验证的实施与管理

1、验证的实施与管理1内容2010版GMP对验证和确认的要求确认和验证的新思路验证和确认的检查要点2一、2010版GMP对验证和确认的要求1、确认和验证的定义2、正确处理确认和验证对象之间的关系3、确认和验证的目的4、验证或确认的作用5、确认和验证的类别6、验证的批次31、确认和验证的定义 确认的定义： 证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。（GMP312 条） 验证的定义： 证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。（GMP312 条）42、正确处理确认和验证对象之间的关系确认和验证本质上是相同的概念确认通常用于厂房、设施、设备和检验仪器验证则

2、用于操作规程（或方法）、生产工艺或系统通常情况下，确认是验证的前提，验证是确认的延伸5目标/要求设计设计确认(DQ)安装确认(IQ)检查验收运行确认(OQ)单机/系统试车性能确认(PQ)模拟生产工艺及产品验证（PV）试生产验证报告数据分析+评价批准结论交付使用方案批准方案制订设计院+本单位本单位+供货单位+设计院本单位确认和验证的关系（确认优先原则）63、确认和验证的目的确认或验证目的： 以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制，在正常操作方法和工艺条件下，按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。（138条、140条）74、验证或确认的作用保障产品安全有效，不使用户承担健

3、康的风险符合法规的要求降低质量成本，提高经济效益保证过程的可靠性、重现性、可控性8验证的作用Y轴（系统错误数量）开始过程准备X轴（时间）开始验证未验证有验证节省结束验证开始生产9验证的作用 这一曲线表明，在开发一个新的产品时，如果没有经历一个系统化的验证过程就将其投入批量生产，那么生产过程就具有较多的系统误差，导致产品有较多的缺陷，质量差而导致成本高，有可能会造成上市产品召回。 若先经历系统化的验证，就会在验证的过程中了解和掌握这些系统的误差，并降低甚至消除这些系统误差，从而在开始批量生产时就能生产出符合预期用途的产品。105、确认和验证的类别前验证：指的是正式投产前的质量活动。任何新产品、新

4、处方、新工艺（包括工艺改进）、新设备投产前应进行验证，确保其能适合常规大生产的需求，并证明使用规定的原辅料及包装材料、设备及设施、工艺、质量控制方法等能始终如一的地生产出符合质量要求的产品。 115、确认和验证的类别一、前确认或前验证1、第一百四十一条： 采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。2、附录1：无菌药品第十五条 隔离操作器只有经过适当的确认后方可投入使用。3、附录1：无菌药品第十八条 因吹灌封技术的特殊性，应当特别注意设备的设计和确认、在线清洁和在线灭菌的验证及结果的重现性4、附录1：无菌药品第四十条 关键设备，如灭菌柜、空气净化系统和工艺用水系统等，应当经过确认

5、，并进行计划性维护，经批准方可使用。5、 附录1 无菌药品 第六十二条 可采用湿热、干热、离子辐射、环氧乙烷或过滤除菌的方式进行灭菌。每一种灭菌方式都有其特定的适用范围，灭菌工艺必须与注册批准的要求相一致，且应当经过验证。125、确认和验证的类别6、附录1：无菌药品第六十三条 任何灭菌工艺在投入使用前，必须采用物理检测手段和生物指示剂验证其对产品或物品的适用性及所有部位达到了灭菌效果。7 、附录1：无菌药品第七十三条 辐射灭菌应当符合以下要求： （二）辐射灭菌工艺应当经过验证。验证方案应当包括辐射剂量、辐射时间、包装材质、装载方式，并考察包装密度变化对灭菌效果的影响。8、附录1：无菌药品第七十

6、五条（四）过滤除菌工艺应当经过验证，验证中应当确定过滤一定量药液所需时间及过滤器二侧的压力。任何明显偏离正常时间或压力的情况应当有记录并进行调查，调查结果应当归入批记录。（五）同一规格和型号的除菌过滤器使用时限应当经过验证，一般不得超过一个工作日。9、附录1：无菌药品 第七十七条 无菌药品包装容器的密封性应当经过验证，避免产品遭受污染。135、确认和验证的类别再验证：指对产品已经验证过的生产工艺、关键设施及设备、系统或物料在生产一定周期后进行的重复验证。当影响产品质量的因素如：工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备、或生产介质发生改变时；政府法规要求时都要进行在再验证。 145、确认和验

7、证的类别二、再确认或再验证1、定期再确认或再验证 第一百四十四条 确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。2、变更性再确认或再验证（1）第一百四十二条 当影响产品质量的主要因素，如原辅料与药品直接接触的包装材料 生产设备 生产 如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。（2）第一百四十四条 确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。（3）附录1 无

