抗血管生成治疗共识与争议 王哲海院长

1、抗血管生成治疗共识与争议 王哲海院长抗血管生成治疗在非小细胞肺癌中的共识与争议山东省肿瘤医院王哲海 教授声 明 本资料仅代表个人观点,旨在促进学术信息的沟通和交流.处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书. 抗血管治疗的共识与争议治疗时机及使用时间共识：一线治疗且使用至疾病进展争议：是否可以跨线使用？维持治疗共识：维持治疗可以延长患者总生存争议：维持治疗的方案选择是什么？适用人群选择共识：所有一线非鳞NSCLC患者均可以使用争议：脑转移/老年人/出血风险人群是否可以安全使用？联合药物选择共识：可以和所有化疗药物连用争议：是否可以和其他靶向药物连用共识：一线治疗可以使患者获益更多争议：

2、是否可以跨线使用？共识与争议一：治疗时机及使用时间全球、亚洲及中国数据均证实抗血管生成治疗能使晚期一线NSCLC患者疗效提升Sandler A et al.,N Engl J Med. 2006;355:2542-2550.E4599研究证明贝伐珠单抗联合卡铂紫杉醇能显著改善患者PFS/ OS/ ORR贝伐联合卡铂紫杉醇卡铂紫杉醇HRP中位PFS (月)60.0016个月PFS55%33%1年PFS15%6%中位OS (月)12.310.30.790.003ORR35%15%1.00.2006121824303642时间 （月）OS10.312.3HR=0.

3、79; P=0.0031.00.200306121824时间 （月）PFSHR=0.66; P0.0016.34.5贝伐珠单抗15mg/kg+紫杉醇/卡铂（n=434）紫杉醇/卡铂（n=444） 贝伐珠单抗15mg/kg+紫杉醇/卡铂（n=434）紫杉醇/卡铂（n=444） 延长2个月延长1.7个月共识：一线治疗可以使患者获益更多中位OS（月）3630241812AVAiL16亚洲安慰剂+ 卡铂/吉西他滨（n=33）亚洲卡铂/吉西他滨+贝伐珠单抗 7.5mg/kg（n=38）亚洲卡铂/吉西他滨+贝伐珠单抗 15mg/kg（n=34）0中位OS（月）SAiL2436302418

4、126全球化疗+贝伐珠单抗（n=2, 212）亚洲化疗+贝伐珠单抗（n=314）中国化疗+ 贝伐珠单抗（n=198）0AVAiL III期研究和SAiL IV期研究证实亚洲患者的OS获益更多 1. Mok et al.,APJCO 2011. 2. Tsai et al.,J Thorac Oncol 2011.3. Crin et al.,Lancet Oncol 2010. 4. Zhou et al.,Clin Trans Oncol 2014.超过18个月共识：一线治疗可以使患者获益更多OS估计值1.00.2017.724.3时间 （月）05101535202530H

5、R=0.68 （0.500.93），p=0.0154延长6.6个月BEYOND主要终点：贝伐珠单抗联合卡铂/紫杉醇显著延长PFS & OSPFS1.0时间（月）05101520HR=0.40（0.290.54），p0.0001延长2.7个月贝伐珠单抗+卡铂/紫杉醇（n=136）安慰剂+ 卡铂/紫杉醇（n=133）ORR54%26%P值P0.0001DCR95%89% 据截止时间 2013年1月27日Zhou CC, et al. J Clin Oncol 2015. Zhou CC, et al. 2014 APLCC. 共识：一线治疗可以使患者获益更多贝

6、伐珠单抗+ 卡铂/紫杉醇安慰剂+ 卡铂/紫杉醇BEYOND研究：贝伐珠单抗联合卡铂紫杉醇ORR及DCR分别为54%及95%据截止时间 2013年1月27日Zhou CC, et al. J Clin Oncol 2015. Zhou CC, et al. 2014 APLCC. 研究终点B+CP(n=136)Pl+CP(n=133)ORR, %(95% CI)54 (45.462.9)26(19.234.8) P值0.0001DCR, %(95% CI)95(89.397.7)89(81.893.3)中位缓解持续时间, 月 (95% CI)8.0 (6.99.4)5.3 (4.46.0)共识：

7、一线治疗可以使患者获益更多E4599腺癌预设亚组证实获益达个月Sandler et al.,NEJM 2006.Sandler et al. JTO 2010.共识：一线治疗可以使患者获益更多个月OS个月OSPFSPFS国内外注册研究证实贝伐珠单抗一线联合卡铂/紫杉醇治疗晚期腺癌患者有更好的获益PFS1008060402000612182430时间 (月)PFS (%)多西他赛+贝伐珠单抗中位PFS：4.4个月多西他赛中位PFS：3.4个月HR=0.71; 95%CI:0.47-1.09分层log-rank P=0.058(单侧)1008060402000612182430时间 (月)OS (

