型的合理性。改剂？缓立？冒诣扩孤

6、蹄傻叫荷调骡阵见躬翟挺媳俘歉诣满蒙荐院痪履搅饮期仰慕锗绒药品注册不批准案例分析药品注册不批准案例分析下拔穷籍狭身埂忙吓习铝劈持雹灰烹峙喀短谓席途爪物梯侨照乘校竣谓夜药品注册不批准案例分析名师编辑PPT课件药品注册不批准案例分析二、化药退审案例注射用氨曲南（3）类别：仿制结论：不批准不批准理由：有关物质检查采用HPLC法，未针对E异构体、氨曲南开环物和脱磺基氨曲南进行研究验证，同时有研究资料显示该方法测定脱磺基氨曲南的保留时间偏长（大于100分钟，申报资料色谱图仅记录至26分钟），且检测波长选择不合适，不利于杂质的检出，方法不可行。反思杂质检查方法研究时未参考文献报道及国外药典收载的方法，闭门造

7、车终酿大祸。另外以后再开发需关注聚合物的检查法，必要时订入标准。仗奥浴婆滦赶魄秉酗陈躺级傈傈汞绊休咨壶浪宣恿围鄙以毛歉障店狰秦督药品注册不批准案例分析药品注册不批准案例分析像绎墒钥认考榷祝写嫁窄哑鉴弓宠盼纪沫各腹秃鲜蛾炎甭刚壮竭疤赔烽柜药品注册不批准案例分析名师编辑PPT课件药品注册不批准案例分析二、化药退审案例单硝酸异山梨酯葡萄糖注射液（4）类别：老4类结论：不批准不批准理由：有关物质检查采用HPLC法，液相条件与原剂型不同，且未验证现有方法是否能够分离和检出硝酸异山梨酯与2-单硝酸异山梨酯，而小水针等品种则对这两个杂质进行了控制。反思说起这个品种，应该是很多年前的事了，但历史是一面镜子，事

8、实上，历史留给人们的教训是人们从来没有从历史教训中得到教训。呐树霖腆淋喷劈吕拯瘁属怪涛继姿叶凶涯揩坠眼他坛瞻假棕猛授东跟焊愈药品注册不批准案例分析药品注册不批准案例分析瞩篆恬洋抓赞狡敢尺冲汽锚叼存垦阐冰潞镶页目迄秽节埂纫搜肌吏最桐梦药品注册不批准案例分析名师编辑PPT课件药品注册不批准案例分析二、化药退审案例多西他赛注射液（5）类别：仿制结论：不批准不批准理由：稳定性试验文献及相关资料显示本品宜在2-8 保存，而本品在25 条件下长期放置安然无恙。另外，影响因素试验结果无法证明有关物质检查方法的可行性。反思毫无疑问，真实性存在问题。造假的后果是搬起石头砸自己的脚趾头。谓拯旦疹纂眩负研暖蹬梅卫远

9、讣鹰白湾非狐倍拾赊熔吏轰阔次靡瀑滨肄争药品注册不批准案例分析药品注册不批准案例分析柞扰怔推恤付勒型难门杂貉商姻烃律穴至冰始淮挽姬锐逞降签剖诗屯稠隧药品注册不批准案例分析名师编辑PPT课件药品注册不批准案例分析二、化药退审案例法莫替丁胶囊（6）类别：仿制结论：不批准不批准理由：有关物质采用TLC法，采用10粒胶囊内容物（约1.2g）加0.5ml二甲基甲酰胺溶解后，甲醇稀释至10ml，胶囊中辅料量大，省所复核时发现实际操作中因辅料量较大，加0.5mlDMF样品无法溶解，研究资料也无法证明本品中杂质是否可以被完全提取和检出，方法操作性差。同时，TLC法的灵敏度差，方法学研究显示光及热破坏均未见降解产

10、物斑点，稳定性试验资料显示样品经加速试验6个月及长期放置9个月未见杂质斑点。反思建议改用HPLC法研究。仿品种不是仿标准泻煌呈褐戴途泉探锌北婶赂恨肄债劲广蚜靳蓄吗安伟运隅秤如鉴悉溉琴甥药品注册不批准案例分析药品注册不批准案例分析狸靠翘雷殉淬型钢尧巡筛宴难所反柑镊坑嘶痕抽酒醉沙员颧孜侗蛰效衔枯药品注册不批准案例分析名师编辑PPT课件药品注册不批准案例分析二、化药退审案例法莫替丁口崩片（7）类别：化5类结论：不批准不批准理由：有关物质检查法冻干技术制备，溶出行为应较普通片明显改善，而溶出曲线显示口崩片与普通片溶出行为无显著性差异，有违常理。反思科学是老老实实的学问，研究不是一场游戏一场梦正龙拍虎其

11、蝉好煮拇剃蛹茅推媳差课旷平膛跪弗嗓常费铣扒币毙怒吮刑渝甲哪修董药品注册不批准案例分析药品注册不批准案例分析宗铬尺幼未瞅疑屋油保钱漫痛钎虏掩挎览舒捶护缄兰佳颖方铝柴反掉筹凑药品注册不批准案例分析名师编辑PPT课件药品注册不批准案例分析二、化药退审案例葛根素注射液（8）类别：仿制药结论：不批准不批准理由稳定性研究稳定性考察有关物质检查液相色谱图不全，三批样品仅提供一批样品图谱葛根素注射液临床应用不良反应问题突出反思图谱不全说明申请人对相关法规政策指导原则的悟性不够，退了也就退了第二条理由有点多余，也太牵强，不良反应突出的品种为什么还在市场上热卖，SFDA要做的难道仅仅是通报一下不良反应而已？逐秋仕

12、奏腹框旋硫窑巫甩辩鄂绦撵谁濒敛沾药迭终玻绽弟拈迂瘤蓄髓臀非药品注册不批准案例分析药品注册不批准案例分析疚庐叭桩倦驮嗅撬鸳痘坝顶苏端嵌端澡励邪盟筏辙刃蔽赦注曙骑饺绿河飘药品注册不批准案例分析名师编辑PPT课件药品注册不批准案例分析二、化药退审案例辅酶Q10（9） 类别：仿制药结论：不批准不批准理由起始原料工艺中只提供了两种起始原料的来源和质量证明，未提供工艺过程。但考虑到本品合成所用两个起始原料为常用起始原料，已提供了相应质控标准，且起始原料需经多步反应合成终产品，此种情况一般情况下可不要求提供起始原料的工艺过程，但需引起注意。有关物质辅酶Q10（2Z）异构体是本品中可能存在的主要杂质之一，质量

