CDS最新指南看预混胰岛素中国化的应用

1、审时度势 因地制宜从2010版中国2型糖尿病治疗指南看预混胰岛素的中国化应用幻灯使用纲要内容主要分四个方面2010版中国2型糖尿病治疗指南中的胰岛素治疗策略的修订新版中国指南对胰岛素治疗策略修订的依据国情和病情国情：发病率高，并发症发生率高，死亡率高 病情：B细胞下降更明显，餐后比重大，胰岛素起始的糖化起点高因此更需胰岛素补充治疗，更注重餐后，需要全面补充胰岛素新版中国指南与国际接轨（ADA指南从强调基础起始到不拘一格）新版中国指南胰岛素治疗策略修订的循证医学证据起始方案的探讨：循证依据:durable研究数据库回顾性分析:美国数据库回顾观察性研究：动态血糖监测观察:优泌乐25干预对血糖谱的影

2、响起始方法的摸索：循证依据:PARADIGM研究幻灯使用纲要小结:对于存在餐后血糖升高的患者，预混两针起始相较基础起始有更高的达标率预混2针起始解决绝大部分患者血糖问题，是主要推荐方案；预混1针起始可以控制部分患者血糖，根据个体情况，可以逐级加针，简单实现1针起始到3针强化的转化 内容概要2010版中国2型糖尿病治疗指南中的胰岛素治疗策略的修订新版中国指南对胰岛素治疗策略修订的依据国情和病情新版中国指南与国际接轨新版中国指南胰岛素治疗策略修订的医学证据中国2型糖尿病防治指南2010版2010年，CDS修订中国2型糖尿病防治指南。为什么要制订中国版指南？从中国国情出发，符合中国糖尿病患者特点。为

3、进一步统一和规范全国糖尿病防治工作，使全国各级医务工作者对糖尿病防治管理有法可依、有理可循。指南作为疾病预防和治疗的规范，是糖尿病一二级预防的保证。中国糖尿病防治现状令人忧虑。2007年，CDS颁布中国2型糖尿病防治指南。为什么要修订指南？指南作为疾病预防和治疗的规范，本身汇集大规模临床研究的结果，体现着循证医学的精髓，应是符合多数糖尿病患者的防治依据，其编写不但要体现全球最新最翔实的糖尿病研究和实践的进展。中国指南一定要结合中国的具体情况，符合中国的国情和疾病变迁特征。中国指南与时俱进的变迁反映了胰岛素治疗理念的不断更新和发展指南中的胰岛素治疗策略的修订2004版中国糖尿病防治指南传统的、阶

4、梯式胰岛素使用理念新诊断的2型糖尿病患者饮食控制、运动治疗超重/肥胖非肥胖二甲双胍或格列酮类或 - 糖苷酶抑制剂磺脲类或格列奈类或双胍类或-糖苷酶抑制剂以上两种药物之间的联合磺脲类或格列奈类+ -糖苷酶抑制剂或双胍类或磺脲类/格列奈类+格列酮类*血糖控制不满意血糖控制不满意血糖控制不满意第一步：非药物治疗第二步：口服药单药治疗第三步：口服药联合治疗第三步：口服药联合治疗血糖控制不满意磺脲类或格列奈类+双胍类或格列酮类或磺脲类/格列奈类+ -糖苷酶抑制剂血糖控制不满意血糖控制不满意口服药*和胰岛素（中效或长效制剂每日1-2次）间的联合血糖控制不满意多次胰岛素*第四步：胰岛素补充治疗第五步：胰岛素

