药物制剂的重点分析项目课件

1、第五章 药物制剂的重点分析项目第一节 药物制剂分析特点第二节 处方工艺与原辅料相容性第三节 制剂质量关键控制点与对策第四节 制剂质量标准特点中国药典“制剂通则”项下收载的剂型 表5-1 常见制剂类型及其质量和稳定性的重点考察项目第一节 药物制剂分析特点性状观察特点鉴别的特点检查的特点含量测定的特点药物制剂组成复杂（含有活性成分及辅料）规格含量差异大剂型特性检查项目多样药物制剂的分析通常比原料药的要求更高 药物制剂分析特点原料药的分析方法，不一定适合其制剂的分析阿司匹林原料药采用酸碱滴定法测定含量；但是，其片剂含有的附加剂会干扰酸碱滴定法，所以阿司匹林片采用专属性强的高效液相色谱法进行含量测定；

2、药物名称含量测定方法方法说明阿司匹林酸碱滴定容量分析法，准确度高，一般用于原料分析阿司匹林片 高效液相色谱法专属性强，可排除附加剂干扰各剂型检查的项目和限度的要求不同醋酸可的松片要检查片重差异和崩解时限，而其注射液则需要检查可见异物和无菌药物名称检查项目说明醋酸可的松片片重差异，崩解时限制剂通则片剂项下的要求醋酸可的松注射液 可见异物，无菌制剂通则注射剂项下的要求各剂型检查的项目和限度的要求不同又如，阿司匹林及其制剂需要控制特殊杂质游离水杨酸的限量，由于生产工艺的不同，游离水杨酸在片剂中控制的限量为0.3%，在肠溶片中为1.5%，而泡腾片为3.0%。阿司匹林剂型游离水杨酸限量阿司匹林（原料）0

3、.1%阿司匹林片0.3%阿司匹林肠溶片1.5%阿司匹林肠溶胶囊1.0%阿司匹林泡腾片3.0%阿司匹林栓3.0%制剂含量限度的表示方法与原料药不同对于原料药，用“含量测定”的药物，其含量限度均用有效物质的百分数（）表示。对于制剂，含量的限度一般用含量占标示量的百分率来表示。例如，双氯芬酸钠含量限度应不少于98.5%，其肠溶片的含量限度应为标示量的90.0%-110.0%。双氯芬酸钠（原料）含量限度应不少于98.5%双氯芬酸钠肠溶片含量限度应为标示量的90.0%-110.0%药物制剂与原料在分析方法的选择上， 各有侧重 原料药的含量测定侧重分析方法的准确度 而制剂的含量测定，侧重方法的专属性和灵敏

4、度，以便尽可能排除杂质及附加剂的干扰，有效地测定药物制剂的含量。 例如： 硫酸阿托品的含量测定采用非水溶液滴定法。非水滴定法属于容量分析法， 准确度高，一般用于原料药的含量测定； 硫酸阿托品片剂的含量测定则采用酸性染料比色法。因为片剂的规格为0.3 mg，属小剂量规格制剂，故采用灵敏度高的酸性染料比色法进行含量测定。 药物名称含量测定方法方法说明硫酸阿托品非水溶液滴定法容量分析法，准确度高，一般用于原料分析硫酸阿托品片酸性染料比色法灵敏度高，适用于测定小剂量规格制剂性状观察特点样品的外形和颜色内部/内容物的性状 薄膜衣片或糖衣片剂应考察除去包衣后片芯的颜色 硬胶囊剂应分析内容物的颜色、性状鉴别

5、的特点制剂中的其他组分或辅料可能会对原料药状态的鉴别反应产生干扰。故药物制剂的鉴别须排除其他组分和辅料的潜在干扰后采用与原料药相当的方法进行鉴别，或选择更为专属的分离分析方法进行鉴别。排除辅料的干扰过滤离心提取鉴别方法化学法光谱法色谱法其他阿司匹林制剂的鉴别：1. 与三氯化铁的反应； 2. 色谱法。因为制剂辅料的干扰，红外光谱法不适用于阿司匹林制剂的鉴别示例：ChP2015阿司匹林及其制剂的鉴别阿司匹林的鉴别：1. 与三氯化铁的反应； 2. 水解反应； 3. 红外光谱法。紫堇色检查的特点常规检查（符合现行药典“制剂通则”项下对其所作的有关规定和要求）片剂的常规检查(ChP2015通则0101)

