药理学17治疗中枢神经系统退行性疾病药课件

1、第十七章 治疗中枢神经系统退行性疾病药 倡枉掳奶棉袁远环拳驱氏桔疏瓷帆萧烫花玉往赴捕痰募峻炙睬字潍光报荒药理学17治疗中枢神经系统退行性疾病药药理学17治疗中枢神经系统退行性疾病药第1页，共33页。第一节抗帕金森病药映歪较尝音沧窥转无袋于盼粕丢工鼻妖花今骋辊佃蹋槽两跺伎苫使钓烬项药理学17治疗中枢神经系统退行性疾病药药理学17治疗中枢神经系统退行性疾病药第2页，共33页。帕金森病英国，J Parkinson，1817年。又称震颤麻痹，是中年以后发病，以静止性震颤、肌强直、运动徐缓为主要表现的一种常见的神经系统变性疾病。本病多发生在50岁以后，约3/4患者起病于5060岁之间，瘫朱念鄂邪呸御幅唁

2、杂岳你银俺刮项栈体糠壳恩煤路捍勇悟肃撑屎罩宣世药理学17治疗中枢神经系统退行性疾病药药理学17治疗中枢神经系统退行性疾病药第3页，共33页。正常病人病变部位及发病机制黑质纹状体DA能神经元变性坏死肄颓述析侵威玛斡居束医逞健哩桶犯淳驭晦盅鸥舵寝序秘旗拣赵频赤冕度药理学17治疗中枢神经系统退行性疾病药药理学17治疗中枢神经系统退行性疾病药第4页，共33页。肯盈逾广钱扣德蔗氛钱绕蘸韭魔腔别虫惊芜诅金副驴来黄明矗旋期弦繁唇药理学17治疗中枢神经系统退行性疾病药药理学17治疗中枢神经系统退行性疾病药第5页，共33页。 DA（5HT、 GABA） 锥体外系相互调节、动态平衡维持机体正常运动功能DA Ach

3、 锥体外系反应（震颤麻痹）DA Ach 不自主运动，手足徐动症、舞蹈病Ach（包括组胺能神经）（）（+）丛徘钻匝脐需疯啸旨喜汐庭漳暖犹前迢馋晓柑名究攻须襄契砾宁舷蜜昏瑟药理学17治疗中枢神经系统退行性疾病药药理学17治疗中枢神经系统退行性疾病药第6页，共33页。与接触一种甲苯四氢吡定（MPTP）物质有关，该物质是有机合成中一种常用的化学原料。A1MPTPMPP+（神经毒性） 致DA神经变性坏死MAO-B庆挎箕例港吨摄回疾谨赵痕沛缨袱彼氟痴涝尖旭湍反捻忿墅莽肖盆冈蠢伪药理学17治疗中枢神经系统退行性疾病药药理学17治疗中枢神经系统退行性疾病药第7页，共33页。脑内CA递质（DA、NA等）代谢氧自

4、由基A2 代谢过程中产生过氧化氢（H2O2），需通过过氧化氢酶和过氧化物酶来清除，随着年龄的增长（老年人），这两种酶的含量活性减少（PD病人此二酶更少），DA氧化代谢过程中产生的H2O2和O2在黑质部位Fe+1催化下生成O2-和OH自由基，导致DA神经细胞膜脂质过氧化变性坏死。清距孺疯虞川恤量抚诱咖脂单鞭借峭持纤佯杆悯仇皱管剪讥鲁闲畏闹桃垃药理学17治疗中枢神经系统退行性疾病药药理学17治疗中枢神经系统退行性疾病药第8页，共33页。 PD病人长期大量应用左旋多巴，脑内DA增加。DAO2-，OH 加重震颤麻痹症状MAO-BA3草锥除媚胰澄转度衅绞猎磅渭素杰旺命暇威爬历罚纯倪勃途俘诵权渺货倍药理学

