晚期肝癌肝动脉化疗与靶向治疗课件

1、 晚期肝癌伴门静脉癌栓肝动脉化疗与靶向治疗的临床研究L.CN.MKT.SM.07.2015.0432 背景资料D期2.6%A期 15.3B期 27.1%C期 53.9% 按照BCLC分期方法分期，大部分肝癌患者为中晚期仅有20%的患者在诊断时可行根治性手术切除。因此大部分患者需要采用非手术治疗能接受根治术的少！大部分需要非手术治疗* 数据来源于20082009年的中国肝癌特征和治疗分析调研中国肝癌特征A期15.3%多种TACE联合治疗模式TAE+肝动脉化疗（HAIC）TACE+Y90微球（TARE）TACE+射频消融（RFA）TACE+微波消融TACE+高能超声聚焦（HIFU）TACE+三维适

2、型放疗TACE+氩氦冷冻消融TACE+放射性粒子植入TACE+放射免疫治疗TACE+基因治疗TACE+激光治疗TACE+索拉菲尼DEB-TACE 药物洗脱性微球中晚期HCC治疗：介入治疗(TACE)为首选非手术治疗方法 背景资料门静脉癌栓是晚期肝癌的主要特征有淋巴结转移或远处器官转移 Forner A, et al. Lancet.2012;379:1245-55.BCLC分期的晚期肝癌特征PST评分为1-2分Child-Pugh A-B级肿瘤侵犯门静脉门脉癌栓存在不同分级(一)日本肝癌研究会的分类方法1-2将PVTT分为4型：Kondo K,et al. J Gastrointest Sur

3、g. 2009 Jun;13(6):1078-83. Liver Cancer Study Group of Japan. Jpn J Surg. 1989 Jan;19(1):98-129. PVTT局限于二级分支以远的门静脉分支VP1VP2PVTT累及门静脉二级分支VP3VP4PVTT侵犯门静脉主干或对侧一级分支PVTT累及门静脉一级分支门脉癌栓存在不同分级(二)Shi等根据PVTT的发展程度(即侵犯的门静脉部位)，将PVTT分为4型：I型：累及二级及二级以上门静脉分支II型：侵犯一级门静脉分支III型：侵犯门静脉主干IV型：侵犯肠系膜上静脉或下腔静脉Shi J, et al. Ann S

4、urg Oncol.2010;17(8):2073-80.T:肿瘤；E:癌栓；P:门静脉主干；M:肠系膜上静脉伴门静脉癌栓肝癌患者面临局部、全身双重影响癌栓阻断或减少了入肝的门静脉血流 门脉高压症：消化道出血、难治性腹水肝癌本身是一个全身性疾病癌栓可引起肿瘤细胞肝内播散、肝外转移汤钊猷.肿瘤.2009;29(1):1-3.程树群，吴孟超. 肝癌门静脉癌栓治疗局部问题全身问题门静脉癌栓分型越高，生存时间越短96以上的癌栓以主瘤为基础在同侧门静脉内生长。几乎所有PVTT都以门静脉壁为支架离心式向主干方向生长1累及二级及二级以上门静脉分支2侵犯一级门静脉分支2侵犯门静脉主干2 1.吴孟超,等.中国现

5、代普通外科进展.2003;6:103-105.2. Shi J, et al. Ann Surg Oncol.2010;17(8):2073-80.随着病情的进展，PVTT的分型越高，自然病程越短，预后越差侵犯肠系膜上静脉或下腔静脉2目前临床常用的伴PVTT肝癌局部治疗方法TACE手术切除临床常用的伴PVTT肝癌局部治疗方法任海涛,等.介入放射学杂志.2013;22(11):965-968.TACE可能延长伴PVTT肝癌患者生存期一项荟萃分析显示，与保守治疗相比，经TACE治疗患者6个月生存率提高，P=0.007 研究年患者例数ES(95%CI)权重%有利于TACE有利于保守治疗一项荟萃分析，