6、注射剂的常规检查(ChP2015通则0102)其他检查项目片剂的常规检查一、原料药物与辅料应混合均匀。含药量小或含毒、剧药的片剂，应根据原料药物的性质采用适宜方法使其分散均匀。二、凡属挥发性或对光、热不稳定的原料药物，在制片过程中应采取遮光、避热等适宜方法，以避免成分损失或失效。三、压片前的物料、颗粒或半成品应控制水分，以适应制片工艺的需要，防止片剂在贮存期间发霉、变质。四、根据依从性需要，片剂中可加入矫味剂、芳香剂和着色剂等，一般指含片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、泡腾片、口崩片等。五、为增加稳定性、掩盖原料药物不良臭味、改善片剂外观等，可对制成的药片包糖衣或薄膜衣。对一些遇胃液易破坏、刺激胃

7、黏膜或需要在肠道内释放的口服药片，可包肠溶衣。必要时，薄膜包衣片剂应检查残留溶剂。片剂的常规检查六、片剂外观应完整光洁，色泽均匀，有适宜的硬度和耐磨性，以免包装、运输过程中发生磨损或破碎，除另有规定外，非包衣片应符合片剂脆碎度检查法(通则0923)的要求。七、片剂的微生物限度应符合要求。八、根据原料药物和制剂的特性，除来源于动、植物多组分且难以建立测定方法的片剂外，溶出度、释放度、含量均匀度等应符合要求。九、除另有规定外，片剂应密封贮存。生物制品原液、半成品和成品的生产及质量控制应符合相关品种要求。除另有规定外，片剂应进行以下相应检查。【重量差异】、【崩解时限】、【微生物限度】等。崩解时限（D

8、isintegration）口服固体制剂在胃肠道中需要经过崩解，药物才能被溶出并为机体吸收而达到治疗目的。崩解时限系指口服固体制剂，在规定的条件下和规定的时限内，全部崩解溶散或成碎粒，除不溶性包衣材料或破碎的胶囊壳外，应全部通过筛网。如有少量不能通过筛网，但已软化或轻质上漂且无硬心者，可作符合规定论。除另有规定外，凡规定检查溶出度、释放度或分散均匀性的制剂，不再进行崩解时限检查。ChP2015片剂崩解时限检查法将吊篮通过上端的不锈钢轴悬挂于支架上，浸入1000 mL烧杯中，并调节吊篮位置使其下降至低点时筛网距烧杯底部25 mm，烧杯内盛有温度为371的水，调节水位髙度使吊篮上升至髙点时筛网在水

9、面下15 mm处，吊篮顶部不可浸没于溶液中。采用升降式崩解仪，主要结构为一能升降的金属支架与下端镶有筛网的吊篮，并附有挡板。除另有规定外，取供试品6片，分别置上述吊篮的玻璃管中，启动崩解仪进行检查，各片均应在15分钟内全部崩解。如有1片不能完全崩解，应另取6片复试，均应符合规定。表 5-2 不同片剂的崩解时限检查片剂崩解介质介质温度()规定普通片水37115 min内应全部崩解薄膜衣片水或盐酸溶液（91000）37130 min内应全部崩解糖衣片水3711 h内应全部崩解肠溶衣片 先在盐酸溶液（91000）中检查2 h； 将吊篮取出，用少量水洗涤后，每管加入挡板1块，再在磷酸盐缓冲液（pH6.

10、8）中检查371 2 h内，每片均不得有裂缝、崩解或软化现象； 1 h内应全部崩解结肠定位肠溶片 盐酸溶液（91000）及pH6.8以下的磷酸盐缓冲液；pH7.88.0的磷酸盐缓冲液371均应不得有裂缝、崩解或软化的现象；1 h内应全部释放或崩解含片水37130 min内全部崩解或溶化舌下片水3715 min内应全部崩解并溶化可溶片水2053 min内应全部崩解并溶化泡腾片取1 片，置250 mL烧杯（内有200 mL温度为205的水）中，即有许多气泡放出，当片剂或碎片周围的气体停止逸出时，片剂应溶解或分散在水中，无聚集的颗粒剩留。除另有规定外，同法检查6片，各片均应在5分钟内崩解。溶出度和释

