胃肠道间质肿瘤概念和临床

1、胃肠道间质肿瘤概念和临床胃肠道间质肿瘤的概念和临床 苏州大学附属第一医院消化内科 陈卫昌 2004年7月上海胃肠道间质肿瘤(Gastrointestinal stromal tumor,GIST) 是指一组主要发生于胃肠道和腹部，含有梭形细胞、上皮样细胞，可能起源于Cajal间质细胞的间叶源性肿瘤，具有免疫组化表达KIT（CD117）阳性、遗传学上存在频发性c-kit基因突变等特征。 GIST认识历史 1960年martin首先报道一种胃壁的胞质丰富的圆形或多角形细胞肿瘤1962年Stout报道胃奇异型平滑肌瘤，称为平滑肌母细胞瘤1969年WHO肿瘤分类：上皮样平滑肌瘤1983年Mazur和C

2、lark等确定命名GIST1993年CD34为GIST相对特异的免疫组化标记物1998年Hirota发现GIST c-kit基因功能性突变，KIT蛋白产物CD117是GIST的高特异性的标记物GIST组织起源 目前不能完全解释1998提出GIST起源于分化为Cajal间质细胞（ICCs）ICCs和GIST均表达kit蛋白，GIST表型与消化道间质Cajal细胞kit均可为阳性，具有类似的超微结构特点被称为胃肠道起搏器细胞肿瘤GIST组织学特征 梭形细胞型（约60% 70%）上皮样细胞型（约30% 40%）混合型（少数） 胃GIST多见（占所有GIST的60%70%）约70%80%为梭形细胞，余

3、为上皮样细胞小肠GIST约30%45%为梭形细胞食管和直肠GIST很少，多为梭形细胞HE染色临床特征 胃是GIST的好发部位（可占60%70%GIST）肠道间质瘤的发生率依次为空肠、回肠、十二指肠、直肠、结肠食管常2%网膜、肠系膜、后腹膜等很少见 临床表现 肿瘤部位、大小、是否引起梗阻、良恶性有关常见症状：腹痛、出血，恶心、呕吐等非特异性症状食管GIST：吞咽困难肠道GIST：肠梗阻十二指肠GIST：阻塞性黄疸转移：肝转移、局部转移，淋巴结少见免疫组化诊断CD117染色是确诊GIST的主要方法，一般为kit高表达，胞浆染色为主。Kit阳性细胞见于腹部软组织包括消化道管壁（尤其是黏膜下）的肥大细

4、胞、肠系膜神经丛周围的Cajal细胞和部分肌层组织中。 CD34（115kD）约60% 70%的GIST阳性，但无法鉴别良恶性GIST S-100蛋白除小肠GIST(95% 60 70% 30 40% 5%平滑肌肿瘤 - 10 15% + +许旺氏细胞瘤 - - - - +胃肠道平滑肌瘤和GIST免疫组化分析肿瘤 CD34 CD117 SMA平滑肌瘤 0/7 0/7 7/7GIST 13/15 11/11 0/11 Stelow EB, et al.Am J Clin Pathol2003,119:703胃肠道间质肿瘤的恶性指标肯定恶性指标转移（组织学证实）浸润至临近器官大肠的间质细胞瘤侵犯肌

5、层潜在恶性指标cm,在肠道4cm核分裂像：在胃部5/50HPF,在肠道1个/HPF肿瘤坏死核异型性明显细胞丰富小上皮样细胞呈细胞巢或为腺泡状排列 间质细胞瘤的良性、恶性判断标准 良性间质瘤：无任何恶性指标 潜在恶性间质瘤：仅具有一项潜在恶 性指标 恶性间质瘤：具有一项肯定恶性指标 或具备二项潜在恶性指标 据核分裂象（MF）GIST可分为低度恶性（MF75%，常仅转移肝和肺高度恶性（MF10个/10HPF），5年内死亡率达100%，常发生骨转移和或全身播散其他提示预后较差的因素 不完全手术切除 手术时肿瘤破裂 肿瘤浸润邻近器官 原发小肠肿瘤 肿瘤凝血性坏死 细胞多形性 DNA异倍体 ki-67指

