癫痫神经调控治疗的热点及病例分析课件

1、癫痫迷走神经刺激治疗及热点讨论VNS可有效减少癫痫发作附70例临床治疗体会2对象和方法男50例，女20例年龄2岁57岁(平均23.4岁)发病年龄1月55岁(平均9.5岁)病程2年26年(平均12.5年)3术前服用2-5种抗癫痫药物（平均2.9种）术前每月发作2-330次（平均55次/月）继发性癫痫31例特发性癫痫39例对象和方法术前服用2-5种抗癫痫药物（平均2.9种）术前每月发作2-330次（平均55次/月）继发性癫痫31例特发性癫痫39例4发作频率变化VNS治疗 3月54月，平均23.5月发作频率平均减少61.6%（P0.05）46例(65.7%)患者发作频率减少50%其中24例(34.3

2、%)发作频率减少 80% 其中10例(14.3%)发作停止24例(34.3%)减少50%5McHugh分级评价标准及结果6级别定义例数比例级发作频率减少80%以上2434.3% A发作的严重程度改善 17 24.3% B发作的严重程度未改善 7 10%级发作频率减少50%-79%2231.4% A发作的严重程度改善 11 15.7% B发作的严重程度未改善 11 15.7%级发作频率减少50%2028.6% A发作的严重程度改善 7 10% B发作的严重程度未改善 13 18.6%级仅在应用磁铁时受益22.9%级没有改善22.9%与其他结果对比研究人员随访时间（月）病例量50%(%)75%(%

3、)100%(%)本组3-547065.7%30.014.3Arun PA (2004)243822Amre S（2008）182654313.8Sandra L(2003)34074424.54You SJ（2007）-2853.632.1-7磁铁作用磁铁启动临时刺激可以中止发作或减轻发作的严重程度磁铁刺激电流强度高于循环刺激0.25mA本组中16例患者使用磁铁后发作得到改善8发作其他方面发作严重程度：如发作持续时间，呕吐，大小便失禁等 有36例（51.4%）发作严重程度减低 （含无发作）发作后恢复：如发作后睡眠时间，清醒后头痛等。 有19例（27.1%）患者得到改善9发

4、作频率与刺激时间关系通常认为VNS的疗效与时间相关一项研究发现在1、2、 4、 6、8和10年的发作频率减少分别为： 35.7%、52.1%、 58.3%、60.4%、65.7%、75.5%和75.5%本组中发作频率减少随着时间延长而增加，与其他研究相近10发作频率与刺激时间关系58例患者治疗时间超过12月1、3、6、12月的发作平均减少分别为38.04%、42.58%、53.72%、64.33%1112常规调试步骤13目的增加疗效减轻副作用方法植入2周后，增加电流0.25-0.5ma/2周直到最大耐受电流降低刺激电流降低刺激脉宽最大耐受电流1-3月后无效增快刺激周期降低频率降低On time

5、 时间疗效与刺激电流的关系目前世界范围无明确刺激参数标准通常输出电流1.0-1.75mA 人体最大耐受电流3.5mA国外研究发现，电流与疗效无明确联系，增大电流时有副作用增加14安全性副作用例数备注术区感染植入物排斥反应0刺激症状声音嘶哑喉咙刺痛咳嗽检测70检测电流1.0mA治疗221-3月后逐渐适应切口疤痕1切除后未复发电极脱落2再次手术15结论VNS是一种治疗难治性癫痫有效的方式刺激参数调节在提高疗效方面有重要作用随着治疗时间的增加，疗效逐步增加16结论17刺激参数调节在疗效方面有重要作用目前无最优刺激参数标准，应遵循个体化原则刺激电流并非疗效的决定性因素，应通过脉宽、周期等方面的调节获得

6、较好疗效VNS目前的研究热点问题18治疗机制研究对那些类型癫痫有效患者年龄的讨论刺激参数数学模型机械故障治疗机制研究VNS直接联系理论神经元可塑性学说神经免疫调节学说改善脑血管微循环脑干网状结构上行激动系统神经递质学说19背景大量研究表明：难治性癫痫与耐药蛋白（P-gp）过度表达及胶质细胞（GFAP）异常增生密切相关20思路VNS是否诱导细胞内新的转录产物形成:使神经细胞发生功能转变耐药蛋白表达减少细胞异常增生减少 ？GFAPP-gp21假设难治性癫痫P-gp 过表达 VNS癫痫治疗不规范长期发作 神经调控22Aronica, E.Sisodiya, S. M.Gorter, J. A.Cer