6、纳入8篇对照试验，761例伴有PVTT，分析评估TACE在伴PVTT(包括主干阻塞)的HCC患者的疗效Xue TC,et al. BMC Gastroenterology 2013;13:60.TACE、手术取栓等局部治疗给伴PVTT肝癌患者带来了一定的疗效，但局部的控制是非常有限的但是癌栓可造成肿瘤肝内播散、肝外转移等全身影响。局部治疗对癌栓本身部分有效，却无法完全消除肿瘤细胞，可能导致肿瘤细胞脱落随血流播散，对全身疗效不佳局部治疗也无法完全解决PVTT引起的肿瘤细胞播散、转移我们应该采用何种办法进一步提高局部治疗伴PVTT肝癌的疗效？索拉非尼是BCLC C期HCC的国际标准治疗消融术 0期

7、PST 0, ChildPugh A级极早期（0） 1 HCC 2cm原位癌早期 (A)1个 HCC或3个结节2, ChildPugh C级HCC中期 (B)多结节，PST 0AC期PST 02, ChildPugh AB级索拉非尼Bruix J,et al.Hepatology.2011 Mar;53(3):1020-2.指南推荐内容BCLC（2010）美国国家综合癌症网(2013)日本肝脏病学会（2011）中国卫生部（2011）推荐索拉非尼为肝功能良好的晚期HCC患者的标准治疗欧洲肝脏研究学会-欧洲癌症研究与治疗组（2012）亚太肝病学会（2010）推荐索拉非尼用于无法局部治疗且肝功能良好

8、的晚期HCC患者欧洲肿瘤内科协会-欧洲消化道肿瘤学会（2012）美国肝病学会（2010）推荐索拉非尼作为肝功能良好的晚期HCC以及中期HCC TACE术后进展患者系统治疗的标准药物国内外指南/共识一致推荐索拉非尼治疗HCC2010 JSH指南推荐索拉非尼用于门脉III型、 IV型(Vp3-4) 侵犯HAIC用于门脉III型、 IV型(Vp3-4)侵犯Kudo M. Dig Dis 2011;29:339364.索拉非尼ChildPugh A/BChildPugh C无有少血管早期HCC姑息治疗ChildPugh B/CChildPugh A无有无有符合米兰标准且年龄 65超出米兰标准或年龄 6

9、5符合米兰标准且年龄 651-34单个 3 cm 3 cm切除消融随访消融切除TACETACE+消融TACEHAIC切除消融移植 ChildPugh C：TACE/消融HAIC(Vp3,4)索拉非尼(Vp3,4)TACE(Vp1,2)切除(Vp1,2)移植 ChildPugh C：TACE/消融)索拉非尼(TACE抵抗)肝外转移肝功能血管侵犯数目大小治疗HCCJSH：日本肝病协会Kudo M. Dig Dis 2011;29:339364.索拉非尼ChildPugh A/BChildPugh C无有少血管早期HCC姑息治疗ChildPugh B/CChildPugh A无有无有符合米兰标准且年

10、龄 65超出米兰标准或年龄 65符合米兰标准且年龄 651-34单个 3 cm 3 cm切除消融随访消融切除TACETACE+消融TACEHAIC切除消融移植 ChildPugh C：TACE/消融移植 ChildPugh C：TACE/消融)索拉非尼(TACE抵抗)， Child-Pugh A肝外转移肝功能血管侵犯数目大小治疗HCC2014 JSH-LCSGJ更新：推荐索拉非尼用于一级分支以上(Vp1-3)门脉侵犯HAIC推荐用于一级及以上分支以上门脉侵犯(Vp1-4)索拉非尼(vp1-3)HAIC(vp1-4)TACE(vp1,2)切除(vp1,2) 索拉非尼推荐用于一级及以上分支以上门脉