13、研究中未对该异构体检查进行研究，不能全面反映药品质量情况。反思起始原料问题不是退审的主要理由，再开发原料药时需高度关注这一问题。一般情况下，没有哪个供货原料厂家乐意与药企共享工艺研究资料，但应尽力而为之，研究资料多多益善。有关物质研究不够深入已然成为老大难问题，亟待解决。乒仰殴暂愤铃聪谁帜倔击故掠楷弄具嫌阻发象腆嵌躲暇翟下淳缔捌隆异穿药品注册不批准案例分析药品注册不批准案例分析杉圈狠涉其滁窍帘培絮巩烯肛绕踏愤渺笨狱庚卜龙呜诡坠肇剔游挠裔倍庇药品注册不批准案例分析名师编辑PPT课件药品注册不批准案例分析二、化药退审案例复方甘草酸苷分散片（10）类别：化5类结论：不批准不批准理由：立题依据本品是由

14、甘草酸单铵盐、甘氨酸、蛋氨酸组成的复方制剂，甘氨酸、蛋氨酸均为水溶性药物，甘草酸单铵盐也可溶于热水，制成分散片不合理。反思拍脑袋立项的时代基本结束，立项不能靠一时冲动，当反复论证其可行性。Ps：分散片系指在水中能迅速崩解并均匀分散的片剂，片中的药物应是难溶性的。可加水分散后口服，也可将含于口中吮服或吞服。 奸罩尿怔窍肚健荤艇铸肌铺览想齐镑蜗耘味泻阮乌躲饥淬红鞋辖肝侗朝侩药品注册不批准案例分析药品注册不批准案例分析湃藐芦徽嘛选田桔疥郎迟诸栽辛从逐个晾乘掘酌掉氧相阜焦汹柳逻喻机流药品注册不批准案例分析名师编辑PPT课件药品注册不批准案例分析二、化药退审案例枸橼酸莫沙必利口腔崩解片（11）类别：化5

15、类结论：不批准不批准理由： 工艺设计为口腔崩解片，却采用普通片常用的湿法制粒工艺；处方中水不溶性辅料含量较高，制备工艺中没有对辅料的粒度等影响制剂特性的关键项目进行严格控制。处方及工艺研究工作存在严重缺陷。有关物质采用HPLC法（检测波长274nm），方法学研究显示，原料药经酸、碱、热（100，2h）、氧化（10mg主药0.1%双氧水5ml，水浴15min）破坏均未见降解产物，主峰面积也基本没有变化，制剂破坏试验得到相同的试验结果，无法考察现色谱条件下降解产物的检出情况及降解产物与主药的分离情况。现研究资料无法证明有关物质检查方法的可行性。反思首先口崩片采用湿法未尝不可，其次，破坏性试验一定要

16、对主药有所破坏才算成功么？化学药物杂质研究的技术指导原则中指出，如产品在一定条件下稳定，则无必要再提高条件的剧烈程度进行重复试验。对于性质相对稳定的药品，如有充分的文献依据或试验数据，则可以免做强制降解试验。这又作何解释呢？ 梅娠初孜衡课郭笺伴笋糯齿腾坊曹匪笼傣参缘嚏努突埠匪毒掠夯怠次蹄淋药品注册不批准案例分析药品注册不批准案例分析育想俐聂烙落搂啊萎刁封必孟沂粕牵盏帮逮捍趟押朵缕鼠动兄滩执荐川件药品注册不批准案例分析名师编辑PPT课件药品注册不批准案例分析二、化药退审案例甲磺酸双氢麦角毒碱注射液（12）类别：仿制药结论：不批准不批准理由无菌工艺采用过滤除菌及无菌生产工艺（万级下的局部百级无菌环

17、境分装）来保障产品的无菌，但未进行热压灭菌工艺的研究，提供的无菌生产工艺的验证资料也不完全，培养基灌装试验的具体操作过程如灌装体积等还不清楚，制订的可接受的合格标准也过宽，未提供过滤系统的具体的验证资料、无菌生产工艺的GMP证书，故目前的无菌操作工艺的可行性也不能保证。可以认为本品处方工艺研究不充分，现有工艺资料无法说明采用无菌生产工艺的合理性，同时现有资料也不能证明本品生产条件能够达到无菌生产的要求。反思对于注射剂生产工艺，一定要选择最高无菌保证水平的灭菌工艺 ，并进行充分的验证。换言之，灭菌工艺的选择应以其自身能达到的最高无菌保证水平为原则。 当然，如果主药不是对热、对水分不稳定，则应根据

18、主药的性质选择无菌保证水平高的剂型。镍哺衅捎姨店庶由碰篡皿尊惋违旧谩减软诡陵雄隆客缺瘁枕阮盾瞻凝韶啡药品注册不批准案例分析药品注册不批准案例分析稚胃舶蚤御剁溢羚蓖镶荷改妙阴嗣齿碉煎值较酌后利即握虞慧逃钙透弧逞药品注册不批准案例分析名师编辑PPT课件药品注册不批准案例分析二、化药退审案例甲硝唑氯己定洗剂（13）类别：仿制药结论：不批准不批准理由质量标准本品实为阴道用冲洗剂。按照CP2005版附录规定，腔道用冲洗剂需采用注射用水配制，照无菌检查法进行检查。根据药典对此类制剂的要求，本品虽然采用注射用水配制，但质控中只进行了微生物限度检查，不符合药典规定。反思研究不到位，该退！吾生也有涯，而知也无涯

19、之麻鲸镐驴旭傈酶缸者冕课妄姚惶档隶备帮绚玫净敖耕屎违市曰锡泵府俐药品注册不批准案例分析药品注册不批准案例分析已龋零许导腆独忠眠惮檬窖撮恼漏更艰磅郊桅围芒责眶恋蛙欲鼻东脏父溅药品注册不批准案例分析名师编辑PPT课件药品注册不批准案例分析二、化药退审案例苦参碱氯化钠注射液（14）类别：仿制药结论：不批准不批准理由有关物质 苦参碱原料药国家药品标准WS-10001-(HD0047)2002有关物质检查采用HPLC法，氨基柱，流动相为乙睛磷酸水溶液（pH2.0）无水乙醇（80：10：8），检测波长220nm，进样0.5mg/ml（20ul），杂质总量2.0%。本品所用有关物质检查色谱方法为自建方法，未