11、放度溶出度（Dissolution）系指活性药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等普通制剂在规定条件下溶出的速率和程度，在缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂及透皮贴剂等制剂中也称释放度。测定固体药物制剂溶出度或释放度的过程称溶出度试验（Dissolution Test），它是一种模拟制剂在给药部位溶出和释放的体外实验方法。药物体外溶出度试验目的 药物体外溶出度试验意义 固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物由制剂中的释放、生理条件下药物的溶解作用及药物在胃肠道的生物膜通透性。 上述步骤中前两步具有决定作用，因此药物的体外溶出度有可能预测药物的体内行为。 药物制剂通过胃肠道的过程 溶出度测定的介质条件应尽量满

12、足相应释放目标位置的漏槽条件。漏槽条件是指药物在释放介质中的浓度远小于其饱和浓度。通常溶出介质的体积应为药物饱和溶液所需介质体积的37倍。根据多种不同介质条件下溶出度和释放度的行为设计和限度控制检查，既是达到药物制剂精准临床用药目标的必要措施，又是制剂质量科学和有效控制的关键质量指标。介质（类似胃肠道不同环境）水pH1.2盐酸pH4.0醋酸缓冲溶液pH6.8磷酸盐缓冲溶液溶出度和释放度测定常用方法篮法、桨法、小杯法、桨碟法、转筒法篮法和桨法溶出介质体积应大于500mL，不超过1000mL，常用900mL转篮装置桨法装置小杯法溶出介质应大于150mL，不超过250mL溶出度测定方法 按照质量标准

13、方法测定药物制剂的溶出度时，以转篮法为例：取供试品6片，分别投入6个干燥的转篮内，将转篮降入溶出杯中，注意供试品表面应无气泡。按规定的转速启动仪器，计时；至规定的取样时间， 吸取溶出液适量，立即用适当的微孔滤膜滤过，取澄清滤液，照该品种项下规定的方法测定，计算每片的溶出量。 溶出度结果的判定， 按照中国药典的规定执行。 符合下述条件之一者， 可判为符合规定。 含量均匀度含量均匀度(Content Uniformity, ChP2015通则0941)系指小剂量的固体、半固体和非均相液体制剂的每一个单剂含量符合标示量的程度。适用范围：除另有规定外，片剂、硬胶囊剂、颗粒剂或散剂等，每一个单剂标示量小

14、于25 mg或主药含量小于每一个单剂重量25%者药物间或药物与辅料间采用混粉工艺制成的注射用无菌粉末内充非均相溶液的软胶囊单剂量包装的口服混悬液、透皮贴剂和栓剂等品种项下规定含量均匀度应符合要求的制剂凡检查含量均匀度的制剂，一般不再检查重(装)量差异；当全部主成分均进行含量均匀度检查时，复方制剂一般亦不再检查重(装)量差异。测定法除另有规定外，取供试品10个，照各品种项下规定的方法，分别测定每一个单剂以标示量为100的相对含量xi，求其均值X和标准差S以及标示量与均值之差的绝对值A(A=|100 -X |)。若A + 2.5S L 符合规定；若A + S L 不符合规定；若A + 2.2S L

15、 ，且A + S 0.25L时， 若A + 1.7S L 符合规定； 若A + 1.7S L 不符合规定。上述公式中L为含量均匀度的规定限度值。除另有规定外，L = 1.50；单剂量包装的口服混悬液、内充非均相溶液的软胶囊、胶囊型或泡囊型粉雾剂、单剂量包装的眼用、耳用、鼻用混悬剂、固体或半固体制剂L = 20.0；透皮贴剂、栓剂 L = 25.0注射剂的常规检查一、溶液型注射液应澄清；除另有规定外，混悬型注射液中原料药物粒径应控制在15m以下，含1520m(间有个别2050m)者，不应超过10%，若有可见沉淀，振摇时应容易分散均匀。混悬型注射液不得用于静脉注射或椎管内注射；乳状液型注射液，不得