5、替代治疗注： *有代谢综合征表现者可优先考虑；*肥胖、超重者可优先考虑使用二甲双胍或格列酮类； *如胰岛素用量较大，可加用非胰岛素促分泌剂2004版中国糖尿病防治指南传统的、阶梯式胰岛素使用理念以上两种药物之间的联合磺脲类或格列奈类+ -糖苷酶抑制剂或双胍类或磺脲类/格列奈类+格列酮类*根据患者体重选择治疗方案超重、肥胖患者饮食、运动、控制体重+二甲双胍3个月血糖未达标加用以下药物中的一种或多种：噻唑烷二酮类、磺脲类、格列奈类、-糖苷酶抑制剂3个月血糖未达标加用胰岛素正常体重患者饮食、运动、控制体重+加用以下药物中的一种或多种：二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类、格列奈类、-糖苷酶抑制剂3个月血糖

6、未达标加用胰岛素2007版中国2型糖尿病防治指南治疗流程胰岛素使用时机大大提前2010版中国2型糖尿病防治指南（新的起始选择预混胰岛素）预混胰岛素起始治疗方案被正式推荐2007指南： 基础胰岛素是口服降糖药失效时实施口服药联合胰岛素治疗首选用药 患者血糖较高时可选用预混胰岛素起始治疗 在基础胰岛素和口服药物联合治疗后餐后血糖控制欠佳或者需要进餐时间灵活的患者应该进行每日多次胰岛素注射（餐时基础胰岛素）2010指南（讨论稿） 胰岛素治疗方案应该包括基础和餐时两部分胰岛素的补充2型糖尿病患者在生活方式和口服降糖药联合治疗的基础上，如果HbA1c仍大于7.0%，根据患者的具体情况，可选用基础胰岛素或

7、预混胰岛素起始胰岛素治疗。 多次皮下注射可以采用餐时+基础胰岛素或每日三次预混胰岛素类似物进行胰岛素强化治疗。内容概要2010版中国2型糖尿病治疗指南中的胰岛素治疗策略的修订新版中国指南对胰岛素治疗策略修订的依据国情和病情新版中国指南与国际接轨新版中国指南胰岛素治疗策略修订的医学证据中国糖尿病患病率屡创新高5次全国糖尿病患病率调查显示：中国糖尿病患病率呈显著增长趋势调查年份糖尿病发病率%*仅行空腹血糖筛查中国2型糖尿病防治指南。中华内分泌与代谢杂志. 2008; 24(2)中国14省市糖尿病和代谢综合征得患病率调查 中华医学会糖尿病学分会网站 /page.jsp?id=15 9.70%1.00

8、%2.51%7.40%3.10%0.0%1.0%2.0%3.0%4.0%5.0%6.0%7.0%8.0%9.0%10.0%11.0%1980199419962000-2001*2007-2008中国糖尿病并发症发病率持续升高，而血糖控制率仍较低2006年调查了中国30家三甲医院专科糖尿病中心（N=2702）Pan C, et al. Curr Med Res Opin. 2009 Jan;25(1):39-45057.5102.5患者比例（%）血肌酐177mol/L2.97眼病接受光凝治疗2.055.281.696.11严重糖尿病眼病1998年2006年2.812.55.2111.88卒中*P

9、0.01糖尿病死亡率逐年增加Sobel BE, et al. Circ. 2003;107:636-642. (CDC, PMD).-50-40-30-20-10010203040501980198119821983198419851986198719881989199019911992199319941995199619971998糖尿病死亡率癌症死亡率全因死亡率主要心血管疾病死亡率年自1979年年龄校正的死亡率改变(%)糖尿病防治已不是单纯的医学问题糖尿病并发症的防治首先要从有效控糖做起：为与正常对照组相比的百分比Sen:胰岛素敏感性指数Ig30:胰岛素初期分泌功能指数5%8%100%23

10、%12%DM1DM2DM3DM4100%61%42%33%31%SenIg30Homa15010050050100150正常组 根据空腹血糖分组： DM1: 100 mg/dLFPG125mg/dL； DM2: 125mg/dLFPG150mg/dL DM3: 150 mg/dLFPG175 mg/dL； DM4: 175 mg/dLFPG200 mg/dL反映早相分泌的指标中国2型糖尿病特点之一：中国2型糖尿病细胞功能比胰岛素敏感性下降更显著华夏胰岛素分泌特性调查:中华内分泌代谢杂志，2008，24（3）：256260Yang W, et al.N Engl J Med 362:1090-1