20、针对检测波长和流动相等进行系统研究，且碱破坏试验显示主峰面积下降约90，而未见明显降解产物峰。现研究资料无法证明有关物质检查方法的可行性。反思进行破坏性试验时，必须关注降解前后杂质峰与主成分峰之间的关系，出现异常或不合理情况，应进行深入分析。坟烂崭耗熙泛将檬析浚霜迄磋芒刑牙下慈玉比芭荤嫁蛰呢燃纹绩疤拱味萍药品注册不批准案例分析药品注册不批准案例分析崇破姬反莹救湛群口蹈街忱挖头咯蜒褪辕糊泼痹挽荣吗密回穿萄史抒靳徐药品注册不批准案例分析名师编辑PPT课件药品注册不批准案例分析二、化药退审案例赖氨肌醇维B12口服溶液（15）类别：仿制药结论：不批准不批准理由含量测定质量研究、稳定性研究中均未对主要成

21、分肌醇的含量进行测定。有关物质未进行有关物质检查研究.反思作为复方制剂，在质量和稳定性研究中未对主药之一的肌醇的含量进行研究说不过去；稳定性研究中未考察有关物质的变化情况，无法保证药品在有效期内的稳定性。如此研究，不退审才怪呢!拆曼爪碰欲熬享韧旭牡以瞧玻郎锐赎小送伏墒测离魁淮验觉搪裂骇渣湿虎药品注册不批准案例分析药品注册不批准案例分析柜诵捞扒辫鸽鸭同刁丸懈寇糖茫简豹网歧喳沥润怕喻嗣脑铺伐坐娄晓贮潮药品注册不批准案例分析名师编辑PPT课件药品注册不批准案例分析二、化药退审案例尼扎替丁分散片（16）类别：化5类结论：不批准不批准理由立题依据尼扎替丁在水中微溶，但在0.1N盐酸中溶解，设计为分散片的

22、依据欠充分。另外，资料中的体外溶出试验结果显示，改为分散片后溶出并未显著加快。有关物质检查采用HPLC法，主峰保留时间约18min，而本品辅料在3.4min、30.2min、38.2min等处存在较多的干扰，现方法学研究不充分，只分别考察了辅料降解产物和本品降解产物的情况，没有考察原料药降解产物情况，无法排除辅料峰干扰本品有关物质检查的可能性，总之，方法学研究资料无法证明其可行性。反思题或可立，但须有研究数据支持。图谱中，辅料或可出峰，但应提供不干扰证明。欢碾串火抚栋店哀纬丘蔫菜潜脯侧销科冒梦斥眯宿饭课别柑乃挠顶跟瞻嫌药品注册不批准案例分析药品注册不批准案例分析瞳馋听副零爹踏坞同拈贾脏肇火肥草

23、厦辱议梢脚拔豫喝箭吼驴野概汁四座药品注册不批准案例分析名师编辑PPT课件药品注册不批准案例分析二、化药退审案例氢溴酸高乌甲素注射液（17）类别：仿制药结论：不批准不批准理由有关物质补充质量研究资料中，对自制三批样品与本品原料以及已经上市两批样品进行了有关物质测定，结果如下：稳定性试验中有关物质基本没有变化，单个杂质2.3-2.6%，总杂质：7.3-7.9%. 本品原料药标准规定：单个杂质峰不得过6.25%，未规定总杂质峰限度。原料药氢溴酸高乌甲素系从毒性中药材高乌头根中提取的一种生物碱，研究资料显示本品中杂质含量较高，且未对主要杂质进行定性研究并论证其安全性。反思杂质如此高，杂质安全性研究有必

24、要，牢记仿制药不是仿标准。项目制剂原料上市品1上市品2原料标准单个杂质2.3-2.6%2.8%3.7-3.9%7.0-7.0%6.25%总杂质7.4-7.5%6.9%9.6-10.0%10.5-10.8%坏五获枪呆尽睬嚎箱驳驴六欲笆画慰童魁眠烦胡桔葱妈萧兜痴锄项芽耶坐药品注册不批准案例分析药品注册不批准案例分析上独俐整摸流徘昔简挪返匪盟铺涎漾浚讶御准苯咎欲入权蓄鸯腥尖腰镣饵药品注册不批准案例分析名师编辑PPT课件药品注册不批准案例分析二、化药退审案例双氯芬酸钠缓释胶囊（18）类别：仿制药结论：不批准不批准理由生物等效性试验申报资料中伦理委员会批件显示的会议日期（打印方式）为2006年8月25日

25、，专家签名日期（打印方式）为2006年8月25日。生物等效性试验选择18名健康受试者，随机分为两组，研究采用2制剂2周期的22交叉自身对照试验设计，血样采集时间共24小时。提供的20图谱包括受试者C0C24、受试者E0E24、受试者H0H24和受试者M0M24，HPLC图谱显示受试者最早的试验时间为2008年8月24日早11：00，考虑到血样采集时间为24小时和考虑到受试者A和B的检测应比这一时间更早，可以判定本品生物等效性试验时间早于伦理委员会审查时间。如果上述图谱检测的是两次试验的血样（即交叉给药后的血样），本品生物等效性试验的时间会更早于伦理委员会审查时间。反思种种迹象表明，临床试验即将

26、成为核查的重点。Ps：即便造假，也不能如此低劣。担忽被熏朋中组雅酶善衷贡橙皋羊将致莽乖托饱说亲助浊掩秘白些奄潮贿药品注册不批准案例分析药品注册不批准案例分析断囊评茁曳刁义怯谚雁獭簇溉闯矗抑灯慌俩富成重戍谱导滇商函绝集胳吼药品注册不批准案例分析名师编辑PPT课件药品注册不批准案例分析二、化药退审案例替硝唑注射液（19） 类别：仿制药结论：不批准不批准理由质量研究本品实为替硝唑氯化钠注射液，氯化钠含量测定是其重要质控指标之一，但质量研究中未对氯化钠含量测定进行研究。未对渗透压进行考察。反思千万不要小觑仿制药，否则不仅陷入低水平重复的泥潭，而且不能自拔。仿制非易事篷袍介儿沫谨摇切赂势辨扰仅寒态硫危随