11、侵犯(Vp1-3)HAIC推荐用于一级及以上分支以上门脉侵犯(Vp1-4)LCSGJ：日本肝癌研究组其他治疗方式的探索TACE联合肝动脉持续灌注化疗or联合系统治疗（靶向、全身系统化疗）TACE联合局部放疗TACE转化治疗后手术切除TACE联合门脉支架、粒子植入TACE联合消融、靶向等综合治疗尚需多中心大样本随机对照的循证医学的支持 TACE优势与局限性TACE治疗HCC的优势微创、可重复化疗药物直接、局部浓度高、全身毒副反应低TACE 治疗的局限由于是动脉化疗，对于伴有门静脉癌栓或肝外转移的晚期肝癌患者疗效欠佳持续动脉化疗的优势肝癌保留导管持续动脉化疗的优势肝动脉持续灌注化疗既提高肿瘤局部血

12、药浓度，又能使肿瘤细胞处于持续的高浓度血药环境中，符合药代动力学，同时由于肝脏的首过效应，到达全身的血药浓度较低，对正常组织损伤较轻 化疗药物选择晚期HCC系统化疗的选择奥沙利铂（OXA）作为第三代铂类，最近在肝癌的系统化疗研究领域引人瞩目EACH研究表明：对于中国肝癌患者，含奥沙利铂的FOLFOX4方案同阿霉素相比，能显著延长总生存、无进展生存期、总缓解率和疾病控制率日本 JSH指南推荐：顺铂+5FU国外一项荟萃分析显示，GEMOX方案能带给肝癌病人临床获益；国家卫生部原发性肝癌诊疗规范（2011年版）国家卫生部原发性肝癌诊疗规范（2011年版）奥沙利铂经肝动脉灌注化疗治疗肝癌I期临床研究不

13、可手术切除或复发的肝癌患者N=23疾病进展不可耐受的毒性反应Restaging was performed after every 2 cyclesHAI-OXA Q3W90mg/m2 110mg/m2 130mg/m2 150mg/m2 结果： 接受110mg/m2患者：3例 ；接受130mg/m2患者12例 ；接受150mg/m2患者8例。 17例可评价患者中，3例 PR；8例 SD。 级血液学毒性及胃肠道毒性少见。 结论： 奥沙利铂150 mg/m2 Q3W可以作为经肝动脉灌注化疗的剂量进行II期临床研究。 Rathore R, et al. American Journal of Cl

14、inical Oncology. 2010; 33: 43-46.Rathore R, Safran H, Soares G. et al: Phase I study of hepatic arterial infusion of oxaliplatin in advanced hepatocellular cancer: a brown university oncology group study. Am J Clin Oncol 33: 43-46, 2010.50例无远处转移的中晚期肝癌行TACE联合肝动脉灌注OXA方案化疗共入组50名患者TACE +动脉持续灌注化疗动脉化疗方案：O

15、XA 65-85mg/m2动脉H0-4泵入、亚叶酸钙 200mg /m2动脉泵入 H4-6、5-FU 1g-1.5g/m2动脉H6-24泵入我们的临床研究高嵩,朱旭,杨仁杰,郭建海.TACE联合奥沙利铂、氟尿嘧啶、亚叶酸钙肝动脉泵入治疗中晚期原发性肝癌.介入放射学杂志.2012年5月第21卷第5期 382-388研究结果疗效分析：CR 10例、PR 21例、SD 6例、PD 13例，疾病控制率 74%；有效率 62%生存分析：中位总TTP时间： 9.3个月、中位总OS时间：21.4个月；累计1年、2年、3年生存率为76%、44%、16%KaplanMeier分析：肝功Child分级（p=0.0

16、06）、肿瘤血管侵犯（p=0.003）、总胆红素值34.2umol/L（p=0.023）、疗效(p=0.000)是影响患者OS的主要因素 临床研究临床研究单因素预后分析结果：表3-患者生存相关的单因素分析（KaplanMeier法, Logrank test p0.05）相关因素-变量例数(例)无进展生存时间（PFS)总生存时间（OS）mPFS (月)95%可信区间P1值mOS (月)95%可信区间P2值肝功CHILD分级0.0930.006CHILD A39 11.1 7.5-14.624.9 17.7-32.1CHILD B11 3.0 0.7-5.215.8 3.4-28.2肿瘤血管侵犯