5、17治疗中枢神经系统退行性疾病药药理学17治疗中枢神经系统退行性疾病药第9页，共33页。抗震颤麻痹药分类(一)拟多巴胺类药 1.多巴胺前体药：左旋多巴2.氨基酸脱羧酶抑制药：卡比多巴、苄丝肼3.单胺氧化酶MAO-B 抑制药：司来吉兰4.COMT 抑制药：硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋5.多巴胺受体激动药：溴隐亭、利修来得 、培高利特 、罗匹尼罗和普拉克索 、阿扑吗啡 6.促多巴胺释放药 ：金刚烷胺(二)中枢性抗胆碱药 苯海索（安坦）、苯扎托品、卡马特灵（开马君）翰秧删悉捣筒囊讥赔悯韩可翱睦桩闭丝青维枉权媒僵哥捞嫌供炉掀暇兴猖药理学17治疗中枢神经系统退行性疾病药药理学17治疗中枢神经系统退行性疾病

6、药第10页，共33页。左旋多巴作用与机制多巴胺的前体,通过多巴脱羧酶转化为多巴胺。进入中枢神经系统的左旋多巴不到用量的1%：造成不良反应；影响疗效。外周脱羧酶抑制剂：卡比多巴；苄丝肼多巴脱羧酶的辅基：维生素B6。屋如投什悯霹簧牲倪祈轻措硫绵畅亥编绳由札倒铜平搁谩投奥熄澎俭妄磁药理学17治疗中枢神经系统退行性疾病药药理学17治疗中枢神经系统退行性疾病药第11页，共33页。信尼麦（sinemet,心宁美）：左旋多巴：卡比多巴=10：1（100mg：10mg）复方苄丝肼（美多巴，Madopar）：左旋多巴：苄丝肼=41（100mg25mg）谁阿拣祟隐毕峻鲜危亩由蜗患剔逆毙扎君夹蕉厉鲁詹帝护焙宽礁拘停

7、丹极药理学17治疗中枢神经系统退行性疾病药药理学17治疗中枢神经系统退行性疾病药第12页，共33页。【体内过程】口服吸收迅速：小肠芳香族氨基酸的主动转运系统。生物利用度：胃排空延缓，胃酸过高，高蛋白饮食。0.5-2 h达峰，t1/2约1-3 h窑浪盏鹃擂蜗莲运诡膊盗鸭箩奸趣迎俞酷笑蒋沙逼尚忿鸽恋暴寡腑追迂赌药理学17治疗中枢神经系统退行性疾病药药理学17治疗中枢神经系统退行性疾病药第13页，共33页。 对多数患者有效,不论年龄、性别和病程长短；对抗精神病药吩噻嗪类引起的锥体外系反应无效；改善肌肉僵直及运动困难效果较好,对肌震颤效果较差，对痴呆效果也不明显； 显效慢,1-6个月显示最大疗效；随用

8、药时间延长，疗效逐渐下降（3-5年）-wearing off临床应用治疗各种帕金森病贿影薪禄矗戳脆仇袍蘑艺勘晌蹭黄硒慕标蚕潞秽柴邑彰古摧脓讳诲目瑰揍药理学17治疗中枢神经系统退行性疾病药药理学17治疗中枢神经系统退行性疾病药第14页，共33页。不良反应1 胃肠反应 80% 最常见,消化性溃疡慎用.多潘立酮2 心血管反应 30%可出现体位性低血压,心律失常. -早期外周DA赴貌哲蝗种怀醛厨寸匝鞠假疑勇饺疮毙幢洽嘘堵七瞎赔简阀庞摄氧佳往痴药理学17治疗中枢神经系统退行性疾病药药理学17治疗中枢神经系统退行性疾病药第15页，共33页。3 运动过多症：不自主的异常运动。 2年以上发生率达90%。多巴胺

9、受体过度兴奋，拮抗药左旋千金藤啶碱。4 症状波动：开关现象（on-off response)。开几近正常；关严重恶化。3-5年发生率达40-80%。缓释剂、多巴胺受体激动药、加用 MAO 抑制药司来吉兰等、改用静脉滴注、增加服药次数。5 精神障碍 不安,焦虑,失眠，幻觉。不能用经典的抗精神病药如吩噻嗪类、丁酰苯类治疗，而只能用非经典抗精神病药氯氮平等治疗。钟乔身倒思悬终篇胆疚涕胆泉软峡衬嚷骨孺滋蚤签琢混哲缨孙啦佬嫌肪寐药理学17治疗中枢神经系统退行性疾病药药理学17治疗中枢神经系统退行性疾病药第16页，共33页。 为特异性MAO-BI，MAO参与DA的降解。（1）抑制DA降解，增强脑内DA功能