6、数高 增殖细胞核抗原表达 端粒酶阳性322例GIST检测c-kit突变 外显子 突变率（%） KIT突变 11 66% 9 13% 13 0.6% Rubin B, et al. Cancer Res 2001,61:8118 胃肠道间质肿瘤40例（2000,12003,5）男性19例，女性21例3087岁（其中50岁29例）病程3天10余年不等大小直径cm22cm（其中33例4cm） 临床症状 呕血/黑便17例 腹痛27例 腹块11例 发热3例 纳差、乏力7例 恶性呕吐5例 肝转移2例肿瘤部位 良性 恶性 潜在恶性回肠 1 1空肠 2 412指肠降部 3胃 8 7 11残胃 1 1 直肠 1

7、 28例胃间质瘤胃底15例（残胃2例）、胃体10例、胃窦3例镜下表现：黏膜下隆起，与周围分界清楚，16例呈半球型，12例呈息肉状隆起，10例肿瘤表面有深浅不一的溃疡形成肿块大小13cm16例，46cm7例，6cm 5例病例1 胃间质瘤病例2 胃间质瘤超声内镜肿瘤来自固有肌层，呈低回声区，肌层完整CD34阳性Vimentin 阳性CD117阳性Desmin阴性GIST胃肠钡餐造影13例 黏膜皱襞变平或破坏12例肠腔偏侧性狭窄7例肿块内出现钡斑或窦道样改变4例空肠良性间质瘤12指肠降段恶性间质瘤空肠上段恶性间质瘤同一病例GIST11例CT检查腔外不规则或分叶状肿块10例肿块内出现明显的多灶性低密度

8、坏死区6例增强扫描有明显的不均匀性强化 12指肠降段下部外侧良性间质瘤：平扫同一病例：增强扫描胃底良性间质瘤回肠良性间质瘤空肠恶性间质瘤 CT增强同一病例 CT平扫 胃良性间质瘤回肠良性间质瘤钡餐造影是显示GIST累及黏膜面和管腔改变的主要方法。胃间质瘤表现为局部黏膜皱襞变平或消失小肠间质瘤均有不同程度的肠黏膜局限性消失、破坏，仅累及一侧肠壁，并沿肠腔长轴发展，造成肠腔偏侧性狭窄 CT增强扫描示肿块并异常强化，具特征性特点：肿块，外生性、不规则，境界清楚，邻近胃肠壁无明显增厚，密度中等，肿块内可见坏死、囊变形成的多灶性低密度区，与管腔相通后可出现碘水和（或）气体充填影；增强扫描有明显不均匀强化

9、，近段肠曲有中等程度扩张 抗原免疫组化 CD117阳性（34/34例） CD34 阳性（40/40例）Vimentin（波形蛋白中间丝）阳性（38/38例）支架蛋白（desmin）阴性（32/40例）actin阴性（21/22例）S-100阳性（12/33例） GIST治疗非转移性GIST手术治疗是首选方法，术后肿瘤必须行详尽的病理检查以明确诊断不提倡广泛的淋巴结清扫 转移性GIST可行化疗或放疗手术限于GIST伴有出血或消化道梗阻术后放疗、化疗不理想 信号传导抑制剂STI-571（singnal transduction inhibitor，STI，商品名：Gleevec，格列卫，诺华研发）

10、 GIST 非手术治疗的最佳选择有明确疗效，并能改善生活质量.机制：能竞争性对抗和抑制c-kit酪氨酸激酶受体的活性，从而阻止肿瘤的发生、发展。格列卫治疗进展转移GIST研究报告 n RR% TGC% 1年TTP% 1年OS%EORTC（） 36/40 52.7% - - - 2001美-芬多中心 138/147 40.0% 81.0% - 88%（）2002SWOG2003 716 49.0% 75.0% 70%-71% 85%-86%（III） EORTC（）2003400mg/d 298 50.3% 83.0% 67% - 800mg/d 317 51.1% 84.4% 74% - 国内

11、报告（）33/36 57.6% 81.8% - 86.4% 2003 格列卫的安全性 不良反应多数轻度至中度：水肿（体液储留），消化道症状，肌肉、骨骼疼痛，头痛，皮疹、潮红等。严重者（5%）可出现浆膜腔积液及肺水肿消化道有恶心、呕吐、腹痛、腹泻等，均不严重。常见有血小板减少与中性粒细胞减少1%-3%的病人可发生肝功能异常,减药或停药可恢复正常 PET and subsequent CT responsesPET Patients GIST / Best CT responses Responses other STS partial stable progressionComplete 11 11/0 9 2Partial 2 2/0 1 1Stable 2 1/1 1 1Progression 6 3/3 6imatinib mesylate (400mg,bid)8 days after response PET could detectedPR 57%, SD 17%, P 24%