正确使用肌松药需注意的几个问题

1、写在课前的话肌肉松弛药的临床应用为外科手术和机械通气创造了优良条件，并提高了某些疾病的治疗效果，为此，正确使用肌松药和肌松拮抗药，尽量避免或减少药物的不良作用和并发症，尤为重要。本课件就肌松药使用中的注意问题进行详细阐述，旨在规范肌松药的使用，更好地发挥其临床作用。思考何谓肌肉松弛药？有何作用？理想的肌松药有哪些特征？一、肌松弛药概述（一）肌肉松弛药的定义通过与神经肌肉接头处的烟碱受体的竞争结合，从而阻断乙酰胆碱与烟碱受体的结合，抑制肌纤维收缩的药物。（二）肌松弛药作用1、阻断神经肌肉接头部的乙酰胆碱受体。2、阻滞肌肉纤维动作电位的传导。3、阻滞肌肉的收缩。4、没有麻醉作用。（三）现代理想肌松

2、药的重要特征1、对“理想肌松药”各个特性认同的百分比：（1）起效快：60%（2）恢复快：55%（3）无组胺释放：47%（4）易控制，可滴注：41%（5）不改变血液动力学：36%（6）无支气管痉挛：34% （7）低成本:28%（8）无蓄积:24%（9）无肌肉颤搐：9%2、对“理想肌松药”观念的变化（1）高药效：这一特点已经不作为考虑的优点.因为增加药效的同时会降低控制肌松深度与作用时间的灵活性。（2）低药效和易控制：意味着麻醉医师可以灵活控制临床所需要的不同肌松深度与效果。3、理想肌松药的特征应该具备如下几点：（1）起效快；（2）中时效;（3）剂量反应关系确切（通过剂量调整可判定作用时间）。二、

3、肌松药作用机理（一）神经肌肉的解剖和生理运动区皮质I皮质脊膀纤维I皮质脊fffi束I脊磁前角运动神经元I褰触连接I神经肌肉接头NMJ!骨骼肌（二）ACh受体与神经肌肉接头（三）神经肌肉兴奋传导与肌松药作用部位图L运动单桩和运勘缮板思考肌松药如何分类？每一类包括何种药物？药代和药效学各有什么特点？临床上如何应用？三、肌松药分类（一）按作用机理分为两类：1、去极化肌松药去极化肌松药的作用类似乙酰胆碱（激动作用）。与乙酰胆碱的区别在于：去极化肌松药一旦与受体结合，便长 时间停留在受体上（其分解非常缓慢），从而“冻结”了肌纤维膜，使其不能再收缩。2、非去极化肌松药非去极化肌松药与乙酰胆碱竞争同一受体，

4、一旦与受体结合，便“霸占”了乙酰胆碱的结合位点，阻止乙酰胆碱 引起肌纤维收缩（拮抗作用）。（二）去极化肌松药1、分类：（1）短时效：琥珀胆碱，是目前唯一用于临床的该类药物。（2）中时效：十甲漠铵。（3）长时效：氨酰胆碱。2、琥珀酰胆碱（Succinylcholine）（1）作用特点：起效快（60s），用于快速插管；时效短（510min），用以困难插管的情况。（2）琥珀酰胆碱副反应和局限：可引起颅内压升高、血清钾升高、心律紊乱、恶性高热，肌颤、肌强直、II相 阻滞、眼内压升高以及胃内压升高，不能拮抗。（三）非去极化肌松药1、药物的研发进展：1968-潘库漠铵（潘龙）1980-哌库漠铵（阿端）阿曲

5、库铵（卡肌宁）维库漠铵（万可松）杜什氯铵米伐氯铵1994-罗库漠铵（爱可松）1996顺式阿曲库铵2、肌松药作用时间短效（510min）中效（2030min）长效（45100min）维库漠铵潘库漠铵琥珀胆阿曲库铵哌库漠铵罗库漠铵3、维库漠铵(Vecuronium)代谢特点：是单季铵甾类肌松药，40%60%经肾以原形排泄，30%40%在肝脏代谢；其代谢产物中3-OH 维库漠铵的肌松作用为维库漠铵的80%。代谢产物40%经肾排泄，60%经胆汁排泄。作用特点：维库漠铵无解迷走作用，不释放组胺，适用于心肌缺血和心脏患者。药效学特性：ED95为0.05mg/kg，起效时间46min35倍的ED95量时，其