11、101 March 25, 2010 单纯空腹血糖升高单纯餐后血糖升高空腹和餐后血糖均升高男性女性中国2型糖尿病特点之二：20新诊断的中国患者为单纯空腹血糖升高中国2型糖尿病特点之三：2型糖尿病患者起始胰岛素时机较晚起始治疗时总体平均HbA1c水平: 9.84 %国家或地区9.810.19.411.310.19.810.110.210.310.19.4Mean HbA1c(%)FINE研究（2008）中国2型糖尿病患者病情特点与对策胰岛细胞功能衰退更显著更需要胰岛素替代多数患者表现为餐后高血糖更需要餐时胰岛素治疗起始胰岛素治疗时机较晚更需要全面控制血糖胰岛素治疗的目的在于模拟生理性胰岛素的分泌

12、基础餐时胰岛素McCall AL. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc; 2002:193-222.Bolli GB et al. Diabetologia. 1999;42:1151-1167.胰岛素水平 (mU/L)时间(h)餐时餐时餐时基础胰岛素需求餐时胰岛素需求01020304050024681012141618202224胰岛素生理分泌模式为基础+餐时双时相预混胰岛素可以同时满足基础+餐时需要Luzio et al, Diabetes 2004;53(Suppl

13、 2):A136胰岛素类似物预混glargine胰岛素类似物预混050100150200250300350400-149141924时间 (h)血浆胰岛素 (pM)胰岛素类似物预混甘精胰岛素PI AUC0-24h; p0.01 内容概要2010版中国2型糖尿病治疗指南中的胰岛素治疗策略的修订新版中国指南对胰岛素治疗策略修订的依据国情和病情新版中国指南与国际接轨新版中国指南胰岛素治疗策略修订的医学证据AACE/ACE 指南：2009版内容概要2010版中国2型糖尿病治疗指南中的胰岛素治疗策略的修订新版中国指南对胰岛素治疗策略修订的依据国情和病情新版中国指南与国际接轨新版中国指南胰岛素治疗策略修订

14、的医学证据起始胰岛素方案的选择医学证据的支持起始方案的探讨：循证依据数据库回顾性分析观察性研究起始方法的摸索：起始注射次数和剂量 DURAbility of Basal Versus Lispro Mix 75/25 Insulin Efficacy DURABLE研究与甘精胰岛素比较：优泌乐25组的HbA1C达标率更高C：研究终点HbA1C7.0%的达标率比较 P0.001JOHN B. BUSE,Diabetes Care 32:10071013, 2009次要终点：每次随访时的HbA1c*P0.050研究时间 (周)10.09.59.08.58.07.57.06.56.001224364

15、660728496108120HbA1c (%)优泌乐25甘精胰岛素*Durable后续研究：预混起始方案，达标更持久主要终点：自达标测试起至达标维持失败时间中位时间 (月)95% CIP值优泌乐25 (n=470)16.8(14.0, 19.7)0.040甘精胰岛素 (n=418)14.4(13.4, 16.8)Diabetes Care 34:249255, 2011低血糖发作次数/人/年总体低血糖 夜间低血糖 低血糖发作次数/人/年P=0.007n=2091例 2型糖尿病患者Diabetes Care 32:10071013, 2009优泌乐25与甘精胰岛素低血糖比较：安全性相似,夜间更

16、安全P=0.009HbA1c的变化 (%)*Glargine, BIAsp30Detemir,BIAsp30Glargine,LM25Glargine,LM25-3.0-2.5-2.0-1.5-1.0-0.50.0*基础胰岛素预混胰岛素 *P0.01*P0.001Raskin P, et al. Diabetes Care. 2005;28:260-265.Holman RR, et al N Engl J Med. 2007;357:1716-1730.Malone JK, et al. Diabet Med. 2005;22:374-381.Malone JK, et al. Clin T

