直击餐后更快更强更安全课件

1、-改善胰岛素早时相分泌的临床价值胡仁明 复旦大学附属华山医院内分泌科 复旦大学内分泌糖尿病研究所直击餐后 更快更强更安全2019UKPDS2019ADVANCEACCORD2000Steno2VADT结果P=0.1210年5年8年，13年20036.25年UKPDS，ADVANCE，VADT等针对2型糖尿病患者强化血糖控制的研究中，对于大血管事件均未出现显著性差异。观察时间更长15年对于2型糖尿病患者，尤其是伴有心血管危险因素的患者更是应该强调多因素治疗干预控制。强化血糖控制达标的意义国际大型的循证医学研究UKPDS研究证实第一时相与餐后高血糖定义及检测第一时相与糖尿病进展干预措施内容提要那格

2、列奈直击餐后，更快更强更安全05100时间 (分钟)第一时相第二时相基础葡萄糖刺激生理性胰岛素分泌定 义第一时相胰岛素分泌早时相胰岛素分泌静脉高糖刺激0-10min口服葡萄糖0-30minAndrea Caumo and Livio Luzi. Am J Physiol Endocrinol Metab 2019; 287:371-385.时间（分）时间（分）胰岛素浓度(pmol/l)胰岛素浓度(pmol/l)正常正常第一时相早时相第一时相胰岛素分泌的测定方法操作优势/局限高糖钳夹技术0-10min胰岛素曲线下面积受IR影响操作复杂，临床少用IVGTT采用3、4、5min血样测定平均胰岛素增幅

3、，计算急性胰岛素应答（AIR）无法判定晚期IGT或糖尿病人群细胞功能精氨酸刺激试验2-5min胰岛素均值与FINS的差值适用于各种人群的筛查，尤其是糖尿病患者赵昱, 等. 中国糖尿病杂志 2019; 16: 317-318.Andrea Caumo and Livio Luzi. Am J Physiol Endocrinol Metab 2019; 287:371-385.早时相胰岛素分泌的测定方法操作优势/局限OGTTI30/G30或(I30-I0)/(G30-G0)较好反映早时相不适用于胰岛素分泌曲线平坦的人群(I30=0)各种修正公式(FInsFPG)/(PG2h+PG1h-7.0)（

4、其中PG1h、PG2h为OGTT血糖）高峰/空腹胰岛素比值高峰净增胰岛素/高峰时间HOMA不能精确反应早时相赵昱, 等. 中国糖尿病杂志 2019; 16: 317-318.Andrea Caumo and Livio Luzi. Am J Physiol Endocrinol Metab 2019; 287:371-385.第一时相与餐后高血糖定义及检测第一时相与糖尿病进展干预措施内容提要那格列奈直击餐后，更快更强更安全既往认识胰岛素分泌不足胰岛素抵抗2型糖尿病基因易感性 环境糖耐量正常糖耐量受损糖尿病胰岛素抵抗 胰岛素脉冲样分泌受损第一时相胰岛素反应缺失细胞衰减期细胞缺失疾病的发展过程潘长

5、玉主译,Joslin糖尿病学.-北京:人民卫生出版社,2019.5第一时相（早时相）胰岛素分泌的生理意义抑制肝脏内源性葡萄糖产生促进肝脏，肌肉，脂肪组织对葡萄糖的快速摄取抑制脂解，减少游离脂肪酸浓度，抑制急性高糖抑制急性高糖导致的细胞炎症因子高表达 早时相胰岛素分泌消失的后果餐后显著高血糖餐后高甘油三酯血症餐后血游离脂酸得不到有效控制餐后高血糖刺激后期胰岛素分泌，导致高胰岛素血症，增加低血糖 早时相胰岛素分泌缺失是餐后血糖升高的根本原因02004006008001000901081261441621801982162342-小时血糖 (mg/dL)2小时胰岛素的浓度 (pmol/L)r = 0

6、.52P 0.012-小时血糖 (mg/dL)30分钟胰岛素的反应 (pmol/L)012024036048060090108126144162180198216234r = -0.75P 初发组SU有效组SU继发失效组40例正常对照，101例T2DM（初发组35例，SU有效组32例，SU继发失效组34例）。进行精氨酸刺激试验测定AIR，校正胰岛素抵抗（HOMA-IR）后，AIR在NC组初发组SU有效组SU继发失效组。钟惠菊, 等. 中南大学学报（医学版）2019; 31: 232-235.改善第一时相胰岛素分泌缺陷是糖尿病干预的重要策略基因易感性 环境糖耐量正常糖耐量受损糖尿病胰岛素抵抗 疾

7、病的发展过程胰岛素脉冲样分泌受损细胞衰减期细胞缺失第一时相胰岛素缺陷第一时相（早时相）胰岛素分泌缺陷在IGT阶段开始出现，随T2DM病程进展恶化。第一时相胰岛素分泌状况可以预测T2DM患者餐后血糖控制情况20名病程5年的接受单纯饮食治疗的T2DM患者，按照随机顺序分别在3天进行三项试验，即标准餐负荷试验、 IVGTT、胰升糖素静脉输注试验。测定B细胞指数（标准餐负荷试验，C肽0-30min/Glu0-30min），AIR（IVGTT，AUC 0-10min）， Stimulated C-peptide（胰升糖素静脉输注试验，6min时C肽）， C肽（胰升糖素静脉输注试验， C肽0-6min ）

8、Gredal C, et al. Scand J Clin Lab Invest 2019; 67: 327-336.结果：经多元回归分析，AIR与负荷后血糖升高（AUCPG0-240min）及负荷后血糖峰值（Cmax PG）均显著相关，相关性较强餐后血糖预测因子和升高餐后血糖方法的回归分析，以R2表示AUCpGo-240 minCmax PgHbA1c0.214a0.129空腹血糖0.1470.129空腹胰岛素0.1140.062AIR0.209a0.062b细胞指数0.1660.246a刺激后C肽水平0.0080.000 C-肽0.0910.052HOMA-指数0.257a0.140BMI