16、有相分离现象，不得用于椎管注射；静脉用乳状液型注射液中90% 的乳滴粒径应在1m 以下，不得有大于5m的乳滴。除另有规定外，输液应尽可能与血液等渗。二、注射剂所用的原辅料应从来源及生产工艺等环节进行严格控制并应符合注射用的质量要求。除另有规定外，制备中药注射剂的饮片等原料药物应严格按各品种项下规定的方法提取、纯化，制成半成品、成品，并应进行相应的质量控制。生物制品原液、半成品和成品的生产及质量控制应符合相关品种要求。注射剂的常规检查三、注射剂所用溶剂应安全无害，并与其他药用成分兼容性良好，不得影响活性成分的疗效和质量。一般分为水性溶剂和非水性溶剂。(1) 水性溶剂最常用的为注射用水，也可用0.

17、9%氯化钠溶液或其他适宜的水溶液。(2) 非水性溶剂常用植物油，主要为供注射用的大豆油，其他还有乙醇、丙二醇和聚乙二醇等。供注射用的非水性溶剂，应严格限制其用量，并应在各品种项下进行相应的检查。注射剂的常规检查四、配制注射剂时，可根据需要加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、助溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。所用附加剂应不影响药物疗效，避免对检验产生干扰，使用浓度不得引起毒性或明显的刺激性。常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和焦亚硫酸钠等，一般浓度为0.1%0.2%。多剂量包装的注射液可加适宜的抑菌剂，抑菌剂的用量应能抑制注射液中微生物的生长，除另有规定外，在制剂确定

18、处方时，该处方的抑菌效力应符合抑菌效力检查法(通则1121)的规定。加有抑菌剂的注射液，仍应采用适宜的方法灭菌。静脉给药与脑池内、硬膜外、椎管内用的注射液均不得加抑菌剂。常用的抑菌剂为0.5%苯酚、0.3%甲酚、0.5%三氯叔丁醇、0.01%硫柳汞等。注射剂的常规检查五、注射剂常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶(袋)、预装式注射器等。容器的密封性，须用适宜的方法确证。除另有规定外，容器应符合有关注射用玻璃容器和塑料容器的国家标准规定。容器用胶塞特别是多剂量包装注射液用的胶塞要有足够的弹性和稳定性，其质量应符合有关国家标准规定。除另有规定外，容器应足够透明，以便内容物的检视。六、在注射

19、剂的生产过程中应尽可能缩短配制时间，防止微生物与热原的污染及原料药物变质。输液的配制过程更应严格控制。制备混悬型注射液、乳状液型注射液过程中，要采取必要的措施，保证粒子大小符合质量标准的要求。注射用无菌粉末应按无菌操作制备。必要时注射剂应进行相应的安全性检查，如异常毒性、过敏反应、溶血与凝聚、降压物质等，均应符合要求。注射剂的常规检查七、灌装标示装量为不大于50mL的注射剂时，应按下表适当增加装量。除另有规定外，多剂量包装的注射剂，每一容器的装量一般不得超过10次注射量，增加的装量应能保证每次注射用量。注射剂的常规检查注射剂灌装后应尽快熔封或严封。接触空气易变质的原料药物，在灌装过程中，应排除

20、容器内的空气，可填充二氧化碳或氮等气体，立即熔封或严封。对温度敏感的原料药物在灌封过程中应控制温度，灌封完成后应立即将注射剂置于规定的温度下贮存。制备注射用冻干制剂时，分装后应及时冷冻干燥。冻干后残留水分应符合相关品种的要求。生物制品的分装和冻干，还应符合“生物制品分装和冻干规程”的要求。注射剂的常规检查八、注射剂熔封或严封后，一般应根据原料药物性质选用适宜的方法进行灭菌，必须保证制成品无菌。注射剂应采用适宜方法进行容器检漏。九、除另有规定外，注射剂应避光贮存。生物制品原液、半成品和成品的生产及质量控制应符合相关品种要求。十、注射剂的标签或说明书中应标明其中所用辅料的名称，如有抑菌剂还应标明抑