6、起效时间可缩短至l.lmin 2.8min；静注2ED95剂量后恢复指数为1015min，90%肌颤搐恢复时间为30min，气管插管量0.070.15mg/kg。4、阿曲库铵(Atracurium)代谢特点：该药属苄异喹琳类，经三个途径消除：非特异性脂酶分解，约占2/3； Hofmann降解，约占1/3； 少量嗜核性物质反应。Hofmann降解呈温度和PH值依赖性，易导致药物效价降低。作用特点：分解产物N-甲四氢罂粟碱可通过血脑屏障，对中枢神经有刺激性兴奋作用。组胺释放倾向明显， 引起低血压、心动过速，还可能引起支气管痉挛。减慢静注速度、控制用量以及在注药前给抗组胺药，可避免组胺释 放所致的不

7、良反应。ED95为0.23mg/kg，起效时间为34min，恢复指数为1015min，90%肌颤搐恢复时间为30min。反复给 药或持续静滴无蓄积作用。气管插管量为0.40.5 mg/kg。适用于肝或肾功能不全等患者。5、罗库漠铵(Rocuronium)药理学代谢特点：属于甾类非去极化肌松药；药代动力学与维库漠铵相似，主要依靠肝脏消除，其次是肾 脏。肾功能衰竭并不影响其时效与药代动力学，而肝功能障碍可能延长其时效。作用特点：起效快是显著优点；临床剂量无心率和血压变化，极少释放组胺。ED95为0.3mg/kg，起效时间34min，作用时间1015min，90%肌颤搐恢复时间30min，气管插管量

8、 0.6mg/kg，注药90s可作气管插管，临床肌松维持35min；术中肌松维持剂量0.10.15mg/kg，临床时效1525min， 持续静脉滴注剂量812ug/kg/min；可经肌肉途径注射；尤其适用于琥珀胆碱禁用时，作快速气管内插管。-6、哌库漠铵(Pipecuronium)药理学特点：属于甾类非去极化肌松药，其强度为潘库漠铵的11.5倍；消除主要经肾脏以原形由尿排出， 少量随胆汁排出，在体内几乎不代谢；消除半衰期是100min。肾功能衰竭明显延长其消除半衰期。作用特点：临床应用剂量无心血管不良反应，不释放组胺。ED95为0.050.06mg/kg，起效时间56min，恢复指数3040m

9、in，气管插 管量 0.1mg/kg。四、肌松剂的联合用药问题联合用药的目的：1、减少药物副作用；2、加快药物起效时间；3、方便术中麻醉管理及给药；4、调整药物作用时间；5、病情需要;6、医疗成本的考虑。联合用药机理1、胆碱能受体结构：由于胆碱能受体的5个亚单位中有2个a亚单位，所以该五角形体不对称。在一侧al有B和Y亚单位，另 一侧a2有5和B亚单位与它相邻。这种不对称结构使得每一个乙酰胆碱受体对乙酰胆碱和非去极化肌肉松弛药有 不同的亲和力和不同的反应时间。研究证明，去极化类肌松药不但产生突触后去极化作用，还作用于突触前受体。非 去极化肌松药先与突触裂隙间的生物相结合，饱和后再竞争性作用于突

10、触后胆碱能受体。2、琥珀酰胆碱与非去极化肌松药之间的相互作用取决于给药的顺序和给药剂量。在琥珀胆碱前应用小剂量非去极化肌松药，会对琥珀胆碱的肌松作用产生拮抗作用。先用琥珀酰胆碱再使用非去极化肌松药产生的药效变化则有不同的研究结果。有报道，琥珀酰胆碱使潘库 漠铵、维库漠铵及阿曲库铵的阻滞作用增强。但也有报道，琥珀酰胆碱使箭毒的作用减弱，而对潘库漠铵、哌库漠胺、 罗库漠铵或美维库铵没有影响。3、非去极化肌松药联合应用对药效/药代动力学影响的作用机制：N受体上非对称排列的两个亚基对不同肌松药的亲和力不同，（2）突触前、突触后受体，对不同肌松药的亲和力不同;（3）一种肌松药的存在改变了另一种肌松药药效