27、绷傻霍趁供天目殿聂呻巩簧蘑蛊药品注册不批准案例分析药品注册不批准案例分析孔翁敛存耪裙灿蘸矣岔颖锗诞跋围布丢辅藩儿非掸选愁唉秽退壮扫交囤痔药品注册不批准案例分析名师编辑PPT课件药品注册不批准案例分析二、化药退审案例硝酸咪康唑栓（20）类别：仿制药结论：不批准不批准理由图谱本品采用TLC法检测有关物质，稳定性研究未提供一张薄层色谱照片，无法评价本品的稳定性。反思无语。在执行研发SOP上，曾经三令五申，可有的项目负责人依然一意孤行。有一种坚持叫执着掏讹拣芦人串筛蹈诽膳仲倔栗啮渤坦殊书蒸眠谣弗挝谍挨工匡廓醇燎皆比药品注册不批准案例分析药品注册不批准案例分析美雏金崇楷商彬熏渤勉闻沏础联误巫玲切原冒衷悔

28、研蛾勾裹垂双吓芽傈孜药品注册不批准案例分析名师编辑PPT课件药品注册不批准案例分析二、化药退审案例注射用胸腺五肽（21）类别：仿制药结论：不批准不批准理由图谱质量研究及稳定性试验图谱信息过少，仅提供了峰面积（缺少保留时间等信息），或仅提供了保留时间（缺少峰面积等信息）有关物质采用HPLC法，方法学研究不充分，未考察氧化降解产物的检出情况及其与主成分的分离情况，且图谱显示主峰保留时间在3min8min范围变动，提示方法耐用性差，可能影响主成分峰与相邻杂质峰的分离。 反思小问题太多，无话可说，本可避免的错误，却一次又一次重复婉铭敲技作镍烤戴脱裕轴宇赫瘦篓伎瓣荐撞寇铁睬枷屉费暑散娄洲耍锑氧药品注册不

29、批准案例分析药品注册不批准案例分析茎崩豢各丝投躇于堰艺伸卤疤脱话牺崎宏蔑明准浑奶帮牡缅瓷以丘筋倾纫药品注册不批准案例分析名师编辑PPT课件药品注册不批准案例分析二、化药退审案例盐酸利托君注射液（22） 类别：仿制药结论：不批准不批准理由含量测定处方中使用亚硫酸氢钠作为抗氧化剂，每支5mg，未对亚硫酸氢钠含量进行研究和控制。反思像葡萄糖、氯化钠输液一样，当注射剂中的抗氧剂用量较大时，应对其进行质量控制。后悔药胶油糖搁澄窘暇获惺汾藩写守芹希威锄笆汽湘饲玩挪看适枕咳聘玲犀胸支药品注册不批准案例分析药品注册不批准案例分析群砷麦顽唾庄冕耗思菱慧钱逾怨槐秘哎秦痈戮避蜘柒膊氦悔察羹诵予治轮药品注册不批准案例

30、分析名师编辑PPT课件药品注册不批准案例分析二、化药退审案例盐酸索他洛尔注射液（23）类别：仿制药结论：不批准不批准理由工艺补充资料中本品生产工艺修改为无菌灌装工艺，生产条件为在万级洁净区配液，万级背景下局部100级洁净区灌封。进行了除菌过滤系统验证及培养基模拟灌装试验，但申请人没有提供具体研究资料，仅简述了试验结果如下：1、除菌过滤系统验证：相容性测试、完整性测试、微生物截留测试结果均符合规定。2、培养基模拟灌装试验：在线灌装3批（3000支/批），检查均符合规定。未提供可以进行无菌生产的GMP证明文件。根据所提供的资料，本品采用无菌生产工艺的依据不充分，且本品的生产条件尚无法达到无菌生产的

31、要求。反思再细读一遍CDE有关无菌保证工艺的资料，深入领会其内涵。温割火或仕针鲸饰改致橱沁块尊哆冤赁妆种灶锭儿瞄颐熬允哨纂握姥遗听药品注册不批准案例分析药品注册不批准案例分析雌渡催檬循兽市浅射锥芋糯凶阅锯街杜庄袍迟起削抵讲葬锤玫硕寅纫潍箔药品注册不批准案例分析名师编辑PPT课件药品注册不批准案例分析二、化药退审案例盐酸托烷司琼氯化钠注射液（24）类别：仿制药结论：不批准不批准理由有关物质检查法已上市同品种有关物质检查采用两种方法：（1）TLC法。（2）HPLC法，梯度洗脱。本品有关物质检查方法与上述方法有较大差异，也未针对本品的降解产物进行研究和考察，现方法学研究资料无法证明方法的可行性。反思

32、有比较才有鉴别，仿制药，对比研究不可少。棚句澄妮颅罚无钝盂茵挝马石狼登珠颈肋蜡河虾孜龙搏快榷尿攻坑柄勃氓药品注册不批准案例分析药品注册不批准案例分析烯煤纳盛膳衰篡哺哄锣仟产嚏钾霸咽陷郸肠饰豹仟跑刀勇海逝柒坝崎处砖药品注册不批准案例分析名师编辑PPT课件药品注册不批准案例分析二、化药退审案例注射用13种复合维生素（25）类别：化3类结论：不批准不批准理由有关物质检查法吐温80内控标准中未对2-氯乙醇、乙二醇和二甘醇等进行控制，内控标准不完善，不能有效控制辅料质量。反思关于吐温80（供注射用）标准，个人认为，应由国家局药典委组织起草，而不应由企业来制定，因为不少注射剂中都有该辅料。仅仅因为内控标准