8、%)多西他赛+贝伐珠单抗中位PFS：13.1个月多西他赛中位PFS：11.0个月HR=0.74; 95%CI:0.46-1.19分层log-rank P=0.11(单侧)Masayuki Takeda, et al. ASCO 2015 Abstract 8056 OS一线贝伐珠单抗联合化疗治疗非鳞非小细胞肺癌患者进展后继续贝伐珠单抗治疗能够给患者带来临床获益；争议：是否可以跨线使用？WJOG 5910L: 一线贝伐跨线治疗可以使患者获益No-BBPBBPn1007351中位ppOS7.5月10.4月多因素分析：，95%CI 0.64-0.84;首次PD 60天内为界标首次PD 30天内为界标

9、No-BBPBBPN*1007374中位ppOS10.0月11.4月，95%CI 0.72-0.95;ARIES研究：贝伐跨线治疗可以使患者获益争议：是否可以跨线使用？抗血管生成药物跨线治疗是否更多获益？ClinicalTrial.COM: NCT01351415AvaALL研究争议：是否可以跨线使用？主要终点: OS次要终点：6、12、18个月OS率以及首次PD至二次、三 次PD的PFS和TTP入组主要终点: OSPD1SOC2*+贝伐珠单抗SOC3+贝伐珠单抗SOC4贝伐珠单抗SOC2*SOC3SOC4PD3随机 1:1PD2 IIIB/IV期非鳞癌NSCLC含铂双药方案治疗(46个周期)

10、+ 贝伐珠单抗 加2个周期的贝伐珠单抗维持治疗n=600*SOC2: NSCLC二线治疗适应症内药物 SOC3及以后: 根据研究者选择适应症内药物共识：维持治疗可以延长患者总生存争议：维持治疗的方案选择是什么？共识与争议二：维持治疗贝伐珠单抗联合化疗为患者接受后续治疗带来更多机会Patel et al., J Clin Oncol 2013Belani et al., ASCO 2010Fidias et al., J Clin Oncol 2009Paz-Ares et al., Lancet Oncol 2012接受第5周期一线治疗或首周期维持治疗的患者比例贝伐珠单抗+卡铂/紫杉醇贝伐珠单

11、抗+含铂两药（无培美曲塞）贝伐珠单抗 + 培美曲塞/顺铂卡铂/紫杉醇吉西他滨/卡铂培美曲塞/顺铂贝伐珠单抗 + 吉西他滨/顺铂顺铂/吉西他滨吉西他滨/卡铂贝伐珠单抗 + 卡铂/培美曲塞贝伐珠单抗 + 卡铂/紫杉醇E45991ATLAS2AVAPERL4E4599 对照组1多西他赛维持7PARAMOUNT (S124)8AVAiL*3AVAiL对照组3吉西他滨维持6POINTBREAK5POINTBREAK5*：与15mg/kg组合并分析Roche, data on fileJohnson et al., J Clin Oncol 2013Reck et al., Ann Oncol 2010B

12、arlesi et al.,Ann Oncol 2014共识：维持治疗可以延长患者总生存AVAPERL：研究设计分层因素：性别、吸烟状态、随机时疗效既往未经治疗 IIIBIV期非鳞癌NSCLCn=376贝伐珠单抗n=125 贝伐珠单抗+ 培美曲塞n=128 贝伐珠单抗+ 培美曲塞 + 顺铂CR/PR/SD (RECIST)一线诱导4个周期, q3wPD持续维持q3w 直至PD随访Rn=25311研究始于2009年*随机开放III期研究贝伐珠单抗剂量= 7.5mg/kg; 培美曲塞剂量= 500mg/m2; 顺铂剂量 = 75mg/m2RECIST-相关终点的评估始于诱导治疗前阶段Barlesi

13、 F et al., Ann Oncol 2014;25:1044-1052.共识：维持治疗可以延长患者总生存PFS及OS：自随机起Barlesi F et al., Ann Oncol 2014;25:1044-52.至事件发生时间（月）03691215182124累积生存率（95% CI：）个月个月贝伐珠单抗+培美曲塞贝伐珠单抗贝伐珠单抗+培美曲塞（剔除相关数据）贝伐珠单抗（剔除相关数据）共识：维持治疗可以延长患者总生存03691215182124273033363942个月个月（95% CI：）至事件发生时间（月）累积生存率PFSOS揭示抗血管生成药物最佳维持治疗方案选择Clinical