21、菌剂的种类及浓度；注射用无菌粉末应标明配制溶液所用的溶剂种类，必要时还应标注溶剂量。除另有规定外，注射剂应进行以下相应检查。【装量】、【装量差异】、【渗透压摩尔浓度】、【可见异物】、【不溶性微粒】、【无菌】、【细苗内毒素】或【热原】等。渗透压摩尔浓度生物膜，例如人体的细胞膜或毛细血管壁，一般具有半透膜的性质，溶剂通过半透膜由低浓度向髙浓度溶液扩散的现象称为渗透，阻止渗透所需要施加的压力，称为渗透压(Osmotic Pressure)。在制备注射剂、眼用液体制剂等药物制剂时，必须关注其渗透压(保持等渗)。处方中添加了渗透压调节剂的制剂，均应控制其渗透压摩尔浓度(Osmolality)。静脉输液、

22、营养液、电解质或渗透利尿药(如甘露醇注射液)等制剂，应在药品说明书上标明其渗透压摩尔浓度，以便临床医生根据实际需要对所用制剂进行适当的处置(如稀释)。正常人体血液的渗透压摩尔浓度范围为285310mOsmol/kg, 0.9%氯化钠溶液或5%葡萄糖溶液的渗透压摩尔浓度与人体血液相当。ChP2015渗透压摩尔浓度检查法通常采用测量溶液的冰点下降来间接测定其渗透压摩尔浓度。原理：在理想的稀溶液中，冰点下降符合Ti = Kim的关系，式中，Ti为冰点下降，Ki为冰点下降常数(当水为溶剂时为1.86)，m为重量摩尔浓度，而渗透压符合Po = Kom，式中，Po为渗透压，Ko为渗透压常数，m为溶液的重量

23、摩尔浓度。由于两式中的浓度等同，故可以用冰点下降法测定溶液的渗透压摩尔浓度。仪器：采用冰点下降的原理设计的渗透压摩尔浓度测定仪通常由制冷系统、用来测定电流或电位差的热敏探头和振荡器（或金属探针）组成。测定时将探头浸入供试溶液中心，并降至仪器的冷却槽中。启动制冷系统，当供试溶液的温度降至凝固点以下时，仪器采用振荡器（或金属探针）诱导溶液结冰，自动记录冰点下降的温度。仪器显示的测定值可以是冰点下降的温度，也可以是渗透压摩尔浓度。无菌注射剂照“无菌检查法(ChP2015通则1101)”检查，应符合规定。此时，仅表明：供试品在该检查条件下未发现微生物污染。无菌检查法包括薄膜过滤法和直接接种法。只要供试

24、品的性质允许，应采用薄膜过滤法。无菌检查的操作环境须满足以下要求：单向流空气区、工作台面及环境应定期按医药工业洁净室(区)悬浮粒子、浮游菌和沉降菌测试方法的现行国家标准进行洁净度确认。隔离系统应定期按相关要求验证，其内部环境的洁净度须符合无菌检查的要求。日常检验还需对试验环境进行监控。细菌内毒素或热原热原(pyrogen)系指能引起动物体温异常升高的物质，包含细菌内毒素。使用热原超过限量的注射剂可能发生热原反应而造成严重的不良后果。细菌内毒素(bacterial endotoxin)是革兰阴性菌细胞壁的脂多糖与蛋白的复合物，具有热原活性。细菌内毒素检查法(ChP2015通则1143)：是利用鲎

25、试剂检测或量化由革兰阴性菌产生的细菌内毒素，以判断供试品中细菌内毒素的限量是否符合规定的一种方法。细菌内毒素检查法包括凝胶法(通过鲎试剂与内毒素产生凝集反应的原理进行内毒素的限度检测或半定量检测)和光度测定法。当测定结果有争议时，除另有规定外，以凝胶限度试验的结果为准。检查过程应防止内毒素的污染。热原检查法(ChP2015通则1142)：是将一定剂量的供试品，静脉注入(符合要求且已按相关规定准备好的)家兔体内，在规定时间观察家兔体温升高的情况，以判定供试品中所含的热原是否符合规定。其他检查项目药物制剂的杂质检查，主要检查制剂在制备和贮藏过程中可能产生的杂质，重点考察降解产物。原料药中已进行检查