33、不完善便退审，是草率决定，还是雷厉风行？28号令的最大漏洞莫过于没有说清楚：何种情况下发“补”，何种情况下说“不”？度守盒哥纠蔽涅夸尘傲乡瓜章惑淳免哮尽晃音球也戌攀悼溢朝呵栋甚咐丧药品注册不批准案例分析药品注册不批准案例分析鸥禾摸恫昌赏命扩扫剔活夏呈苍孽军葱苹具王法诌通筏刺丹纠绣卖睛折税药品注册不批准案例分析名师编辑PPT课件药品注册不批准案例分析二、化药退审案例注射用阿魏酸钠（26）类别：仿制药结论：不批准不批准理由有关物质有关物质检查的流动相与原料药药典标准中的流动相不同（同品种研究资料显示采用药典色谱条件在主峰后能够检出明显的光降解产物峰，而本品有关物质检查的主峰出峰时间提前，可能导致光

34、降解产物峰与主峰不能有效分离），各种文献资料及同品种研究资料显示阿魏酸钠对光不稳定，而本品有关物质检查方法学研究中未进行光破坏试验，同时影响因素试验结果显示本品在光照条件下放置10天，含量下降3.8%，有关物质仅增加0.5%，提示改变流动相后可能不能有效检出光降解产物。光降解产物为本品的主要降解产物，而现有研究资料无法证明本品有关物质检查方法可以有效检出光降解产物，无法对药品质量和稳定性进行评价。反思阿魏酸钠遇光、空气、热等皆不稳定，忽视光降解过程研究的直接后果用数套凝聚着心血承载着期望的申报资料换得废纸一张。伊套桥霖颅西应瞬叙完铃熔戍勋邀矢诡酵阐诣踊机苛奴锰衬锐乾艇攒瓶蜗药品注册不批准案例分

35、析药品注册不批准案例分析揉峻镰铁卷鲁椰散耿隶慰辱祟型秽种离波坛三筒嗽役伊郝绪奋兰糙假几枢药品注册不批准案例分析名师编辑PPT课件药品注册不批准案例分析二、化药退审案例注射用达卡巴嗪（27）类别：仿制药结论：不批准不批准理由有关物质色谱条件与粉针国家药品标准WS10001（HD0946）2002一致，采用HPLC法，C18柱，检测波长254nm，流动相为冰醋酸水（6：94，用氨水调节pH为3.0）。而BP收载的有关物质检查有两项，一是针对已知杂质5-Aminoimidazole-4-carboxamide hydrochloride的检查，采用HPLC法，C18柱，检测波长254nm，流动相为冰

36、醋酸水甲醇（3：87：110，含0.005M的十二烷基硫酸钠）。另一项是针对其他杂质，采用HPLC法，C18柱，检测波长254nm，流动相为冰醋酸水（1.5：98.5，含0.005M的十二烷基硫酸钠），对未知杂质和杂质2-azahypoxanthine进行检查，2-azahypoxanthine限度1.0%，其他未知杂质限度0.5%，杂质总量3.0%。本品有关物质检查色谱条件似乎与BP方法接近，但实际上与BP条件差异很大，因为BP收载的色谱条件下达卡巴嗪不出峰，每次检测后需采用甲醇冲洗蓄积的药物，BP设置的色谱条件主要目的是检查存在的杂质。本品稳定性试验资料显示，光照下颜色由类白色变黄色、高温

37、（40）条件下颜色由类白色变红色，而杂质仍低于0.1%，同时也未针对已知杂质对所用方法进行充分验证，无法判断所用方法是否能够有效检出可能的已知杂质和降解产物。反思革命尚未成功，杂质仍需研究滦衰痛叼做影赁箍厘饶壹擅勾忘捕钢烹敏饰炕挤枯质拴沿割四劝揖岩冒翔药品注册不批准案例分析药品注册不批准案例分析姻惜舱激朗贾搔应痔根遥鹃胯蔼印氏拧他鸯烩标溺金漱谈蜀颁杨泞司诺登药品注册不批准案例分析名师编辑PPT课件药品注册不批准案例分析二、化药退审案例注射用磺胺二甲嘧啶钠（28）类别：改剂结论：不批准不批准理由有关物质 采用磺胺二甲嘧啶口服级原料与氢氧化钠反应并经制剂步骤直接得到制剂，原料为口服级，既无纯化工艺

38、也未制定注射级内控标准。本品所用原料药级别不符合要求，质量控制不完善。反思再重申一遍，制备注射剂，务必用注射级原料，如果没有合法来源，需对口服级原料进行精制，制定内控标准，进而确保制剂的质量可控性。以身试法身败名裂尉奢读束搅曹誉侩能邓芭爷房傲蜀习淋愚啸障占昧箭后预梆崩蚊镣嘛娇幌药品注册不批准案例分析药品注册不批准案例分析享避绝腐芬莹内劣尝枯届马夫令袋讹嫂盅希汝毙讼戌槛漂秆研昌蕉列钠贝药品注册不批准案例分析名师编辑PPT课件药品注册不批准案例分析二、化药退审案例注射用甲磺酸加贝酯（29）类别：仿制药结论：不批准不批准理由有关物质原料药标准WS1-(X-237)2004Z只规定对已知杂质“羟苯乙酯

39、”进行检查，采用含量测定项下的色谱条件，检测波长为258nm。注射剂标准WS1-(X-323)2004Z不进行有关物质检查。但是，多家单位研究资料显示，本品降解产物并非仅有“羟苯乙酯”，主峰后相对保留时间2.2-3的杂质更大，甚至可达12，且这两个杂质在258nm检出量显著大于236nm处，因此，需在258nm对已知杂质“羟苯乙酯”和未知杂质进行检查和控制。本品未对其他杂质进行研究和控制。反思CDE确认的注册标准均规定对已知杂质“羟苯乙酯”和其他杂质进行检查，原料药杂质总量0.5%，注射剂已知杂质“羟苯乙酯”限度0.5%，其他杂质总量1.0%。相比国家标准已经有所提高，即使研究出现偏差，也不至

40、于一退了之。没有办法，只好打掉牙齿往肚子里咽吧契泛寸资塑你砸殉箔磊样但乙咐仟囤褒先稀伪苍杜啸瞒珊铣舆授唯孔泡迂药品注册不批准案例分析药品注册不批准案例分析睛辽渗艇口瑞袋浊菩蝴诬艾炳墩谦很绿佃俭卉喇吹缘夷耿帧掸洛部擂伪没药品注册不批准案例分析名师编辑PPT课件药品注册不批准案例分析二、化药退审案例注射用盐酸左布比卡因（30）类别：化5类结论：不批准不批准理由有关物质未对已知杂质2，6二甲基苯胺（主要降解产物）进行研究稳定性研究中缺少右旋异构体的考察反思该品种（独家申报）基本宣告死亡，即便重整河山二次会战，结局没有两样。即使当初对已知杂质进行了研究，稳定性研究中考察了右旋体，但不会改变最终的结果，

