医学资料5组胺受体拮抗剂及抗胃溃疡药

1、第十八、二十章 组胺受体拮抗剂及抗过敏药和抗溃疡药(Histamine Receptor Antagonists and Antiallergic and Antiulcer Agents)组胺受体抗过敏药：H1-受体拮抗剂过敏介质释放抑制剂过敏介质的拮抗剂 抗溃疡药：H2-受体拮抗剂质子泵抑制剂2021/7/18 星期日背景知识 一 组胺的生化来源内源性的组胺是L-组氨酸在L-组氨酸脱羧酶催化下形成的，呈碱性。体液中质子化，结构互变，形成2-（4-咪唑）乙胺和2-（5-咪唑）乙胺。具有多种生理活性。 2021/7/18 星期日新合成的组胺与肝素蛋白络合，存在于肥大细胞和嗜碱性细胞中，不产生生

2、理活性。在外源性物质（如：食物、动物毛发、花粉、灰尘或多糖、蛋白质类抗原）或内源性物质（如细胞因子）等刺激下，释放出游离的组胺，与组胺受体相互作用，引发多种生理反应。 二 组胺受体及生理作用目前已发现组胺受体有4种类型H1、H2、H3和H4 ，均属于G偶联蛋白受体家族。2021/7/18 星期日组胺H1-受体主要存在于支气管、胃肠道平滑肌。当组胺与H1-受体作用，受体被激活，通过G偶联蛋白介导，第二信使作用于蛋白激酶，引发变态性或过敏性反应，常见的症状包括枯草热、瘙痒、接触性皮炎、过敏性休克和哮喘。因此阻断组胺与H1受体结合，可以抑制过敏反应。过敏反应与组胺有关外，还与其他介质有关，如白三烯、

3、缓激肽、血小板激活因子，当H1受体阻断剂不能有效阻断过敏反应时，表明该种过敏反应可能与其他过敏介质有关。可以用过敏介质释放抑制剂、过敏介质的拮抗剂等来治疗。 二 组胺受体及生理作用2021/7/18 星期日H2-受体主要存在于胃壁。H2-受体激动后，第二信使环腺苷酸(cAMP)水平升高，引发系列生物效应，最终在蛋白激酶的参与下，激活胃壁细胞小管膜上的H+/K+-ATP酶，将H+泵出细胞外，分泌胃酸，加剧胃炎及胃溃疡症状。胃壁细胞还存在ACh、胃泌素受体，激动后，都与胃酸分泌有关。 二 组胺受体及生理作用2021/7/18 星期日第一节 组胺H1-受体拮抗剂 一 经典的组胺H1-受体拮抗剂（具有

4、镇静嗜睡副作用）按化学结构分类，组胺H1-受体拮抗剂可分为： 乙二胺类、 氨烷基醚类 丙胺类 三环类2021/7/18 星期日 1 乙二胺类1943年，Mosnier首先报道具有临床应用价值的乙二胺类抗组胺药物芬苯扎胺（安托根）。在此基础上，依据等排体置换，用吡啶环代替苯环，得到曲吡那敏，作用增强，副作用降低；用噻吩环代替曲吡那敏中的苯环，得到的西尼二胺，活性进一步提高。 2021/7/18 星期日乙二胺的结构片段环化形成哌嗪环结构，仍然具有良好的抗组胺活性，且作用时间延长，如美克力嗪；引入另外的苯环得到的布克力嗪（安其敏），除抗组胺作用外，还具有抗晕动作用。 1 乙二胺类2021/7/18

5、星期日 2 氨烷基醚类用O代替乙二胺结构中的NH，得到系列的氨烷基醚类H1-受体拮抗剂，如苯海拉明；用吡啶环代替苯环，得到卡比拉明。2021/7/18 星期日 合成路线：2021/7/18 星期日 3 丙胺类去除乙二胺类的N、氨烷基醚类中的O，得到的芳基取代的丙胺类结构类似物，仍然具有抗组胺活性。1949年首先发现非尼那敏（曲米通），拮抗H1-受体的作用较弱，但毒性较低。随后发现结构类似物氯苯那敏和溴苯那敏。2021/7/18 星期日 代表性药物：马来酸氯苯那敏3-(4-氯苯基)-N,N-二甲基-3-(2-吡啶基)丙胺顺丁烯二酸盐，商品名：扑尔敏、氯屈米通3-(4-chlorophenyl)-