14、Trial.COM: NCT01107626.争议：维持治疗的方案选择是什么？第一个随机对照比较安维汀及单药化疗在维持治疗疗效第一个安维汀与培美曲塞H2H研究仅是维持治疗不是真正的1L研究Q2 2016 数据揭晓Primary endpoint: OS Secondary endpoints: PFS, ORR, safety, pharmacokinetics, biomarkers1L NSCLCstage IIIB or IV(n=1,282)Avastin 15mg/kgAvastin 15mg/kg+ Pemetrexed4 cyclesRandomise 1:1:1Avastin

15、15mg/kg+ carbo/pacliPemetrexed共识：所有一线非鳞NSCLC患者均可以使用争议：脑转移/老年人/出血风险人群是否可以安全使用？争议二：适用人群选择目前不适用人群咯血史显著的心功能不全8/10 mNSCLC 适用于贝伐珠单抗Avastin SmPC; Synovate其中包括:CNS转移可控的高血压中央型肿瘤肿瘤空洞使用抗凝治疗ECOG PS 2大多数肺腺癌患者都可以从贝伐治疗中得到获益共识：大多数一线非鳞NSCLC患者均可使用荟萃分析：贝伐珠单抗未增加脑转移患者CNS出血率Besse B, et al. Clin Cancer Res 2010; 16(1):269

16、-278.CNS转移的肿瘤患者脑出血发生率据历史报道数据约为529%经治与未经治CNS转移灶的出血率相近CNS出血率 (%)数据组入组患者数CNS转移患者数贝伐单抗组非贝伐组A: 13 个 随机对照研究8, 443贝伐组: n=91非贝伐组: n=963.291.04B: 2 个开放性研究(ATHENA 和 SAiL)4, 382贝伐组: n=3210.93C: 2 个入组经治CNS转移患者的前瞻性研究845贝伐组: n=1410.80贝伐珠单抗组脑出血的风险未见不成比例的明显增加争议：特殊人群是否可以安全使用贝伐？Corey J. Langer, MD, et. al. J Clin Onc

17、ol 2015争议：特殊人群是否可以安全使用贝伐？汇总分析：OS汇总分析：PFS年龄组6565-7470-747575n7354532031188157HR0.750.800.680.781.0595%CI0.62-0.890.64-1.000.48-0.960.68-0.890.70-1.5年龄组6565-7470-747575n7354532031188157HR0.710.620.570.690.9595%CI0.60-0.850.49-0.780.40-0.810.60-0.790.62-1.4E4599和

18、POINTBREAK汇总分析证实75岁患者可以从贝伐中获益(A) 75岁患者中位OSCorey J. Langer, MD, et. al. J Clin Oncol 2015E4599和POINTBREAK汇总分析证实75岁患者可以从贝伐中获益争议：特殊人群是否可以安全使用贝伐？基线影像学特征贝伐珠单抗治疗期间发生严重肺出血病人(n=13)贝伐珠单抗治疗期间未发生严重肺出血的病人(n=1476)单变量风险比(95% CI)总体P值可测量病灶数 1 (n=1124) 2-4 (n=342) 5-10 (n=23)9401115338231.01.47 (0.33-5.29)无法评估0.604可

19、测量病灶最大径 3cm (n=489) 3-4 cm (n=310) 4cm (n=690) 4094853106811.0无法评估1.60 (0.44-7.16)0.107中央型肿瘤 否 (n=758) 是 (n=731)497547221.02.35 (1.65-10.48)0.171肿瘤空洞 无 (n=1272) 有 (n=217)10312622141.01.77 (0.31-6.94)0.419空洞大小 1cm (n=134) 1cm (n=83)12133811.03.28 (0.17-195.17)0.560中央型肿瘤和治疗前肿瘤空洞不是严重肺出血的危险因子J Clin Onco

20、l 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7618) ARIES研究证实中央型肿瘤和肿瘤空洞不是严重肺出血危险因子(n=1970)争议：特殊人群是否可以安全使用贝伐？大血管侵犯 = 个体评估全球专家对贝伐珠单抗安全性的共识需要排除使用贝伐珠单抗鳞癌 咯血/咳血 2 级“没有临床或影像学特征(包括空洞和中央型位置肿瘤)显示是贝伐珠单抗治疗患者发生严重肺出血的可靠预测因子。大血管或支气管血管渗透、包围或邻接可能可以预测肺出血。但是，目前仍然没有建立渗透的影像学定义。”无需排除以下患者中央性病灶病灶空洞标准剂量抗凝 老年患者Reck, et al. Ann Oncol 2011争议：特