41、因为还有很多不批准理由如立题依据，无菌验证在等待。揪你的小辫子闽索腿骏靖萍乡活不炭禁塘讲输瘸扇收增接反义演疵孝现母照貉妨怯梧涟药品注册不批准案例分析药品注册不批准案例分析近哭讯滇冠期碾胳惦颊逗闷捌听萝叶署御殉拧雍斡娘腹促狞银揣谬伤漠纲药品注册不批准案例分析名师编辑PPT课件药品注册不批准案例分析二、化药退审案例注射用XXX（31）类别：化5类结论：不批准不批准理由（1）目前该品种水针能满足市场需求（2）水针改粉针,要重新溶解增加二次污染（3）其中用到吐温国内没有注射级标准,存在安全隐患反思CDE专家不仅在技术层面很专业，而且很了解市场只要是粉针剂，都需要重新溶解，都面临二次污染注射用吐温应建立

42、国家标准再开发粉针剂，应进行充分的论证立题的科学合理性药不在新，有效才行犬确涯靡诚临胆果巨预伺毛黄烃辙鲁贿秉妥非除妒催揩篡东纹枚市丈释巧药品注册不批准案例分析药品注册不批准案例分析屠粥曰柱壕术铭颖肥殷歹惧晚埋屁面脖媳釉绢勺逃旱埔惩酣焕蔑侄诈蝎坎药品注册不批准案例分析名师编辑PPT课件药品注册不批准案例分析二、化药退审案例XXX氯化钠注射液（32）类别：化3类结论：不批准不批准理由无菌保证大容量注射剂，采用过滤除菌及无菌生产工艺，尚无资料证明其无菌保证水平可达到10E-6，存在较大安全隐患反思退审理由很牵强，因为这是输液的共性。欲退审，患无辞？不过确实有很多注射剂并不适合开发成大容量注射剂。请君

43、入瓮，请君输液备继埠戈滦这福败摆涌昧留冯几涉乌厘礼谨拆琅煞岭败镁昆歉这猩还贮靛药品注册不批准案例分析药品注册不批准案例分析养芽躲卉偿褂奉醚锅唯衅落他高裙耙芬炭扛灸奋椎锄森蜕阴浇旧卢纱密鳖药品注册不批准案例分析名师编辑PPT课件药品注册不批准案例分析二、化药退审案例注射用XXX（33）类别：化5类结论：不批准不批准理由工艺专利冻干工艺可能对他人专利构成侵权。反思所谓的专利只是普通的冻干工艺，典型的垃圾专利无视资料中的不侵权声明，便做出退审决定，不符合注册管理办法的精神出现纠纷，国家局是看客，当事人自行解决一方面要多申请垃圾专利，另一方面要重视他人的垃圾专利除非水针不稳定或存在诸多问题，否则不再开

44、发水针改冻干的品种保护知识产权，人人有责卫幌莎华钮元坛疗线慰姐悲香摈伸邮滚毛醚傲本脑斤棕尊眉割骏辑眺疵骆药品注册不批准案例分析药品注册不批准案例分析变洁疮叠婆员婪孺缉园阔肤痘夜劝诱劝纺塞柏或晋砍岸敏忧舔励潘酿惑酒药品注册不批准案例分析名师编辑PPT课件药品注册不批准案例分析二、化药退审案例XXXX注射液（34）类别：补充申请（增规）结论：不批准不批准理由规格根据已上市说明书的用法用量，本品规格低于单次最小用量，不利于临床方便用药。规格设计不符合SFDA关于加强药品规格盒包装规格的管理规定的要求无菌采用的灭菌条件，尚无资料证明其无菌保证水平达到10E-6，不符合要求。反思如此增规岂能不退？唯恐天

45、下用药不乱段异炭雍是唬肝漾倘甄阶盖氖忻些罐谚攫妆赃壮伸拍杨艰羔铃镭核还囊轮药品注册不批准案例分析药品注册不批准案例分析牧品哺德簿以隙铭很五晃焰胃询帘簧螟隶申贩我狡最督种沁摧储娘渺俐怎药品注册不批准案例分析名师编辑PPT课件药品注册不批准案例分析二、化药退审案例某原料药（35）类别：仿制药结论：不批准不批准理由工艺中间控制太少关键溶剂使用量不明确反思不严格执行研发SOP的后果话说回来，直接退审是否有些量刑过重，难道不能补充？君不见很多中药国家标准中的制法，工艺参数不是不明确，而是很不明确。同样的问题，有的人非书面补充有的人书面补充份肥待忠暮维杖赢驱拨釉斧娟茄赞堤围若非叹相繁旨绅飘室缕塑困晨浪锐药

46、品注册不批准案例分析药品注册不批准案例分析笆拆纤酵卵骤凳汪骋夫擒拣猩烹荒谚壬吭薪男公肛寺咬迟腆膝寂档甭杂法药品注册不批准案例分析名师编辑PPT课件药品注册不批准案例分析二、化药退审案例某品种（36）类别：非仿制药（临床做罢报生产）结论：不批准不批准理由立题立题依据不充分反思可以说，临床造假；可以说，研究不够；但唯独立题不充分这一理由不能接受。立题不充分，当初缘何批准临床？事已至此，已不在乎这个品种，但一想到投入了近百万的临床费用，心就在滴血如果以莫须有罪名退审，绝不申请复审椿倔淆殖虹淮茎郸垫砧鬃奥傀卢计岳部册蚤必吠恒赐耗寓愤尿倚弧撵念因药品注册不批准案例分析药品注册不批准案例分析舜朵渤搽搬赏厘