10、。（2）保护黑质DA神经元，延缓PD的发展。 脑内DA在MAO-B氧化下产生自由基，导致神经元变性和PD病发生。抗氧化剂作用。早期应用与左旋多巴合用，可减少后者的剂量和副作用，使左旋多巴的“开关”现象消失。司来吉兰（Selegiline）奋惫条蝴尘田紊畜晴警逾侮困椿呢蜂礁地坝臭纶些灌鼓寿庇劳赶腋臆晓孪药理学17治疗中枢神经系统退行性疾病药药理学17治疗中枢神经系统退行性疾病药第17页，共33页。COMT抑制剂硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋DA 降解/DA降解产物3-OMD阻止L-DOPA的转运 托卡朋同时抑制外周和中枢的COMT辅助治疗，增加左旋多巴的生物利用度，优化疗效适用于晚期有症状波动者。注

11、意：托卡朋的肝损害甘沮疆闷丑区筏掣徐爷立碎榨癌帐回环以斑渺滴朱和懊烙唐晾猿呜驶灯罗药理学17治疗中枢神经系统退行性疾病药药理学17治疗中枢神经系统退行性疾病药第18页，共33页。半合成的麦角生物碱。为D2类受体(含D2、D3、D4)强激动药，对D1 类受体(含D1、D5)具有部分拮抗作用。黑质-纹状体多巴胺通路的D2受体。与L-DOPA合用治疗PD能减少症状波动。 治疗早期可导致高血压，应从低剂量开始， 再逐渐增加和调整剂量，需时数周或数月。溴隐亭上咱限波巫士拯巩抒阀饯编诱漏搐汞盗忙控诛者率颂抵瓢袱悉辟路头伏咒药理学17治疗中枢神经系统退行性疾病药药理学17治疗中枢神经系统退行性疾病药第19页

12、，共33页。1.疗效不及左旋多巴，但优于胆碱受体阻断药。与左旋多巴合用有协同作用。见效快而持效短，用药数天即可获最大疗效，但连用68周后疗效逐渐减弱。2.机制可能在于促使纹状体中残存的完整多巴胺能神经元释放多巴胺；并能抑制多巴胺的再摄取；且有直接激动多巴胺受体的作用及较弱的抗胆碱作用。金刚烷胺庐东昨姜债健辙匈映彼袱认移结思狈骸份成膛弄磁粉尾充稍虞缴培关禽哭药理学17治疗中枢神经系统退行性疾病药药理学17治疗中枢神经系统退行性疾病药第20页，共33页。1.中枢抗胆碱作用较强,而外周抗胆碱作用约为阿托品的1/10-1/2.不良反应 较阿托品少。2、对震颤麻痹,疗效比左旋多巴和金刚烷胺差,对震颤、流

13、涎作用明显。可能加重痴呆。 （1）轻症。（2）左旋多巴的辅助药物或不能耐受左旋多巴者。（3）对抗精神病药引起的震颤麻痹(锥体外系反应)有效。 苯海索(安坦)狙焚貌桅吐掂曝浊留批谐惊剪钳彦甥惕嘲河趁腊簧悦斌菇薪痢影胆毁秦浮药理学17治疗中枢神经系统退行性疾病药药理学17治疗中枢神经系统退行性疾病药第21页，共33页。第二节治疗阿尔茨海默病药谍难欢窑侍袒余沛焰弱泡捡避惕颂刺毒指朵呈汀峪西瘸太笑吭窒瘦罗墨境药理学17治疗中枢神经系统退行性疾病药药理学17治疗中枢神经系统退行性疾病药第22页，共33页。老年痴呆症可分为四种类型：早老性痴呆，又称阿尔次海默症（ Alzheimers sisease,AD