8、菌药品 第六十四条 设备重大变更后，须进行再验证。应当保存再验证记录。155、确认和验证的类别二、再确认或再验证3、强制性再确认或再验证（1）、附录1：无菌药品第四十七条无菌生产工艺的验证应当包括培养基模拟灌装试验。培养基模拟灌装试验通常应当按照生产工艺每班次半年进行1次，每次至少一批。（2）、附录1：无菌药品第六十四条 应当定期对灭菌工艺的有效性进行再验证（每年至少一次）。165、确认和验证的类别回顾性验证：是指以历史数据的统计分析为基础，来证实正常生产的工艺条件适用性的验证。（一般用于非无菌产品生产工艺的验证 ） 175、确认和验证的类别同步验证：是特殊条件下监控的生产。即在生产中某项工艺

9、运行的同时进行验证，从工艺运行的过程中获及的数据，以证明某项工艺达到预计要求的活动。（只适用于非无菌产品工艺的验证） 185、确认和验证的类别三、回顾性验证附录2：原料药第二十二条 验证的方式：原料药生产工艺的验证方法（二）如没有发生因原料、设备、系统、设施或生产工艺改变而对原料药质量有影响的重大变更时，可例外进行回顾性验证。四、同步验证附录2：原料药第二十二条 验证的方式：（一）因原料药不经常生产、批数不多或生产工艺已有变更等原因，难以从原料药的重复性生产获得现成的数据时，可进行同步验证。第三十七条 重新加工：（一）可采用同步验证的方式确定重新加工的操作规程和预期结果。196、验证的批次一、

10、前验证和同步验证附录2：原料药第二十三条 验证计划：（一）应当根据生产工艺的复杂性和工艺变更的类别决定工艺验证的运行次数。前验证和同步验证通常采用连续的三个合格批次，但在某些情况下，需要更多的批次才能保证工艺的一致性（如复杂的原料药生产工艺，或周期很长的原料药生产工艺）。二、回顾性验证的批次附录2：原料药第二十二条验证的方式：（三）回顾性验证的批次应当是验证阶段中有代表性的生产批次，包括不合格批次。应当有足够多的批次数，以证明工艺的稳定。必要时，可用留样检验获得的数据作为回顾性验证的补充。20二、验证工作的新思路1、验证和确认的生命周期2、风险评估与确认和验证3、确认和验证与质量管理体系211

11、、验证和确认的生命周期深刻理解验证和确认生命周期（1）弥补了药品开发与工艺验证脱节的问题，延长了产品工艺验证的生命周期，避免了产品先天性的、潜在的隐患。（2）再次纠正了重工艺确认轻后续的持续工艺核查的倾向。工艺设计持续工艺核查工艺确认工艺验证22工艺验证的生命周期工艺设计再验证工艺验证变更工艺终止开发/放大前验证同步验证回顾验证验证状态23设备确认的全过程用户使用要求URS设计标准DDS功能标准FRSDQ制造FATSATIQOQPQ常规使用再确认人员培训确认总结报告动态静态242、风险评估与确认和验证第一百三十八条 企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制

12、。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。风险评估验证的范围和程度确认的范围和程度252、风险评估与确认和验证所谓确定确认或验证的范围：就是通过风险评估，确定关键的设施设备、仪器、检验方法、生产工艺或系统、消毒剂效力验证等。即确认或验证的项目。所谓确定确认或验证的程度：即风险程度不同的项目，所需的关注程度不同，从而采取的确认或验证的深度、广度及手段也不同。 对复杂的系统、工艺或设备应该进行风险评估，不是每个IQ/OQ/PQ都需要做风险评估。 对于多年生产的产品，且工艺没有变更，产品验证前，通过工艺回顾分析很容易找到存在的风险和风险源，采取措施后即能消除风险或使风险降低到可接受的程度，在这

13、种情况下，产品验证前的风险评估可采用只列出存在风险，采用的措施，措施实施的效果以及结论。262、风险评估与确认和验证应用领域风险管理目标推荐工具工艺验证通过风险评估，确定哪些步骤和具体操作是决定产品的关键质量属性。且通过进一步分析识别决定产品安全性、有效性的关键参数，进而进行验证。变更的产品/工艺的验证可以启动变更控制程序进步进行风险评估，进行再验证。失效模式和影响分析、工艺流程图、关键性分析设施、设备、检验仪器的确认通过风险评估，识别设施、设备、检验仪器的使用对生产或检验质量的影响，进一步识别控制参数，确定确认的范围和程度。危害性分析、决策树、失效模式和影响分析公用系统的验证通过风险评估，识