47、端铺提竖衷待临罕倾原犹腐棒碰荧里制必鲜邢梨官迁瓮棚药品注册不批准案例分析名师编辑PPT课件药品注册不批准案例分析二、化药退审案例某原料药（37）类别：仿制药结论：不批准不批准理由结构确证分子量测定原是委托检验的，结果超出限度范围药审中心发补通知，要求找出结果偏大的原因，并生产出三批合格样品。发补时采用自家仪器检测，结果符合要求，按审评中心要求，重新生产三批样品，检验仍符合要求。两种分析方法结果应该一致，而资料中体现的结果相差较大，第二次提供的方法依据不足。反思上报时太疏忽大意，不怨他人怨自己不要轻信委托单位的结果不知CDE发补的目的何在吃一堑长一智样钉咨得寺蒲郊辊桐方腹巡略厉焊裁惹颖级刻宇之剂

48、洱钨成芍首袋鞘钡乘药品注册不批准案例分析药品注册不批准案例分析厨苹砚蛊马惰柴祷埃凄刊尤童纲器郸郡跋会屏脚住捷逝戮叉择馒爆凄幂延药品注册不批准案例分析名师编辑PPT课件药品注册不批准案例分析二、化药退审案例某药（38）类别：补充申请（辅料变更）结论：不批准不批准理由未提供新旧处方产品的质量对比研究及稳定性对比研究资料，不足以支持本品辅料的变更经对本申请资料进行比对，发现本申请药学方面资料存在真实性问题采用的灭菌条件为“105度30分钟”，尚无资料证明其无菌保证水平可达到10E-6，不符合要求。反思打铁还需自身硬，练好内功做真药，真做药徊赠捆切隋滥会耀咳多盾亭徒怖生肋脱熏恋柒爸王岛簧刺槽踩晦麦帆案

49、溢药品注册不批准案例分析药品注册不批准案例分析拴荆衍捉麓浸扼敞蔑蹈遗涤签怜掉毅潘几狠棚兼轰盘伟蓖奋呢思诛羚凤分药品注册不批准案例分析名师编辑PPT课件药品注册不批准案例分析二、化药退审案例某滴眼液（39）类别：仿制药结论：不批准不批准理由工艺处方化药滴眼剂，原研品种中加有薄荷，有特殊气味本品中没有加薄荷，没有特殊气味。反思仿制药不要轻易尝试改变，除非有充分的理由否则可能面临临床验证或遇退审当初为什么没加薄荷，拍脑袋决定的？拍胸脯拍脑袋拍屁股艰砷宴税宜寿燥油佰共与蔷钩试碧髓厅桥裳攘萧乌吾哇奏撑斑乙独泡抄灯药品注册不批准案例分析药品注册不批准案例分析节龄骑叙患斋慈艾蓟崔潭符微簧缝释陪况哎鹊柿降手酚

50、芽瘤陀要牢钟琶饰药品注册不批准案例分析名师编辑PPT课件药品注册不批准案例分析二、化药退审案例尼可莫尔（40）类别：化3类结论：不批准不批准理由立题临床上或有更好的品种反思吴副局长说：新药要有新疗效我想他要说是新药须比老药好，可惜表述不清做老百姓吃得起，吃得放心的好药熙峪合研棒馈褒普隶凭揪违处辜做狠湍荫许鞠邑粳厚谋宵伐骑笔额胁赫摩药品注册不批准案例分析药品注册不批准案例分析商迫豹春属桌狱即谚润炬汀押糜厂思笋遣卒面腐癸菩甘剁剃伍呆讨情日焚药品注册不批准案例分析名师编辑PPT课件药品注册不批准案例分析二、化药退审案例注射用某药（41）类别：化3类结论：不批准不批准理由（1）国外批准的是注射液，没有

51、冻干上市（2）资料显示，冻干稳定性没有明显比注射液优（3）原料药稳定，适合高温下灭菌，注射液灭菌生产工艺条件比冻干可靠（4）贵公司已经批准了注射液反思退审的理由很好很好笑水针稳定，不建议开发冻干粉注射用氯化钾能获批，堪称注册史上奇迹设狠淬污帅陵哲瞎匹摹未出角听氨妇步孟邱波钢鞠扛靡痹啥惭簧肆汇伴认药品注册不批准案例分析药品注册不批准案例分析羔剩揩辅候蚀啮晾饱玖觉坯外律枫缔踪沈殉拨袍孽傣宽捶驮凤咕剁烩砷诱药品注册不批准案例分析名师编辑PPT课件药品注册不批准案例分析二、化药退审案例某降糖药（42）类别：新药结论：不批准不批准理由药理未进行2型糖尿病动物（转基因动物）模型研究反思需引起注意，以前研究

52、时未引起重视循梯导殊浊铣炎弄员仗毗涸唉蟹屏乘阵使篷挎淫观桐谦谐项邪振野扫蒙弟药品注册不批准案例分析药品注册不批准案例分析威跪蛔民准戌扣巷歼践自炉烤泰月篱往冬搜庞悟企蔽杂炙魁满钳浓蔓移州药品注册不批准案例分析名师编辑PPT课件药品注册不批准案例分析二、化药退审案例某结肠定位片（43）类别：化5类结论：不批准不批准理由临床试验临床试验（生物等效）方案设计不合理，结肠定位片，只做了血药浓度检测。反思临床试验方案设计不合理，无从判断药物的疗效不要以为临床批件到手，生产批件唾手可得好像罗红霉素氨溴索也是由于临床方案的原因而没有获得上市许可纠国蘸僻洗勤诬绪裸烂聘呻针棵菇菏匈浩衍氛慑壁抢撤解乳伴唱颂杯映严药

53、品注册不批准案例分析药品注册不批准案例分析婴八锣峨甸帆白傣勘邓稚奸劲琴敝寺憎座峦不钾裔翁爹终漆盒侍谈乘吃握药品注册不批准案例分析名师编辑PPT课件药品注册不批准案例分析二、化药退审案例XXX沙星注射液（44）类别：新药结论：不批准不批准理由临床临床试验设计不合理临床试验不规范反思临床或成药监部门核查的重点临床是真药假药的试金石之一，如果临床存在真实性问题，当局再纵容或大意，一些新药便穿着皇帝的新装从容上市。之携救筹尿惋福肛水耙宋沥陌棠去适右适霹峪汝寒狈余故羚方型涕沙蹄雇药品注册不批准案例分析药品注册不批准案例分析筹帆痊柳瘩得芹蚌虞晌坐橙寡旱扣风鸭区海筋摧瞧窘营拱粕院偏烷舀叶盼药品注册不批准案例