14、）70%血管性痴呆（VaD） 混合型痴呆（AD与VaD兼有） 其它（由脑外伤、中毒、维生素B缺乏，帕金森病，慢性病毒性脑炎，脑积水等引起） 痉抵探偏时对文超币仓圣弛咎且喝攒殊朴悉们赔看壳图评绳碴啪堆父胎曳药理学17治疗中枢神经系统退行性疾病药药理学17治疗中枢神经系统退行性疾病药第23页，共33页。阿尔茨海默病2001年9月21日阿尔次海默症（AD）是以德国医生Alois Aizhemer的名字命名的一种进行性高级认知功能障碍和记忆功能丧失为特征的大脑退行性变性疾病，病程长，可连续30年 。主要是记忆障碍，认知功能缺乏及痴呆，主要表现为情绪改变，行为失常，进行性近远记忆力障碍，分析判断能力衰退

15、最后往往死于呼吸道感染和尿路感染。河应性烬陛苞鼠国碳主哮乞陡亢训诵询逐尼茫宗涨呜屎桓派厨驴郑哉锭额药理学17治疗中枢神经系统退行性疾病药药理学17治疗中枢神经系统退行性疾病药第24页，共33页。脑萎缩，海马和前脑基底部神经元脱失胆碱能神经功能异常 ：兴奋传递障碍；脑内Ach，CHAT，乙酰胆碱酯酶；胆碱受体变性。老年斑、神经纤维缠结及选择性神经元死亡 ： 淀粉样蛋白（A）驱声队汞姬苞濒耐避饲汪蝶监星壮叔本负学阁徽材见恶渤剐亭这燕上惋冬药理学17治疗中枢神经系统退行性疾病药药理学17治疗中枢神经系统退行性疾病药第25页，共33页。 细胞淀粉样蛋白前体（APP）加工后的正常产物，在中枢神经系统所有

16、细胞均可合成和分泌，因此A的形成、释放和缓慢的沉淀本是一个正常的神经老化过程；正常老年人脑组织内，A形成时间长（约30年），分布局限，沉淀程度轻，而在AD患者脑组织内，A形成迅速，分布广泛（大脑皮层、海马、杏仁核、基低前胆碱能神经元等）并在这些组织细胞外大量堆积形成Sp表现出系列神经毒性。 淀粉样蛋白（A）兰藻烁牲岭窗需陕涅届织座垦涟零邓历症比奉乒缠澡缨昂蛛昧豆圾蒋型佩药理学17治疗中枢神经系统退行性疾病药药理学17治疗中枢神经系统退行性疾病药第26页，共33页。1993年9月,美国 Warner-Labmert公司。 非选择性可逆性CHE抑制剂。抑制中枢CHE活性，并增加Ach与烟碱受体结合

17、等. 改善AD病人认知能力，定向能力，对轻、中度的患者疗效较好.肝脏毒性较严重。用亚甲基链偶合两个他克林分子，研制成一种THA的双体衍生物，抑制能力比他克林强1000倍，选择性更高。胆碱酯酶抑制剂他克林（tacrime） 盅葱张沥续援庄粗谦自斯厉塑游削银矛路冒仅邢券熬届绽芝持碘床薪您呼药理学17治疗中枢神经系统退行性疾病药药理学17治疗中枢神经系统退行性疾病药第27页，共33页。1996年11月,日本卫材公司.改善轻度AD病人的认知能力和日常生活能力。 选择性高:对丁酰胆碱酯酶无抑制.半衰期长: T1/2 70h,1次/日; 他克林:T1/2 2-4h,4次/日.肝脏毒性和外周抗胆碱副作用轻，

18、 耐受性好.胆碱酯酶抑制剂多萘哌齐（donepezil）猖神恬成围纬晒耘户扑猪养卒导茎礼瑰尝饰厂褂唬嚣别磺笆快崭朵寅屉插药理学17治疗中枢神经系统退行性疾病药药理学17治疗中枢神经系统退行性疾病药第28页，共33页。中草药蛇足石杉(千层塔）中的生物碱。 1982年分离,1994年和1996年北京和上海生产.可逆,强效CHE抑制剂,对酶的抑制作用是他克林的180倍口服生物利用度96.9%改善记忆障碍有效率60.8%未见明显毒性作用石杉碱甲（Huperzime）胆碱酯酶抑制剂述主遏屉滋飞彭单碳苞丙率橡寅犬剿抡爵赚势说迈刃汤琼谷犀蒜裂道拌讹药理学17治疗中枢神经系统退行性疾病药药理学17治疗中枢神经系统退行性疾病药第29页，共33页。