《医学免疫学》第七版课件17免疫耐受

1、第十七章免疫耐受 大纲1掌握 免疫耐受、自身免疫耐受的概念。2熟悉 影响适应性免疫耐受形成的因素。 3了解 天然免疫耐受和适应性免疫耐受形成的机制。 本章重点免疫耐受、自身免疫耐受的概念影响适应性免疫耐受形成的因素天然免疫耐受现象Owen(1945):异卵双生胎牛形成的血型嵌合体 胚胎期接触同种异型抗原所致免疫耐受 皮肤移植互不排斥 耐受具有抗原特异性实验诱导的获得性免疫耐受现象Medawar等（1953年） 免疫细胞早期发育阶段可人工诱导其对“非己”抗原产生耐受 胚胎期可人工诱导免疫耐受Ag T/B 效应活化抗原特异性无应答状态 免疫耐受是一种特殊的免疫应答类型 诱导免疫耐受的抗原称为耐受原

2、免疫耐受概 述一、免疫耐受（Immunological tolerance） 机体免疫系统接触某种抗原后，针对该抗原的特异性无应答现象。二、免疫抑制 (Immunological Suppression) 机体在后天外界因素影响下，对所有抗原的免疫应答能力下调或丧失。三、免疫缺陷 (Immunodeficiency) 非特异性低应答或无应答状态。 一、免疫耐受分类1.先天、后天耐受：自身抗原、人工诱导2.中枢、外周耐受： T、B发育过程中；成熟T/B二、免疫耐受特点抗原特异性、可诱导性、可转移性、非遗传 区别：免疫抑制、免疫缺陷免疫耐受的形成胚胎期新生期 可以诱导免疫耐受产生，并维持终身成年期

3、免疫耐受不容易诱导，且可恢复 第一节：免疫耐受的形成机制（一）中枢免疫耐受机制自身反应性T、B淋巴细胞克隆在中枢免疫器官内被清除而形成自身耐受。 1.T细胞的中枢耐受：发生在胸腺 2.B细胞的中枢耐受：发生在骨髓“异位基因表达”示意图 未成熟B细胞在骨髓内的凋亡 （二）外周耐受机制 在外周免疫器官，成熟的T和B淋巴细胞遇到自身抗原形成耐受。 产生机制： 1.自身反应性淋巴细胞的克隆无能； 2.活化诱导自身反应性淋巴细胞死亡； 3.调节性T细胞的作用； 4.独特型网络的作用； 5.淋巴细胞移行限制。1.自身反应性淋巴细胞的克隆无能 T和B细胞的活化需要多种刺激信号。其中某种活化刺激信号的缺失或无

4、功能，均可导致T、B细胞不能活化，处于无能状态。 （1）T细胞克隆无能 T细胞克隆无能 （2）B细胞克隆无能 在无T细胞辅助情况下,自身反应性B细胞对外周可溶性自身抗原处于免疫无能状态。 B细胞克隆无能 2.活化诱导自身反应性淋巴细胞死亡(activation induced cell death, AICD) 3.调节性T细胞的作用 外周自身反应性T，B细胞的活化受调节性T细胞的抑制，维持自身耐受。调节性T细胞的抑制作用 4.独特型网络的致耐受作用：大量抗id抗体能造成独特型阳性B细胞耗尽。独特型抗体可作用于T、B细胞上的独特型抗原决定簇，使T、B细胞耐受。自身抗id抗体还可与B细胞上的抗原

5、受体结合而抑制抗体产生。大量抗id抗体的存在可诱导Treg产生抑制性细胞因子。5. 淋巴细胞移行限制（1）未活化的自身反应性淋巴细胞不能穿过血管壁进入外周组织, 很少有机会接触外周组织中的自身抗原。（2）与自身抗原接触的B细胞失去进入淋巴滤泡的能力，从而失去产生针对自身抗原的抗体能力。 第二节 影响适应性免疫耐受形成的因素一、人工诱导耐受 (一)抗原方面 1.抗原的性质 (1)结构简单、分子小、亲缘关系近易诱发耐受。 (2)非聚合、单体物质常为耐受原。 蛋白质的聚合体为良好的免疫原：BSA 非聚合、单体物质常为耐受原：高速离心后BSA (3)表位不同可为耐受原或免疫原。 鸡卵溶菌酶（天然，含N

6、端表位） 诱导Treg活化，致免疫耐受； 鸡卵溶菌酶（去除N端3个氨基酸） 诱导免疫应答2.抗原的剂量(1)低带耐受（low zone tolerance） 抗原剂量太低引起的免疫耐受T细胞： Ag剂量过低，不足以激活T细胞。(2)高带耐受（high zone tolerance）抗原剂量太高引起的免疫耐受Ag剂量过高，诱导细胞凋亡或Treg活化抑制免疫应答参与细胞：T、B细胞 T细胞比B细胞更易形成免疫耐受 诱导T细胞耐受所需抗原量低，维持时间长 诱导B细胞耐受所需抗原量高，维持时间短最小耐受原剂量：B细胞1-10mgT细胞10ug 低带耐受和高带耐受的主要特征 低带耐受 高带耐受诱生抗原

7、小剂量TD抗原 大剂量TD或TI抗原参与细胞 T细胞 T和B细胞产生速度 快，1天 慢，815天持续时间 长,数月/数年 短，数周 3.抗原注射的途径 诱导耐受：鼻内、口服、静脉注射 诱导免疫应答：皮下/皮内/肌肉注射 4.抗原在体内的持续时间 抗原持续刺激 免疫耐受； 抗原消失 免疫耐受逐渐消退。 5.佐剂的作用 不加佐剂易致耐受，添加佐剂易诱导免疫应答。 （二）机体方面的因素 1.免疫系统的成熟程度： 免疫系统越成熟越不易诱导耐受。 未成熟阶段（胚胎/新生期）易诱导耐受 2.动物的种属和品系： 不同动物建立耐受的难易度不同。 小鼠、大鼠：诱导耐受敏感；家兔、猴等胚胎期易建立 3.免疫抑制措施的影响： 免疫抑制状态有利于耐受的建立。 X线，免疫抑制剂 免疫耐受与临床的关系建立免疫耐受 - 抑制免疫应答移植：抗移植物排斥反应自身免疫性疾病2. 打破耐受- 建立免疫应答 肿瘤 感染免疫豁免免疫豁免器官：睾丸、胎盘、晶状体、大脑少量免疫细胞、分子，维持低水平的免疫活动意义：保护重要器官的生理功能生理屏障：血睾、血脑、血胎屏障分泌：TGF-，高表达：FasL（三）新方法的应用 1.使用第二信号阻断剂 2.抑制DC的功能 3.提高移植物FasL的表达 4.胸腺内移植异种抗原可导致机体对此抗原的全 身耐受 二、人工终止耐受 （一）意义 治疗临