17、her. 2004;26:2034-2044. Raskin1 Holman2 Malone3 Malone4预混胰岛素类似物组HbA1C下降更明显预混胰岛素类似物组HbA1C7%达标率更高达标患者比例 HbA1c 7%*Glargine, BIAsp30Detemir,BIAsp30Glargine,LM25Glargine,LM25010203040506070*基础胰岛素预混胰岛素 *P0.01*P0.001Raskin1 Holman2 Malone3 Malone4Raskin P, et al. Diabetes Care. 2005;28:260-265.Holman RR, e

18、t al N Engl J Med. 2007;357:1716-1730.Malone JK, et al. Diabet Med. 2005;22:374-381.Malone JK, et al. Clin Ther. 2004;26:2034-2044. 循证医学证据的支持起始方案的探讨：循证依据数据库回顾性分析观察性研究起始方法的摸索 2型糖尿病患者起始胰岛素治疗方案疗效分析美国大规模医学记录回顾研究基础 胰岛素 vs 预混胰岛素Derived from Sun et al. Curr Med Res Opin 2007; 23:3017-3023数据库回顾性分析研究设计18个月，回

19、顾性研究，非随机，临床观察性队列研究数据来源： GE Electronic Medical Record Database (1998.1-2004.7 2.4 million subjects，)8166位起始胰岛素治疗的2型糖尿病患者 19982004年期间，在起始胰岛素治疗之前，至少12个月以上没有胰岛素使用记录甘精胰岛素(GLG)所有预混胰岛素方案 (CMx)优泌乐25(LM25)优泌林70/30 (HM70/30)N=3624N=4542N=895N=3647Derived from Sun et al. Curr Med Res Opin 2007; 23:3017-3023研究结

20、果评价主要观察目标: HbA1C的降低 : 基础与预混比较次要观察目标: HbA1C的降低 : 基础与预混人胰岛素及与预 混胰岛素类似物比较分析了4个治疗人群的HbA1C数据: GLG - 甘精胰岛素 LM25 - 优泌乐25 (25% insulin lispro/ 75% ILPS) HM70/30 - 人胰岛素 30/70 (30% human insulin/70% NPH ) CMx - 混合预混胰岛素 (人胰岛素及类似物)Derived from Sun et al. Curr Med Res Opin 2007; 23:3017-3023观察时间平均HbA1c变化平均HbA1c的

21、差异GLGCMxLM25HM70/30CMx vs. GLGLM25 vs. GLGHM70/30 vs. GLG3个月-0.74-0.77-0.85-0.76-0.03*-0.10*-0.01*6 个月-0.54-0.61 -0.89-0.54-0.06*-0.35*0.019 个月-0.42-0.74-0.98-0.68-0.32*-0.56*-0.26*12 个月-0.80-0.80-0.93-0.77-0.00-0.13*0.0315个月-0.91-0.80-0.98-0.750.11-0.07*0.1618 个月-0.71-0.78-0.87-0.75-0.03*-0.16*-0.0

22、4*p0.05美国大规模数据库回顾未校正倾向性评分的HbA1c变化情况Derived from Sun et al. Curr Med Res Opin 2007; 23:3017-3023治疗时间(月)Adjusted change in A1C (%)-0.7-0.5-0.3-0.10.1LM25 vs GLGCombined vs GLG HM 30/70 vs GLG369121518*p0.05 与甘精比较美国大规模数据库回顾校正倾向性评分后的HbA1c变化情况Derived from Sun et al. Curr Med Res Opin 2007; 23:3017-3023结