7、ebral expression of drug transporters in epilepsy. Adv Drug Deliv Rev 2012,64(10):919-929.23P-gp 在脑组织中的表达24对AEDs进入脑组织无限制作用对ADEs渗透进入脑组织有限制作用增强脑组织对ADE外排Wolfgang Lscher.Do ATP-Binding Cassette Transporters Cause Pharmacoresistance in Epilepsy .Problems and Approaches in Determining which Antiepileptic

8、Drugs are Affected .201125实验步骤P-gpP-gp26方法苯巴比妥钠VNS氯化锂毛果芸香碱WistarREChakir A, Fabene PF, Ouazzani R, Drug resistance and hippocampal damage after delayed treatment of pilocarpine-induced epilepsy in the rat. Brain research bulletin 2006, 71(1-3):127-138.27分组30只RE大鼠随机分为四组: A组：单纯VNS组（8） B组：VNS+PB组（8） C组

9、：假VNS+PB组（7） D组：生理盐水组（7） 28VNS 电极29VNS/EEG电极植入 30VNS/EEG 电极31EEG表示正常大鼠脑电图，RE大鼠开始发作时的脑电图，RE大鼠发作时脑电图，可见高波幅棘波、棘尖波或棘慢波，频率30 Hz以上，波幅1001 000 V32VNS刺激四周后，发作频率变化有统计学意义（P0.05）发作频率33海马P-gp正常大鼠脑组织：P-gp在整个海马区域无明显表达DAPA100,红色为P-gp,蓝色为神经细胞，（免疫荧光）34CA1/CA3区P-gp表达a. VNSb. VNS+PBc. sVNS+PBd. NS*、#：（P0.05）CA1CA3红色为P

10、-gp, 蓝色为神经细胞35CA3区GFAP 细胞*：（P0.05）a. VNSb. VNS+PBc. sVNS+PBd. NS36海马（200）P-gp 和 GFAP融合37* # P0.0538总结VNS可以有效的抑制药物难治性癫痫的发作，对由药物引起的耐药蛋白（P-gp）的过表达具有较强的抑制作用P-gp可能是VNS 治疗RE的一个潜在靶点，显著减少耐药情况的发生相信本研究将电刺激治疗脑部多药耐药性疾病带入一个新的领域，开辟一条神经电生理与基因调控的关系纽带39VNS目前的研究热点问题40治疗机制研究对那些类型癫痫有效患者年龄的讨论刺激参数数学模型机械故障美国神经病学委员会（AAN）20

11、13年VNS治疗指南（更新版）：对儿童难治性癫痫对LGS相关的癫痫对成人难治性癫痫抑郁是癫痫患者常见的合并症，VNS可改善部分患者的情绪同时还可以改善患者的情感认知功能随着治疗时间的延长，疗效也逐渐显著有较好疗效41LGSKostov报道30例LGS结果失张力发作 减少80.8% p=0.005强直性发作 减少73.3% p=0.002GTCS发作 减少57.4% p=0.06342局灶性癫痫局灶性脑电改变颞叶癫痫语言中枢的局灶性发作 神经发育异常导致癫痫43VNS效果非常好发作减少：74.6%VNS效果较差发作减少：44.5%PMID: 21144802不同类型效果分析病例数发作发作减少率P

12、值均值（95%CI）癫痫病因神经发育异常3244.5%（32.6-56.4%）0.022脑瘫/隐性脑病3558.6%（46.9-70.3%）0.09LGS2457.6%（43.0-72.2%）0.015创伤性脑损伤2868.4%（56.0-82.0%）0.02感染3054.3%（41.4-67.2%）0.025结节性硬化 1271.1%（53.7-88.5%）0.003肿瘤/ 海绵状瘤/动静脉畸形 1861.0%（38.0-84.1%）0.005遗传/代谢综合症 1551.4%（31.3-71.5%）0.002下丘脑错构瘤 548.1%（23.7-72.4%）0.04不明22457.0%（52