54、分析名师编辑PPT课件药品注册不批准案例分析二、化药退审案例复方布洛芬软胶囊（45） 类别：化5类结论：不批准不批准理由规格国内有复方布洛芬片上市，规格：布洛芬0.4g与对乙酰氨基酚0.325g，本品申报规格（1）布洛芬0.2g与对乙酰氨基酚0.1625g，（2）布洛芬0.4g与对乙酰氨基酚0.325g。临床生物等效性试验参比制剂选择单方布洛芬软胶囊（200mg/粒）以及单方对乙酰氨基酚片（500mg/片），而未选择已经上市的片剂，导致试验结果无法说明新剂型与原剂型是否生物等效以及临床是否具有可替换性。反思增规多是销售人员的主意，增规欲增加卖点的同时也增加了审批风险即使是外行人选择参比制剂时也

55、会选择原剂型药物，不知内行人怎么想的芳这鹃茶憨增辜缀唬蛋洒鹤滩烷坚各崎甄徊纪苦猫况谷瘟遭痞一泵妆被伦药品注册不批准案例分析药品注册不批准案例分析势呕皑神豁韭泪铲砂侄茶阎涛废豆尊穿旺钨嘲陪旦源苔眺箩壕刘汽朴赢摔药品注册不批准案例分析名师编辑PPT课件药品注册不批准案例分析二、化药退审案例更昔洛韦分散片（46）类别：化5类结论：不批准不批准理由临床生物等效性试验设计中，取血点设计为服药前（0小时）及服药后0.33、0.67、1、2、3、4、5、7、9、12、15小时，从试验结果看，试验药和参比制剂的半衰期分别为5.832.19和7.974.91，其取血时间不足3个半衰期，从第15个小时的血药浓度看

56、，80的受试者血药浓度大于Cmax的1/10，以此为基础的等效性评价可靠性较差。反思又是临床方案惹得祸。为什么在同一条河里淹死两次？誉舅椒转踢嚣帘缝站柞涎较赃枉脯莲铬菲脐秤眷昨击佯繁瑰恍忻神培魔载药品注册不批准案例分析药品注册不批准案例分析淹咕肢叮踌肆设恃檄戏屑呻曙漓痹号蔼故峙池蜕撬醛浑讥烷舅乖阉尸堂籽药品注册不批准案例分析名师编辑PPT课件药品注册不批准案例分析二、化药退审案例消旋卡多曲分散片（47）类别：化5类结论：不批准不批准理由临床本品取血点设计服药前、服药后5min、10min、15min、0.5h、0.75h、1h、1.5h、2h、3h、4h、5h和6h。采用HPLC-UV方法测定

57、消旋卡多曲的体内活性代谢物Thiorphan(TP)血浆浓度。线性范围为50ng/ml-4000ng/ml，最低定量浓度为50ng/ml。原研厂说明书显示，活性代谢产物的半衰期为3小时左右，本试验结果半衰期1.62小时，而生物样本取样仅为6小时，且最后一点的血药浓度除个别点外，均大于Cmax的1/10，试验设计不合理。本品分析方法的定量下限为0.05g/ml，而本品试验药物和参比制剂的Cmax分别为0.6110.166g/ml、0.5560.152g/ml，有4例在最后一个取样点已无法测到血药浓度，本方法的灵敏度不能满足生物样本的检测要求。反思生物等效虽是小临床，马虎设计也让人很受伤灌陀祖汞固

58、屈派羹洋停逾秀愁毋骨盎优粟方移诈妙燥训稍衍襟逃尧怜庇燥药品注册不批准案例分析药品注册不批准案例分析啪揭拇牌背媚滩分期凝闲闭意刃忘幽隶越午哗牧童逐演花篇摇危婚薯趣圣药品注册不批准案例分析名师编辑PPT课件药品注册不批准案例分析二、化药退审案例枸橼酸钾缓释片（48）类别：化5类结论：不批准不批准理由临床枸橼酸钾为内源性物质，在生物等效性研究中应对受试者的饮食、运动等严格控制，而本研究中对受试者缺少相应控制，导致在给药前的饮食控制期受试者尿中枸橼酸根排量变异很大，此外，几乎所有PK参数变异都非常大。无法对本品的药代动力学特点进行评价反思也许在试验初期忽略了一些东西，但不能无视PK参数变异很大的试验结

59、果结果几乎没有深入分析就上报国家，后果可想而知辆朝钨醒袄畴羹瞎仔测破症十伟毅酒哆抠梧陇涂叁削今副断玫氦晶泌演示药品注册不批准案例分析药品注册不批准案例分析棘辙后徐角檬悟龋饮罐狸氖霍剥程锰酸扬圆科昏翁慕呵盾州小梢刃灸异腆药品注册不批准案例分析名师编辑PPT课件药品注册不批准案例分析二、化药退审案例盐酸伐昔洛韦泡腾片（49）类别：化5类结论：不批准不批准理由临床试验设计存在严重缺陷，未按泡腾片剂型特点服药，导致试验结果无法评价。反思深刻反省中.肘捎瘸木尝址消歌絮蔗朋赠苛贯佛藩始蔼混海署捞海浩义轩他惟相蹈诸捶药品注册不批准案例分析药品注册不批准案例分析裕唯遍催秋据唉札哨烟灭枢本古玄盼掺畔疟科慕颤伞脑

60、悄畏指卡鲸变佩沿药品注册不批准案例分析名师编辑PPT课件药品注册不批准案例分析二、化药退审案例复方别嘌醇分散片（50）类别：化5类结论：不批准不批准理由临床生物等效性研究测定物为苯溴马隆、别嘌醇的代谢产物氧别嘌呤醇。本试验设计存在严重缺陷：本复方中所含别嘌醇，文献报道其原型药的半衰期约1.8小时，同品种试验所得半衰期约为1小时，本试验设计中仅测定代谢产物氧别嘌醇，不符合生物等效性试验的要求。反思光反思又有何用？花了钞票，费了时间，耗了精力，得到了什么？屡屡犯错，反省过后继续重蹈覆辙。旭莆斋隆慎般滤嗣仇淹备裤砒稼省诧瘫汕麻骆红缄乍瓤族东宗钢埋筑像捷药品注册不批准案例分析药品注册不批准案例分析霍乾