9、0.0660.000P0.05; p0.01.第一时相与餐后高血糖定义及检测第一时相与糖尿病进展干预措施内容提要那格列奈直击餐后，更快更强更安全 急性高血糖和糖尿病并发症急性高血糖增加肾小球滤过率和肾血流增加视网膜血流降低运动和感觉神经传导速度损坏内皮介导的功能激活蛋白激酶C (PKC)诱导前凝固状态增加粘附蛋白诱导氧化应激进餐高血糖高脂血症Haller H. Diab Res Clin Pract 2019; 40: S43-S49。氧化应激不稳定糖化反应 激活蛋白激酶C血管壁应激动脉粥样硬化 第一时相缺失和餐后高血糖的危害24 20 16 12 8 4 0常规治疗NPH, BID11%每病

10、人年发生率10%9%8%7%研究时间 (年)平均HbA1c0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 强化治疗基础餐前INS每病人年发生率9%8%7%研究时间 (年)24 20 16 12 8 4 02.5倍平均HbA1c14%6% 相同A1c强化治疗视网膜病变风险降低 DR0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 研究目的: 探讨波动性葡萄糖浓度对内皮细胞的影响 （人脐静脉内皮细胞，HUVEC）研究方法: HUVEC在不同葡萄糖浓度的培养基中培养14天：5mmol/l，20mmol/l，或在5mmol/l和20mmol/l中隔天交替培养凋亡测定: 采用不同的方法来证实是否存在凋亡: 存活分析，细胞

11、周期分析，DNA片段分析，形态学分析Bcl-2和Bax测定（两种与凋亡有关的非常重要的基因表达产物)Risso A, Am J Physiol Endocrinol Metab 2019 Nov;281(5):E924-30 波动性高糖促进培养人脐静脉内皮细胞凋亡试验设计H/L014高糖 (H)低糖 (L)时间 (天)结果: 1. 恒定性高糖可诱导HUVEC凋亡，显著降低Bcl-2水平，同时升高Bax表达水平 2. 波动性高糖可较恒定性高糖更进一步促进HUVEC凋亡。在波动性高糖培养环境中，Bcl-2检测不到，而Bax表达水平显著升高 结论： 这些结果提示血糖波动比稳定高糖更容易损伤内皮细胞R

12、isso A, Am J Physiol Endocrinol Metab 2019 Nov;281(5):E924-30波动性高糖促进培养人脐静脉内皮细胞凋亡HUVEC调理培养基粘附分子表达的定量检测0141.91.81.71.61.51.41.31.21.11.00.90.80.70.6s ICAM-1 (ng/ml)s VCAM-1 (ng/ml)时间 (天)0141.91.81.71.61.51.41.31.2正常血糖浓度 (5 mM)高血糖浓度 (20 mM) 波动性血糖浓度 (5/20 mM)s ICAM = 可溶性细胞间粘附分子; s VCAM =可溶性血管细胞粘附分子时间 (天

13、)方法 & 结果： 1. 在12例健康志愿者中诱发急性高血糖 (15 mmol/L, 270 mg/dL) 2. 在诱导至高血糖30分钟后，收缩压、舒张压、心率及血浆儿茶酚胺均显著升高(P.05) 3. 60分钟及90分钟时腿部血流量显著降低 (15%; P.05) 4. ADP诱导血小板聚集及血液粘度均显著增加 (P64岁病人 事件/100病人月那格列奈 格列苯脲安慰剂二甲双胍那格列奈独特的代谢途径在肝脏中主要通过CYP 2C9酶系统进行代谢通过肾脏排泄,16% 以原药排泄,代谢产物的降糖效力比母体小3-6倍 . 那格列奈在肝硬化患者中药代与健康对照相似Choudhury S, et al.

14、 J Clin Pharm 2000; 40:634-40健康志愿者和活检证实肝硬化(Child-Pugh分级511；活检显示肝脏纤维化伴结节再生)各8例服药后时间(小时)那格列奈在中重度肾功能不全患者药代与健康对照相似Devineni D,et al. Journal of Clinical Pharmacology.2019;43:163-170在中度至严重肾功能不全（肌酐清除率15- 50ml/min/1.73m2）的糖尿病患者和需透析的患者，那格列奈的生物利用度和半衰期与健康人相比，其差别未达到具有临床意义的程度。健康人群（n=10）糖尿病肾病患者（n=10）服药后时间（小时）那格列奈

15、胃肠道耐受性显著优于阿卡波糖1.7%17.8%胃肠道不良反应发生率(%)P=0.0000Data on File.N=118 N=11905101520那格列奈120mgTID阿卡波糖100mgTID理想的餐时血糖控制剂那格列奈快速恢复I相分泌，即时起效疗效可靠，餐后血糖控制达标安全性好，低血糖风险小，特别是对肝肾功能不全的患者耐受性好，胃肠道反应少唐力(那格列奈)的简单性常规剂量 120 mg每餐前1-30分钟服一片，误餐则不服药大多数患者无需剂量滴定轻中度肝功能不全患者，肾功能不全无需调整剂量唐力（那格列奈）最适用人群初诊患者： 复诊患者： 双胍/TZD/长效胰岛素治疗而PPG未达标 加用唐力餐后高血糖*空腹=9mmol/l单用唐力联合应用双胍/TZD/长效胰岛素治疗口服降糖药-标准保健OA4加用格列酮类药物：可在二甲双胍基础上，磺脲类药物基础上，或在二甲双胍联合磺脲类药物治疗的基础上加用。(注意：