23、论第一个在实际临床中,对甘精胰岛素和预混胰岛素进行比较的研究校正基线差异后，对于口服药失效的 2 型糖尿病患者每日2次预混胰岛素起始治疗比每日 1次甘精胰岛素治疗HbA1c降低更多其中预混胰岛素类似物(优泌乐25)组，HbA1c下降更为明显，更稳定HbA1c下降越多，可能使糖尿病并发症的风险降低更多Derived from Sun et al. Curr Med Res Opin 2007; 23:3017-3023循证医学证据的支持起始方案的探讨：循证依据数据库回顾性分析观察性研究起始方法的摸索 动态血糖监测观察低预混胰岛素对血糖谱的影响预混胰岛素类似物BID注射有效控糖、减轻血糖波动和氧化

24、应激（中国人民解放军总医院的观察性研究）In press动态血糖监测血糖谱 留取空腹静脉血、24小时尿；行72小时动态血糖监测低预混胰岛素（优泌乐25）干预12周相关指标检测及数据统计分析T2DM : 36例In press优泌乐25干预12周后血糖的变化注：用*代表与干预前比较有显著性差异，P0.01；#代表与干预前比较有显著性差异，P0.05#*In press优泌乐25干预12周前后动态血糖谱的变化In press优泌乐25干预后血糖和氧化应激的改变干预前（n=36）干预后（n=36）MBG (mmol/L) 10.512.65 7.411.49 * SDBG (mmol/L) 2.58

25、0.65 1.680.73 * CV(%) 26.7614.2822.408.07 HbA1C(%) 8.811.14 7.180.65# MAGE(mmol/L) 6.351.71 4.332.11# 8-isoPGF2 /cr（pg/mg） 1706477 1117131# 注：用*代表与干预前比较有显著性差异，P0.01；#代表与干预前比较有显著性差异，P0.05In press治疗前HbA1c：12.4%优泌乐25 30U/早、28U/晚治疗后HbA1c：7.4%优泌乐25干预治疗12周的典型病例（一） 有效控糖In press治疗前HbA1c：7.6%治疗后HbA1c：7.4%优泌乐

26、25：20U/早、16U/晚优泌乐25干预治疗12周的典型病例（二） 减少波动In press小 结口服药失效的2型糖尿病患者：优泌乐25是简单、易行的胰岛素起始方案优泌乐25明显改善2型糖尿病患者血糖，减少血糖波动，血糖波动幅度下降后氧化应激反应减轻In press循证医学证据的支持起始方案的探讨：对于存在餐后血糖升高的患者，预混两针起始相较基础起始有更高的达标率起始方法的摸索 PARADIGM 研究2型糖尿病患者启动并强化精蛋白锌赖脯胰岛素混悬液（LM75/25）的方案不劣于甘精胰岛素加赖脯胰岛素（G+L）方案主要目的：血糖控制的评估：比较基线到治疗48周时A1c的变化次要目的：比较不同组

27、别患者A1c6.5%和A1c7.0%的达标率 比较7点自我血糖监测图谱 不同组别患者平均每日注射胰岛素的总剂量 采用各种胰岛素治疗方法的患者比率 评估药物安全性2010年 ADA poster交流研究终点两组患者HbA1c达标率无差异2010年 ADA poster交流安全性评估：两组低血糖发生率无差异2010年 ADA poster交流研究终点注射不同胰岛素剂型的患者比率LM75/25每日2次LM75/25每日3次每日注射胰岛素的平均次数在两组间无显著性差异:LM75/25组是2.1（0.8); G+L组2.2（1.2）研究终末，预混组采用2针注射的患者占70，而G+L组只有562010年

28、ADA poster交流PARADIGM 研究结论对于口服降糖药控制欠佳的2型糖尿病患者，起始每日 1次注射优泌乐25，逐渐增加到每日 3次注射优泌乐25的方案不劣于每日1次的甘精胰岛素起始，逐渐增加至每日3次注射优泌乐的方案123 “1”“1+1”“1+2”“1+3”2010年 ADA poster交流胰岛素治疗方案调整策略1IDF Clinical Guidelines Task Force. International Diabetes Federation, 2005.2National Collaborating Centre for Chronic Conditions. London: Royal College of