6、N,N-dimethyl-3-(2-pyridinyl)propanamine (Z)-2-butenedioate.白色结晶粉末，味苦。易溶于水、乙醇、氯仿，微溶于乙醚、苯。熔点：131-135，具有升华性，溶液呈酸性。优对映体为S构型，临床使用混旋体。临床用于治疗枯草热、荨麻疹、过敏性鼻炎、结膜炎等。也可用于复方制剂或化妆品中。 2021/7/18 星期日 合成路线：2021/7/18 星期日 4 三环类三环类异丙嗪具有一定的抗组胺活性。以此为先导物开发出系列三环类抗组胺药物，代表药物包括赛庚啶，酮替芬等。2021/7/18 星期日 二 非镇静H1-受体拮抗剂经典的H1-受体拮抗剂在结构上

7、具有较大的脂溶性基团，易透过血脑屏障，产生中枢抑制和镇静作用。对H1-受体的拮抗作用选择性不高，副作用较大。80年代以后开发非镇静作用的第二代H1-受体拮抗剂，主要研发思路是通过提高H1-受体作用的选择性或增大分子的极性抑制药物分子进入中枢。 2021/7/18 星期日提高H1-受体作用的选择性药物：氯雷他啶、阿司咪唑、依美斯汀、替美斯汀、三环类美喹他嗪、依匹斯汀及特非那定的代谢物非索那定。 2021/7/18 星期日哌嗪环上引入亲水性基团羟乙基氧甲基或羧甲基氧甲基，可减少中枢的副作用，提高对H1受体作用的选择性。作用强而持久，高效、快速。西替利嗪为两性化合物，不能透过血脑屏障，为非镇静作用的

8、抗过敏药。2021/7/18 星期日 药用活性代谢物部分第二代H1-受体拮抗剂进入体内可产生活性代谢物，不但可保留母体药物的活性作用，而且毒副作用更小，不引起钾离子通道阻滞所造成的QT综合症。这些药物包括：特非那定代谢产物非索那定、氯雷他定的代谢物地氯雷他定等。2021/7/18 星期日白三烯（LTs）、缓激肽(bradykinin)、血小板激活因子(PAF)是过敏介质，与各自的受体相互作用后，引发过敏反应，因此拮抗白三烯、缓激肽或血小板激活因子的物质可用作抗过敏药。 (1)白三烯（LTs）的拮抗剂LTs是一类含有4个双键（其中3个共轭）直链20碳羟基酸的总称，包括LTA、LTB、LTC、LT

9、D、LTE、LTF等，是与过敏反应有关的内源性活性物质。第二节 抗白三烯药2021/7/18 星期日扎鲁司特和普伦斯特是模拟天然的白三烯，经结构改造的得到的化合物。扎鲁司特是LTD4受体拮抗剂，普仑司特是半胱氨酰白三烯（cysLT)受体的拮抗剂。二者对中度哮喘有效。齐留通(Zileuton)主要抑制5-LO，阻断LTs的生化合成，从而缓解过敏反应。可作为治疗哮喘的长期用药。第二节 抗白三烯药2021/7/18 星期日第三节 过敏介质释放抑制剂过敏介质释放抑制剂能稳定肥大细胞膜，减少由抗原刺激引起的过敏介质的释放，从而减轻过敏反应症状。该类药物主要包括色甘酸钠及曲尼司特。二者通过抑制磷酸二酯酶，

10、使细胞内的cAMP水平升高，抑制钙离子进入细胞内，增加细胞膜的稳定性，组织过敏介质的释放，用于治疗过敏性哮喘、过敏性鼻炎和枯草热。 2021/7/18 星期日第十八、二十章 组胺受体拮抗剂及抗过敏药和抗溃疡药(Histamine Receptor Antagonists and Antiallergic and Antiulcer Agents)组胺受体抗过敏药：H1-受体拮抗剂过敏介质释放抑制剂过敏介质的拮抗剂 抗溃疡药：H2-受体拮抗剂质子泵抑制剂2021/7/18 星期日第一节 组胺H2-受体拮抗剂组胺作用于胃壁细胞膜上H2-受体，促进胃酸分泌，引起溃疡，因此，药物化学家致力寻找H2-受

11、体的拮抗剂，用于治疗消化性溃疡。由组胺的结构出发，通过合理药物设计(Rational drug design)，成功开发出西咪替丁、雷尼替丁、尼扎替丁、法莫替丁等系列抗溃疡药物。2021/7/18 星期日 一 H2-受体拮抗剂的开发过程简介组胺结构引入脒基得到的胍类似物N-脒基组胺，具有激动和拮抗的双重作用，大剂量使用能拮抗胃酸分泌。以此为先导通过改变胍基、延长侧链，将激动和拮抗作用分开，通过改变基团的酸碱性，开发出抗溃疡药。2021/7/18 星期日2021/7/18 星期日 代表性药物 西咪替丁 化学名：N-腈基-N-甲基-N-2-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基硫代乙基胍；商品名：甲