17、0.0030.003无28 11.6 3.5-19.626.6 21.0-32.2有22 6.0 1.3-10.813.0 2.7-23.3总胆红素值0.0530.02334.2umol/L42 9.6 6.6-12.624.9 17.7-32.134.2umol/L8 3.0 1.0-5.015.8 9.7-22.0AFP值(ng/ml)0.2650.304AFP40031 10.8 6.7-14.824.9 15.4-34.4AFP40019 8.7 6.0-11.418.2 10.2-26.1研究不良反应不良反应主要为：ALT升高（11.7%）、恶心（9.5%）、AST升高（8.2%）、

18、疼痛（7.4%）、血小板降低（6.6%）、总胆红素升高（5.2%）、呕吐（4.7%）仅有2例发生III度神经毒性未观察到留置导管相关严重并发症 临床研究研究结论：疗效肯定，安全性好，明显提高了晚期HCC患者的RR、DCR、PFS和mOS 经济效益比高临床应用方便、缩短术中介入治疗时间 临床研究病人总数（2011-2015年）：61BCLC B: 26 其中15人行folfox治疗BCLC C :35 其中22人行folfox治疗我们的临床研究-TACE联合索拉菲尼 单中心数据：中位OS中位服用索拉菲尼后OSBCLC B 2646.742BCLC C 3519.311.5P值0.0030.018

19、TACE联合索拉菲尼单中心数据：中位OS中位服用索拉菲尼后OSFolfox 2231.116.4非Folfox 1310.68.3P值0.0460.326BCLC C 组中位OS中位服用索拉菲尼后OSFolfox 1557.542非Folfox 1146.722.5P值0.1910.552BCLC B组TACE联合索拉菲尼单中心数据：BCLC C期是否用folfox持续肝动脉化疗的生存（OS）区别病例分享 病例1苑某某，男，60岁 诊断：原发性肝癌，乙肝病史：“腹胀、发现肝占位1月余”就诊，AFP 224ng/ml，共行六周期TACE联合含奥沙利铂方案的肝动脉持续灌注化疗，两周期后肝内病灶明显

20、缩小、门静脉主干癌栓消失，评效PR第1次介入术前腹部CT第1次介入治疗第1次介入治疗后6周复查腹部CT第2介入治疗女性 57岁 肝左叶巨大占位，最大径15.8cm病理：肝细胞肝癌2008年2次TACE术后肿瘤明显缩小，行肝左叶切除术，术后肝内复发，多发小结节，共行4次TACE联合含OXA方案的肝动脉持续化疗介入治疗后肝内无活性病变，至今无进展生存期8年余病例22016-02-26 小结精细介入：超选择、彻底栓塞、保护正常肝功能肝动脉持续灌注化疗是必要补充乙肝病人的抗病毒、保肝治疗多学科的综合治疗：靶向、消融、手术、粒子植入、门脉支架等Guang Cao, Jian Li, Lin Shen,

21、Xu Zhu#. Transcatheter arterial chemoembolization for gastrointestinal stromal tumors with liver metastases. World J Gastroenterol. 2012; 18(42):6134-6140（IF 2.471 ）Guang Cao, Xu Zhu#, Jian Li, Lin Shen,etc A comparative study between Embosphere and conventional transcatheter arterial chemoembolizat

22、ion for treatment of unresectable liver metastasis from GIST Chin J Cancer Res 2014;26(1):124-131高嵩, 朱旭, 杨仁杰#, 郭建海. TACE联合奥沙利铂、氟尿嘧啶、亚叶酸钙肝动脉化疗治疗中晚期原发性肝癌. 介入放射学杂志. 2012;21(5):377-383Song Gao, Peng-Jun Zhang*, Jian-Hai Guo, Hui Chen, Hai-Feng Xu, Peng Liu, Ren-Jie Yang, Xu Zhu# Chemoembolization alone vs combined chemoembolization and hepatic arterial infusion chemotherapy in inoperable hepatocellular carcinoma patients. World J Gastroenterol 2015 September