脑靶向给药系统傅国强

1、脑靶向给药系统傅国强一、概述（一）、定义靶向给药系统(targeting drug system),系指一类能使药物浓集定位于病变组织、器官、细胞或细胞内结构的新型给药系统。 脑靶向给药系统：靶部位脑部/中枢神经系统（二）、特点及优势与其他制剂相比：靶向性，药物集中于靶区； 减少用药剂量； 提高疗效； 减少药物的毒副作用 第一代常规制剂崩解度水平第二代肠溶制剂溶出度水平第三代缓控释制剂盐酸曲马多缓 释片 第四代靶向制剂如赫赛汀靶制剂 罗氏第一个生物基因 （三）、药物制剂发展历程 二、血脑屏障（一)结构脑屏障：血-脑屏障（BBB）、血脑脊液屏障、脑脊液脑屏障三部分构成。其中血-脑屏障由致密的毛细

2、血管内皮细胞及其之间的紧密连接、基质和周细胞、星形胶质细胞及细胞外基质构成，所起的屏障作用最大。血脑屏障模式图a.血-脑屏障；b.血-脑脊液屏障；c.脑脊液-脑屏障AS.星状胶质细胞；N.神经元；CSF.脑脊液（二）血脑屏障的转运方式研究表明血脑屏障是相当稳定的, 物质通过屏障的能力和分子的大小、脂溶性、血浆蛋白质结合程度、特定的载体转运系统等有关。1.被动扩散方式自由出入；如：水、氧、一氧化碳、碳酸氢根等; 2.以受体或载体介导转运入脑内；如多巴胺、5-羟色胺、左旋多巴等; 3.可通过血脑屏障内皮细胞间的紧密连接进入脑内;如中药中的芳香类物质,（薄荷、冰片、麝香等）4.通过神经传导进入脑内，

3、如：某些病毒和细菌三、实现脑靶向给药的途径（一）化学方法通过改造药物分子的结构或制成前体药物。药物穿透血-脑屏障的过程是一个与膜蛋白和膜介质相互作用的过程，主要依赖于药物与细胞膜蛋白之间的静电作用和立体结构对应关系，因此可通过建立分子立体空间结构，静电 场与药物透过能力之间的构效方程，从空间立体，亲脂性方面设计一些可透过血-脑屏障的中枢神经系统药物。化学传递系统（CDS）是一种输送药物透过生理屏障到达靶部位，再经机体内生物转化释放药物的药物传递系统，其基本结构是药物与配体的复合体，这种复合体具有足够的亲脂性和一定的立体空间结构，能透过血-脑屏障，当转运入脑内后即发生离子化，不能再透过血-脑屏障

4、返回体循环，接着进一步反应释放出活性药物和配体，达到脑内治疗目的。1）对于一些亲水性的四噻唑类化合物可通过闭环反应键合到配体上。2）利用血-脑屏障上的转运受体作为化学药物的靶点。（氨基酸转运载体、低密度脂蛋白载体、胆汁素转运载体）（二）鼻腔给药系统大量研究结果已证明低分子量的药物或多肽以鼻黏膜给药方式可进入中枢神经系统或脑中各部分区域。药物通过嗅觉上皮细胞转运的方式主要有三种途径： (1）细胞内转运。 （2）细胞侧转运。 （3）嗅觉神经转运。研究鼻黏膜给药和静脉注射给药后大鼠脑中不同区域可卡因的分布情况。结果发现，给药2min后，鼻黏膜给药组脑中嗅球区和血浆的药浓曲线下面积之比显著大于静脉给药

5、组，而且脑内嗅球区和血浆中可卡因的浓度基本相同。（三）联合用药开启血-脑屏障合用一些渗透促进剂开启血脑屏障，使活性药物透过血脑屏障进入脑内已成为脑靶向给药研究的热点。合用高渗性物质将尿素、甘露醇、阿拉伯糖、果糖、甘油等高渗溶液注入颈动脉内，使血-脑屏障内皮细胞发生紊乱，可暂时增加血-脑屏障通透性，提高脑中药物的浓度，达到治疗目的。中药芳香类物质的合用本草纲目记载薄荷、冰片、麝香等中药芳香类物质具有“芳香开窍，引药上行”的功效。动物实验已证明它们可提高血-脑屏障的通透性。如：大鼠灌服冰片后，能增加大鼠脑中庆大霉素的浓度；冰片可延长大鼠体内的磺胺嘧啶分布相半衰期，增加脑中磺胺嘧啶的浓度；中药芳香开