11、学和药代学。例如，潘库漠铵可 抑制血浆胆碱酯酶的活性，使美维松的作用增强。4、麻醉过程中，非去极化肌松药的相互影响还取决于给药顺序：（1）长效肌松药在前（哌库漠铵、潘库漠铵），中短效在后（维库漠铵）的作用时间受前者的影响。（2）Smith & White观察到：初始剂量使用维库漠铵的作用时间约29min;哌库漠铵+维库漠铵，后者的作用时 间延长至40min；（3）机制：由于大多数受体被初始剂量的肌松药占据，临床表现主要依赖于先行给予的肌松药物的药代/药效动 力学。在3个半衰期后，维持药物剂量逐渐占据受体，其药理作用才能表现出来。（三）生物相结合理论1、理论内容：Feldman的理论认为：在突触

12、裂隙，紧靠乙酰胆碱受体可能存在着对非去极化肌松药具有高度亲合力的生物相结 合部位，这个部位比乙酰胆碱受体更容易与非去极化肌松药的分子结合。药物占据这些位置，使得乙酰胆碱受体不能 和非去极化肌松药结合，直到这些结合部位完全被药物占据或药物根据解离常数从这些结合部位离解，非去极化肌松 药的分子才能与乙酰胆碱受体结合。由此，非去极化肌松药神经肌肉传导阻滞作用的起效将不取决于药物与乙酰胆碱 受体的亲合力，而是取决于与生物相结合部位的亲合力。2、应用生物相结合理论可以解释诸多临床现象，如：（1）血流增加，甚至血液中已无非去极化肌松药，非去极化肌松药的神经肌肉传导阻滞作用却不能迅速逆转；（2）预注法原则；

13、（3）非去极化肌松药比去极化肌松药起效慢，除非给予相当大剂量，非去极化肌松药起效时间不可能少于85 90s。（4）非去极化肌松药血浆水平较高时，难以用新斯的明逆转其神经肌肉阻滞作用。（四）重视残余肌松作用近年来，欧美国家先后对全身麻醉后并发症进行了大样本的调查，其中肌松药残余作用所致的并发症发生率之高 已引起高度重视。Tiret等调查并分析了法国20万例全麻患者，因麻醉原因致死的65例患者中，近半数系肌松药残余作用所致。残余肌松可引起术后呼吸功能损害和增加术后肺部并发症的发生率。麻醉相关的原因导致呼吸衰竭而必须进入 ICU接受监护治疗的术后患者中，近50 %的患者与肌松药作用逆转不完全有关。（

14、五）神经肌肉阻滞作用的恢复20世纪70年代，TOF=0.60视为神经肌肉强度充分恢复的指标；但近期研究发现，TOF比值在0.60. 7时，也 有患者出现吞咽困难，食道上段张力降低和食管肌肉协同作用下降，讲话困难、面肌无力、视觉障碍、无人协助不能 自行坐起等表现。误吸的危险性增加45倍。给予非去极化肌松药后，要确保一定恢复到正常神经肌肉水平，TOF 比值究竟恢复到0.7、0.8、0.9才能满足要求，至今尚有争议。神经肌肉阻滞作用逆转速度和逆转充分性的主要决定因素：1、给予拮抗剂时神经肌肉的阻滞深度；2、给予何种拮抗剂；3、拮抗剂的剂量；4、神经肌肉阻滞剂的自主恢复速度；5、复合应用的吸入麻醉剂浓