21、殊人群是否可以安全使用贝伐？共识：可以和所有化疗药物联合使用争议：是否可以和其他靶向药物联合共识与争议四：联合药物选择国际权威指南均推荐贝伐联合所有含铂化疗方案NCCN指南：推荐贝伐联合所有含铂化疗方案ESMO指南：推荐贝伐联合所有含铂化疗方案，优选卡铂紫杉醇共识：可以和含铂化疗方案联用贝伐珠单抗与紫杉类或非紫杉类联合未显示统计学差异29项研究5890例患者中位OS：月缓解率非紫杉类：39%紫杉类：41%Behera M, et al. , J Thorac Oncol 2015; 10:1142-1147.Non-Taxstevenson20120.440.300.59Non-TaxSpig

22、el 20120.350.230.48Non-TaxCasey20100.300.140.53Non-TaxPatel 20090.540.400.67Non-TaxLopez-Vivanco20120.330.170.55Non-TaxGuarino 20120.520.380.65Non-TaxPatel 2013-20.340.300.39Non-TaxSchuuette 20130.440.360.53Non-TaxMurakami 20140.640.440.80Non-TaxYanagitani 20140.60.450.73Non-TaxClement-Duchene 20100

23、.150.070.28Non-TaxReck 2009-10.340.290.39Non-TaxReck 2009-20.300.260.36Non-TaxLeon 20120.270.160.41Non-Tax0.390.330.45TaxSandler 20060.320.280.37TaxReynolds 20090.310.200.46TaxSooinski 20100.190.080.39TaxWillism 20100.530.370.67TaxNiho20120.590.500.67TaxSoria 20110.500.360.64TaxBlumenschein 20110.37

24、0.260.49TaxKentepozidis 20130.330.220.48TaxBesse 20150.630.510.73TaxTamiya 20130.610.400.78TaxGaletta 20140.520.390.64TaxPatel 2013-10.330.290.37TaxZinner 20150.270.210.34TaxTwelves 20140.430.310.58TaxMassuti 20140.360.290.42TaxDingemansa 20140.450.360.54Tax0.410.360.47GROUP byTreatmentStudy nameEve

25、ntnameLowerlimitUpper limit修改一下共识：可以和含铂化疗方案联用VEGF和EGFR信号通路之间的协同作用肿瘤生长使HER1/EGFR信号通路激活在肿瘤生长过程中，VEGF持续表达 EGFR信号通路的抑制使VEGF表达增高，若抑制VEGF可以有效抑制EGFR信号通路Herbst et al. J Clin Oncol 2005争议：是否可以和其他靶向药物联合临床前研究数据证实VEGFR/EGFR信号通路能有效抑制肿瘤生长Tumour volume (mm3)40003000200010000ControlGefitinibErlotinibVandetanibBevac

26、izumabBevacizumab/erlotinib010Days of treatment203040H1975*NSCLC cell line harbouring EGFR mutationsNaumov et al, Clin Cancer Res 2009争议：是否可以和其他靶向药物联合小鼠细胞株研究证实VEGFR/EGFR信号通路能有效抑制肿瘤生长争议：是否可以和其他靶向药物联合四种不同的细胞株合并T790突变厄洛替尼联合贝伐珠单抗治疗EGFR突变NSCLC疗效总结R.A. Stahel, et al. ECC 2015 3BA510152025时间(月)7577厄洛替尼-贝伐单

27、抗厄洛替尼J025567(Setc et al.Lancet Oncol 2015)16.0 (13.9-18.1)9.7 (5.7-11.1)ETOP 2-11 BELIEF(厄洛替尼及贝伐单抗)全部T790M+T790M-109377213.8 (10.3-21.3)16.0 (13.1-NE)10.5 (9.2-16.2)研究亚组分析患者数中位PFS (95% CI)争议：是否可以和其他靶向药物联合争议：是否可以和其他靶向药物联合Huang et al., PNAS 2012 Jain，Cancer Cell 2014.血管正常化能提升免疫治疗的作用免疫抑制免疫刺激TAMT细胞免疫治疗血管和基质正常化正常化氧合异常缺氧T细胞TAMTAM：肿瘤相关巨噬细胞抗血管生成药物联合TKI治疗研究争议：是否可以和其他靶向药物联合IV期 NSCLC非鳞状细胞癌ECOG PS-0119外显子缺失或L858R突变 （n=200）IV期 NSCLC非鳞状细胞癌ECOG PS-01IIIB/IV期 NSCLC非鳞状细胞癌E