12、氰咪胍、泰胃美。英文名：N-Cyano-N-methyl-N-2-(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methylthioethyl guanidine. 该化合物能抑制基础胃酸分泌和各种刺激（组胺、胃泌素、胰岛素、肉类等）引起的胃酸分泌。防止应激状态下胃粘膜出血和胃粘膜多糖成分减少，作用选择性强，临床用于治疗胃及十二指肠球部溃疡。吸收迅速，生物利用度约为70%，约50%代谢成无活性的砜，其余以原形经肾脏排泄。2021/7/18 星期日 合成路线：2021/7/18 星期日 盐酸雷尼替丁 化学名：N-2-5-(二甲氨基）甲基-2-呋喃基)甲基硫代乙基-N-甲基-2-硝基-1，

13、1-乙烯二胺盐酸盐；英文名：N-2-5-(Dimethylamono)methyl-2-furanyl methyl thioethyl-N-methyl-2-nitro-1,1-ethenediamine hydrochloride. 白色或淡黄色结晶粉末，有异臭，易潮解。易溶于甲醇和水，略溶于乙醇，不溶于丙酮。熔点：127-143（分解），存在2种晶形。呋喃类H2-受体的代表性药物，1981年上市，销量排在世界畅销药的首位。抑制胃酸的分泌作用是西咪替丁的4-10倍，治疗消化性溃疡优于西咪替丁，无抗雄性激素作用，对内分泌影响较小，停药后复发率较低。经肝脏代谢，代谢物为氮氧化物、去甲化合物和硫

14、氧化物，50%以上以原形形式排出。2021/7/18 星期日合成路线：2021/7/18 星期日 二 H2-受体拮抗剂的结构类型及构效关系 （1） 芳环和极性基团通过4个原子柔性键连接。2021/7/18 星期日（二）构效关系具有2个结构片断：碱性的芳环结构和平面的极性基团。1 碱性芳环结构通常是咪唑、甲基咪唑、带有碱性基团的呋喃、噻吩环。该部分的碱性与活性有关。2 平面的极性基团通常具有脒或胍基的结构，SP2杂化的平面，具有弱碱性，呈现偶极和亲水性质。3 连接部分一般为4个原子的柔性建，S原子的引入有利于提高药效。通过刚性的芳环连接，可提高作用的选择性。4 分子的脂溶性和偶极取向与活性有关。

15、2021/7/18 星期日第二节 质子泵抑制剂 (Proton Pump Inhibitor)H+/K+-ATP酶是一种存在于胃壁深入到分泌细管膜的微绒毛内的跨膜蛋白，有、亚基组成，亚基为触媒，催化水解ATP，提供能量输出H+，所以H+/K+-ATP酶也称之为质子泵。 一 质子泵抑制剂的发现与发展1972年，在研究抗病毒药吡啶硫代乙酰胺时，发现同时具有抑制胃酸分泌的作用。发现吡考拉唑的抑酸作用机制是抑制质子泵，而不是拮抗H2-受体之后，开辟了抗溃疡病的新领域，已经有多个药物上市。2021/7/18 星期日质子泵抑制剂的发现和发展2021/7/18 星期日由于吡考拉唑中的酯键不稳定，开发出奥美拉

16、唑、兰索拉唑和泮托拉唑。一 质子泵抑制剂的发现与发展2021/7/18 星期日质子泵抑制剂的作用机制2021/7/18 星期日代表性药物举例 奥美拉唑（Omeprazole）化学名：5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基亚硫酰基-1H-苯并咪唑；英文名：5-Methoxy-2-(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methylsulfinyl -1H-benzimidazole.第1个上市的不可逆质子泵抑制剂，对基础胃酸分泌和由组胺、胃泌素、乙酰胆碱、食物及刺激迷走神经引起的胃酸分泌均有强而持久地抑制作用。在治疗胃和十二指肠溃疡的愈合率、症状缓解程度、耐受性和复发率、用药时间长短优于西咪替丁和雷尼替丁。口服生物利用度54%，以原形排泄。奥美拉唑、阿莫西林和甲硝唑3联合用，可杀灭幽门螺旋杆菌，降低复发率。2021/7/18 星期日合成路线：2021/7/18 星期日上次课内容回顾1、掌握经典H1-受体拮抗剂分类？乙二胺类：曲吡那敏、美克力嗪 氨烷基醚类：苯海拉明 丙胺类：氯