15、度。思考 ,肌松药应用后，可采用哪些药物进行拮抗？其作用机理是什么？五、肌松药的拮抗胆碱酯酶抑制剂是肌松药物的拮抗剂，主要临床用药包括：新斯的明、滕喜龙、毗啶新斯的明。（一）作用特点：1、只拮抗非去极化肌松药；2、对深度肌松阻滞无效；3、须配用阿托品。（二）作用机理：胆碱酯酶抑制剂（新斯的明等）不能无条件逆转非去极化肌松药的机制生物相结合理论：1、根据竞争理论，在突触裂隙抑制乙酰胆碱水解，以增加可利用的乙酰胆碱，应该是可以逆转残留肌松药的神 经阻滞作用。2、并非如此的原因是由于：肌松药的残存血浆浓度通过不断充满生物相储池，进而始终维持肌松药离开生物相 结合部位去与乙酰胆碱受体结合，阻碍了新斯的

16、明对乙酰胆碱浓度的影响，从而减弱了其对乙酰胆碱受体的作用。（三）新斯的明拮抗时机“金标准”：T1恢复到25%，或TOF刺激有至少两次反应。“金标准”的临床意义：1、避免患者不必要的活动；2、减少其他麻醉药物的使用；3、地氟醚、瑞芬太尼、异丙酚的使用；4、改善患者苏醒后的感觉。（四）新斯的明拮抗的推荐剂量新斯的明0.070.08mg/kg，同时给予半量阿托品，可抵消副作用。自T1 = 25%恢复到T0F=0.9，V10min，第 二次拮抗的效果不明显。新斯的明拮抗的必要性：1、加快肌力恢复，缩短PACU时间；2、增加外周化学感受器对C02的敏感性；3、肌松监测的临床使用尚未普及。（五）新型肌松拮

17、抗剂-Sugammadex r环糊精在实际临床运用中，胆碱酯酶抑制剂有较多缺点，可能引起较多的胆碱能不良反应。因此，需要一种新拮型抗药， 具有起效快、有效拮抗深度阻滞以及更好的安全性。随着新型拮抗药Sugammadex的问世，非去极化肌松药的临床实 践面临巨大的冲击。1、结构HftBurdAiujiiSugammadex分子结构是一组寡糖， 由亲脂核心和亲水外端组成的圆 柱体胶囊。Sugammadex和罗库漠铵复合物，内部 白色球状物为罗库漠铵，外部红绿支 架物为 sugammadex。Sugammadex分子结构是一组寡糖，由亲脂核心和亲水外端组成的圆柱体胶囊。Sugammadex和罗库漠铵

18、复合物， 内部白色球状物为罗库漠铵，外部红绿支架物为sugammadex。2、作用机制：（1）具有高度水溶性，且含有一个疏水腔，后者可以包入甾体类肌松药，形成坚固的复合物，使其无法与乙酰 胆碱受体结合。（2）作为螯合剂，对胆碱酯酶无作用，使之不必辅以抗胆碱能药，所形成的复合物不依赖肾脏排泄。（3）只拮抗甾类肌松药物，作用强度为：罗库漠铵维库漠铵潘库漠铵。（4）对肌松深度阻滞有快速效果，男性志愿者接受罗库漠铵0.6mg/kg后3min，应用Sugammadex 8mg/kg，可 使TOF比值在2min内恢复至0.9。六、影响肌松药作用的因素（一）药物因素1、增强肌松效果的药物有：吸入全麻药；抗生素（多粘菌素、氨基糖甙类）；钙通道阻断药（维拉帕米）；免 疫抑制剂；茶碱类药物。2、减弱肌松效果的药物：抗惊厥药物（苯妥英钠和卡马西平）；蛋白酶抑制剂（乌斯他丁）。3、效果不确定：激素。（二）酸酸碱平衡：1、呼吸性酸中毒可使肌松拮抗困难。2、再箭毒化。3、对琥珀胆碱、箭毒明显，甾类肌松药影响小。（三）低温增强非去极化肌松药的神经肌肉传导阻滞作用，可能机制：1、影响运动神经的传导；2、影响乙酰胆碱的合成、储存或移动；3、影响乙酰胆碱的释放和突触传递；4、抑制胆碱酯酶；5、影响肌肉收缩；