6、窍剂对急性脑血管病意识障碍的促醒作用，可见通过合用中药芳香类物质能提高药物的脑内通透性，对中枢神经系统疾病起到一定的治疗作用。3.3多药耐药性（MDR）逆转剂的合用近年发现血脑屏障毛细血管内皮细胞膜上Pgp 的结构和功能与肿瘤细胞的Pgp 相似, 在脑内转运中起重要作用。Pgp 是一种含有1300 个氨基酸、分子量1700 kD 的能量依赖型载体蛋白。它与底物结合特异性较差, 能与多种底物存在竞争性结合。其底物称为多药耐药性(MDR ) 逆转剂, 由于竞争性结合使得MDR 逆转剂能提高其它药物的脑内渗透性。 目前发现的MDR 逆转剂主要有天然产物(长春花碱、长春新碱、利血平等)、钙离子拮抗剂(

7、硝苯地平、尼莫地平等) 和内源性激素类物质(孕酮、睾酮等)。MDR 逆转剂不仅可提高脑内药物的浓度, 而且还可改变药物脑内动力学特征。临床上对脑肿瘤的治疗，采用联合化疗的方法是一种科学合理的治疗方法。（四）胶态给药系统胶态给药系统：脂质体、脂肪乳、毫微粒、纳米粒。包有吐温80的毫微粒是以细胞内吞方式进入脑中。一些易于分解的多肽或不能通过血-脑屏障的药物通过制成包有吐温80的生物降解毫微粒在动物身上已取得一定的治疗效果。（五）受体介导的给药途径血-脑屏障内皮细胞上有大量的受体，通过克隆得出它们的特异性抗体，并以之为药物载体，可实现药物的脑内转运。通过基因工程手段，克隆出血-脑屏障内皮细胞膜上胰岛

8、素受体的MAb抗体，并以此为药物载体，把一些不能通过血脑-屏障的神经诊断剂和神经中枢治疗药物输送到脑部，在动物身上已取得成功。利用血-脑屏障上新发现的运铁蛋白受体，把神经生长因子（NGF）连到鼠源性运铁蛋白受体抗体上，实现了神经生长因子的脑内转运。（六）缓释聚合物释放系统研究表明各种聚合物材料包封神经活性分子直接注入脑内病变部位可达到几个星期甚至几个月的缓释效果。目前应用较多的可吸收共聚物有聚乳酸酯共聚已二酸酯（PLG）、聚乙烯乙酯（EVAc）、硅酮等。 神经生长因子-葡聚糖复合物在大鼠实验中已获得成功，它不仅能控制脑内药物的释放速率还能降低脑内神经生长因子的清除率。现已有BCNU-聚羧苯氧丙

9、烯酸共聚二酸聚合物上市，商品名为 GLIADEL Wafer.（双氯乙基亚硝脲）（七）细胞治疗蛋白质、多肽类药物不能通过血-脑屏障且易被体内酶降解和代谢。细胞治疗给药有助于克服这些缺点。直接细胞移植治疗对帕金森病治疗取得一定效果。如：把分泌多巴胺的细胞经聚合物囊化包封后，直接植入纹状体中，对帕金森病治疗效果较好。 四、评价方法（一）、活体动物观察法和组织染色法（二）、光谱法和色谱法采用HPLC法和荧光检测器观察了头孢氨苄经不同途径（鼻腔滴注、静脉注射、腹腔注射）给药15分钟和30分钟时CSF和血浆中药物浓度，结果显示血浆中药物浓度无显著差异，但CSF中药物浓度有显著差异，鼻腔给药后CSF中药物

10、浓度比静脉注射或腹腔注射高出几十倍。（三）同位素标记法常用同位素：3H、14C、125I将125 I - 神经生长因子鼻腔给药后,利用照相示踪技术考察药物在不同部位脑组织的动态分布过程, 结果表明放射性首先出现在嗅球,且放射性在嗅球的聚积与鼻腔给药剂量和放射性在嗅粘膜上皮的浓度呈线性相关, 而与静脉注射剂量无关。（四）微渗析技术以透析原理在体取样技术。以大鼠为实验动物，获得了利多卡因在脑脊液、嗅球和小脑中的动态分布曲线。（五）其他方法 荧光标记抗体法、电子显微技术和免疫化学技术等。五、前景与展望前景： 近年来, 由于中枢神经系统疾病发病率不断增加, 特别是脑肿瘤发病率以及死亡率不断增加, 脑靶向给药日益受到重视。现阶段研究结果表明: 毫微粒给药