14、别公用系统的使用对生产或工作质量的影响，进一步识别控制参数，确定验证的范围与程度。过程失效模式和影响分析、过程流程图、过程关键性分析清洁验证通过清洗sop 的风险评估，识别出难以清洗的设备以及难以清洗的产品。验证时要重点关注高风险区域。清洁验证的范围会选择难以清洗的设备及最难清洗产品，以及基于风险的限度范围。关键性分析、失效模式和影响分析、工艺流程图273、确认和验证与质量管理体系质量管理体系的建设是确认和验证的基础质量管理体系的三要素28硬件建设：例如：不同类别的物料取样环境怎样实现？容器具清洗后怎样干燥？称量操作的除尘采用什麽措施？非最终灭菌的无菌药品生产中的容器具清洗在D级还是 在C级好

15、？喷雾干燥热风循环干燥的进风过滤设施有什麽要求？中药提取的前浓缩敞口、后浓缩密闭是否可行？29软件建设：例如：物料数量较少不编码、进货不设流水号可否？未到再验证时限的产品，申请2010版GMP认证时是否 也要新的再验证文件？企业所涉及到的药典收载品种的检验方法都要确认吗？仓储区内的原辅料的标识可否不标企业内部的物料代码 或接收时设定的批号？30组织机构与人员建设：31质量管理负责人和生产管理负责人有关确认和验证的职责：第二十三条 质量管理负责人 （二）主要职责： 9.确保完成各种必要的确认或验证工作，审核和批准确认或验证方案和报告；第二十二条 生产管理负责人（二）主要职责： 5.确保完成各种必

16、要的验证工作；第二十四条 生产管理负责人和质量管理负责人通常有下列共同的职责：（三）确保关键设备经过确认；（四）确保完成生产工艺验证；322010版GMP的有关人员：指定人员：如配料、批准重新包装、批准物料放行、自检等；经授权的人员：如取样人、输入或更改电子数据；适当的人员：如文件的起草、审核、批准人等；专人：如管理培训、模具保管、印刷包装材料的保管、包装材料的发放、已打印批号的剩余包装材料的销毁、变更控制、供应商质量评估、质量投诉、协调召回等。33附录1：无菌药品第三条 无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。 生产人员的技能 所接受的培训及

17、其工作态度是达到上述目标的关键因素。 无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行。产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式 产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。 无菌药品生产的两个关键要素343、持续保持确认和验证状态是GMP的基本要求确认和验证状态的持续保持生产过程控制预防性维修保养维持仪器仪表的校准状态再验证或回顾性验证偏差处理变更控制产品质量回顾分析验证或确认回顾分析35三、验证工作的检查要点1、验证和确认的检查要点2、HVAC系统的检查要点3、制药用水系统的检查要点4、生产工艺验证检查要点5、清洁验证的检查要点6、关

18、键设备确认的检查要点7、检验方法验证或确认检查要点361、验证和确认的检查要点检查验证总计划；检查按照验证总计划制定的设施设备仪器的确认、系统及工艺验证等方案的实施情况；检查日常监控和再验证计划；回顾性验证最好事先制定验证方案，规定反映产品质量及系统稳定性的数据资料，要检查企业产品及系统（如水系统、空调净化系统）的日常监控数据的年度总结报告，检查偏差调查处理报告。372、HVAC系统的检查要点检查HVAC 验证的URS、DQ、IQ、OQ、PQ验证方案检查HVAC 验证报告中以下数据是否符合要求（可依据施工单位提供的洁净厂房竣工验收报告的数据）：温湿度、换气次数、压差、气流组织形式等以及环境监控

19、计划及实施。检查HVAC 送风机组故障的报警系统。最终或非最终灭菌药品生产的生产间歇期HVAC 系统控制措施及验证情况非无菌药品生产间歇期对中间站采取的防止污染的措施382、HVAC系统的检查要点抽查高效过滤器捡漏试验原始记录，抽查过滤器更换记录，检查日常生产环境监控测试结果，检查初中效过滤器压差监测情况。检查微生物、悬浮粒子的警戒限及纠偏限的设立，相关的操作规程中应当详细说明结果超标时需采取的纠偏措施。检查净化系统送、回风系统管道图，并抽查验证或测试结果。检查产尘工序的捕尘处理设施，直排设施是否符合要求检查温湿度有特殊要求的房间测试结果是否符合要求。393、制药用水系统的检查要点电渗析反渗透

20、饮用水EDI离子交换纯化水蒸馏注射用水灭菌注射用水制药用水的类别403、制药用水系统的检查要点饮用水应符合国家饮用水标准，有水质定期检测报告。饮用水系统应根据当地水质建立水质处理、分配、储存系统，并定期清洁、维护。纯化水和注射用水系统要检查URS、FAT、SAT、安装确认（IQ）、运行确认（OQ）和性能确认（PQ）。验证完成后要制定出系统操作规程及监控计划，应有制水工艺流程图、取样点位置及编号、各段水质控制标准、警戒限度和纠偏限度、监控频率。413、制药用水系统的检查要点要检查纯化水或注射用水系统防污染措施。 必要时，是否定期监测制药用水的细菌内毒素，是否制定警戒限、纠偏限，是否保存监测结果及