13、.0-62.1%）0.015脑电图检查局灶性4568.9%（59.3-78.5%）0.035多灶性19956.2%（51.2-61.2%）0.001弥漫性15655.4%（49.2-61.6%）0.008多灶及弥漫性 2951.8%（37.0-66.7%）0.00144病例数发作发作减少率P值均值（95%CI）癫痫类型局灶/语言中枢或颞叶癫痫3474.6%（58.5-88.8%）0.016多灶性部分性癫痫17453.8%（48.5-59.1%）0.001多灶性部分性癫痫/显性全面性癫痫3958.2%（45.8-70.5%）0.002显性全面性癫痫7154.9%（46.4-63.5%）0.006

14、特发型全面性癫痫7555.9%（46.1-65.6%）0.018双侧颞叶癫痫 2362.8%（46.2-79.3%）0.001额叶癫痫 1364.3%（41.7-87.0%）0.016青少年或肌阵挛癫痫 739.8%（13.2-60.1%）0.068VNS治疗对所有病人无论癫痫类型、病因、脑电改变及年龄都有一定效果45VNS目前的研究热点问题46治疗机制研究对那些类型癫痫有效患者年龄的讨论刺激参数数学模型机械故障3.手术年龄的讨论US FDA 手术指征：大于12岁药物难治性癫痫患者目前大量研究证实，小儿安全、有效美国最小患者：6月28天国内最小患者：9月473.手术年龄的讨论迷走神经长度麻醉风

15、险手术操作难度颈胸部生长发育48VNS目前的研究热点问题49治疗机制研究对那些类型癫痫有效患者年龄的讨论刺激参数数学模型机械故障迷走神经数学模型迷走神经数学模型的横断面（神经结缔组织、神经束、神经束膜、神经外膜）VNS双螺旋状电极270包绕迷走神经在VNS植入术后的最初几周内，由于周围组织向电极内生长，可能会发生电阻增加现象 。50神经纤维的激活A、B 神经纤维激活红点：100%激活黄点： 58%激活绿点：17%激活蓝色：12%激活慢性刺激 1.5mA，500s慢性刺激0.75mA，500s急性刺激1.5mA，500s51场电位分布迷走神经及刺激电极横断面场电位分布示意图场电位强度梯度变化52

16、电流-脉宽曲线最大参数：激活全部神经纤维最小参数：激活全部神经纤维36.2%有效者57.5%有效者6.3%有效者VNS有效者分布范围53刺激参数模型研究电极周围增生包绕纤维组织，可使纤维激活减少50 如何解决？手术剥离彻底；增加螺旋线圈；带膜（药）电极电流0.75-1.75 mA之间，脉宽250s或500s ，是最佳最理想的刺激参数尽早的将电流提高到最小参数（0.75mA以上）54国外关于刺激参数的一些观点效果与每日接受的电流总量有关PMID: 23122916在VNS术后1月及3月两个时间点，将刺激电流（0.25-1.5mA）与疗效进行相关性分析，发现两者并无相关性刺激电流大小与发作频率50

17、%的情况也无相关性许多患者对低电流（1mA）既有反应PMID: 1782489755PMID:17824897疗效与刺激电流的关系高电流是否更有效？7例患者在电流增加后出现发作增多患者主观不适？疾病本身波动？需要长期观察56疗效与刺激电流的关系高电流是否更有效？3例在电流0.25mA即发作停止10例无发作病例5例电流0.75mA平均电流1.0mA57疗效与刺激参数的关系本组体会：电流在发作频率减少方面无决定性作用电流增加时，副作用增加0.75mA也是有效刺激电流国人对电流反应性可能高于国外58疗效与刺激电流的关系最常用的刺激周期：30s/5m 和 30s/3m动物实验研究发现工作周期比值50%

18、可引起神经退行性病变工作周期比值=（On time+4s）/（On time+Off time）快速周期只在常规周期无效时短期尝试，因为它意味着更明显的刺激并发症59工作周期比值表ON time(s)OFF time (min)3510758443020151064214695641292315963217664493629191284308171574435251610560898271595138271810工作周期比值=（ontime+4s）/（ontime+offtime）605.电极的机械故障电极松动电极损坏61电极松动电极松动是VNS系统最常见的故障国外研究报道发生率约为2-5%本组发生2例，发生率为2.6%6263电极松动病例