21、所采取纠偏措施的相关记录。检查年度回顾分析报告。424、生产工艺验证检查要点工艺验证的基础是工艺设备及辅助系统已经完成确认，符合设定要求。工艺验证中应对关键工艺参数进行监测并以记录形式存放在验证文件中。未到再验证或确认时限的，不必在申请2010版GMP认证时，全部进行一次再验证或确认。工艺验证一般进行产前验证，检查连续三批验证的完整记录，看工艺运行的可靠性、重现性及可控性，尤其注意生产过程中出现的偏差、OOS等及其处理情况。434、生产工艺验证检查要点检查工艺验证中怎样使用质量管理的工具： 单一式或综合式均可，处理的繁简由项目的性质决定，如是微小偏差 直接采取CAPA 即可。如果是重大偏差，其

22、程序可能包括：偏差调查风险评估变更回顾总结CAPA444、生产工艺验证检查要点工艺验证的批量： 1、检查每种药品的每个生产批量均应当有经企业批准的工艺规程，不同药品规格的每种包装形式均应当有各自的包装操作要求。工艺规程的制定应当以注册批准的工艺为依据。（第一百六十八条） 2、批量是 投料量，而不是一定要生产出规定量的成品。454、生产工艺验证检查要点查三批产品的批档案。检查灭菌产品： 1、灭菌验证所有文件。检查非最终灭菌无菌产品： 1、器具、设备湿热及干热灭菌程序验证文件 2、培养基模拟灌装试验 无菌工作服清洁、灭菌记录；无菌操作的更衣验证464、生产工艺验证检查要点环境监测应作为工艺验证中间

23、控制的内容： A级洁净区/B级洁净区应在工艺验证操作、培养基模拟灌装过程中进行悬浮粒子、微生物的动态测试，证明环境达到动态的洁净度级别。 应当按照质量风险管理的原则对C级洁净区和D级洁净区（必要时）悬浮粒子、微生物定期进行动态监测。监控要求以及警戒限度和纠偏限度可根据操作的性质确定，但自净时间应当达到规定要求。 GMP无D级洁净区悬浮粒子的静态标准，但企业应参照其它标准在空气净化系统验证时测定静态的悬浮粒子。 475、清洁验证检查要点如果多个产品共用某些设备，且用同一程序进行清洁，则需选择有代表性的设备和代表性的产品做清洁验证。应根据溶解性、清洗难度以及活性、毒性和稳定性确定残留量作为清洁验证

24、的可接受标准。少量有机物残留及水分能促进微生物生长，可能经过一段时间后产品才产生有害降解产物，因此，应在适当的时间间隔后监测有害降解产物，确认清洁验证的效果，以确定清洁后清洁状态可以保持的最长时间。设备的清洁程度可用化学或仪器分析方法测试。 485、清洁验证检查要点清洁验证的合格标准：企业应根据产品的性质和生产设备实际情况，制定科学合理的能实现并能通过适当方法检验的限度标准。检测可接受标准一般应包括：目视检测无可见异物、活性物质残留检测标准、微生物限度检测。活性物质残留量检测方法应经验证。棉签取样法应经过回收率试验，并应确定取样点。495、清洁验证检查要点连续生产同品种、同规格转换不同批号时可

25、分为大清场和小清场。大清场为全面彻底清场，如n批或n天。小清场是换批时，必须对环境、设备、物料及产品、文件、容器具等进行清洁和清理，设备不必拆开清洁。小清场的频次必须经过验证，特别是已知和未知杂质的变化情况，必须有验证数据证明。实践证明，有的产品必须每批进行清场。清洁验证应针对大清场进行。506、关键设备确认检查要点516、关键设备确认检查要点URS的地位URS是用户对该设备/系统的具体输出要求的详细描述。是设备/系统的设计依据，决定了设备/系统的性能。是确认活动的源头，同时也是PQ的最终依据。URS 和 PQ往往是内审和外审最先关注的部分 。526、关键设备确认检查要点FAT 是Factor

26、y Acceptance Test ，即出厂测试，是厂家组织的，必要时用户需要参加，对整个设备和各个部件的功能进行检查，硬件、软件是否正确和完整；性能 部件的功能进行检查，硬件、软件是否正确和完整；性能是否达到要求等。可以把FAT 看作是DQ的终点。SAT 是Site Acceptance Test ，即安装调试、现场验收，可以把SAT 看成是IQ的预确认，设备到现场后应立即组织检查验收，生产厂家和用户必须参加，可以重复FAT 的内容，要检查运输过程中有无损坏或问题。536、关键设备确认检查要点安装确认(IQ)是对供应商所供技术资料的核查，对设备、备品备件的检查验收以及设备的安装检查，以确认其是否符合GMP、厂商的标准及企业特定技术要求的一系列活动。