26、、在制剂中含量不再增加的杂质，在制剂中可以不重复检查。由于制剂处方工艺、其他成分的作用、或贮存放置稳定性等的影响，制剂中杂质限度的控制要求，在保障质量和安全的前提下，通常比原料药中杂质限度的要求适当宽松。含量测定的特点药物制剂含量测定方法的建立，不仅要考虑主药的理化性质，还要考虑其他组分和附加成分对测定的干扰。所以，原料药含量测定常用的容量滴定法大都不适用于制剂的含量测定。药物制剂的含量测定应采用更为专属和灵敏的方法进行，为了消除辅料等其他成分的干扰，供试品可以采用溶剂溶解、过滤分离等方法预处理，消除干扰后再进行测定。与原料药含量的表示方法不同，制剂的含量均以“百分标示量”表示： 标示量%=(

27、测得单剂含量/标示单剂含量)*100%。不同的药物制剂，标示含量的差异很大，所以采用的测定方法也各不相同。主要方法包括色谱法、紫外分光光度法、比色法、容量滴定法等。ChP2015阿司匹林及其制剂的含量测定阿司匹林的含量测定：在中性乙醇为溶剂并同时抑制阿司匹林水解的条件下，用氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)直接滴定法。阿司匹林片的含量测定：取适量充分研细的阿司匹林片细粉，用1%冰醋酸的甲醇溶液溶解并稀释，滤过处理后，HPLC法测定。阿司匹林肠溶片的含量测定：取适量充分研细的阿司匹林肠溶片细粉，用1%冰醋酸的甲醇溶液溶解并稀释，滤过处理后，HPLC法测定。阿司匹林栓的含量测定：取适量阿司匹林栓剂

28、置小烧杯中，在4050水浴上微温熔融后放冷，精密称取适量置量瓶中，加1%冰醋酸的甲醇溶液在4050水浴中充分震摇使其溶解，放冷，用1%冰醋酸的甲醇溶液稀释后置于冰浴中冷却，取出后迅速滤过处理后，HPLC法测定。原料药与药物制剂分析项目的差异区别原料药(干扰少)药物制剂(易受其他组分干扰，方法应专属)性状理化常数，溶解性和晶型特征样品外形与颜色；内容物性状。鉴别化学反应、UV及IRUV及HPLC检查一般检查、有关物质制剂特性、安全性、有效性、有关物质含量测定容量法、色谱法、分光光度法色谱法、分光光度法、容量法固体制剂辅料对含量测定的干扰与排除固体制剂在制备过程中常加入稀释剂、润湿剂与黏合剂、崩解

29、剂、润滑剂等辅料。这些辅料常干扰片剂的含量测定，需通过预处理排除干扰。其中主要是排除糖类、硬脂酸镁、滑石粉及杂质的干扰。淀粉、糊精、蔗糖、乳糖等是固体制剂常用的糖类稀释剂。其中乳糖本身具有还原性，淀粉、糊精和蔗糖水解后均可产生具有还原性的葡萄糖。当采用氧化还原滴定法测定固体制剂中主药的含量时，糖类辅料可能干扰测定（含量偏高），特别是使用强氧化剂时干扰更容易发生。因此，在选择含糖类辅料固体制剂的含量测定方法时，应避免使用强氧化剂作滴定剂。同时，可以采用阴性对照品做对照试验，若阴性对照品消耗滴定剂，说明糖类辅料对测定有干扰，需改进含量测定方法。也可采用过滤法去除糖类的干扰。硬脂酸镁硬脂酸镁是以硬脂

30、酸镁(C36H70MgO4)和棕榈酸镁(C32H62MgO4)为主要成分的混合物。硬脂酸镁的干扰包括两个方面：Mg2+干扰配位滴定法，Mg2+在pH10左右可以和EDTA形成稳定的配位化合物(稳定常数lgKMY 8.64) 。硬脂酸根离子干扰非水滴定法，硬脂酸根离子在冰醋酸中碱性增强，能被高氯酸滴定，故干扰非水溶液滴定法。以下几种方法可以排除硬脂酸镁的干扰：对脂溶性药物，可采用氯仿、丙酮、乙醇等有机溶剂提取出主药后再测定；采用草酸做掩蔽剂排除硬脂酸根离子的干扰；改用其他含量测定方法。滑石粉滑石粉水中不易溶解，使溶液浑浊，故当采用紫外-可见分光光度法、比旋法及比浊法测定固体制剂的主药含量时会产生

31、干扰。一般采用滤除法和提取分离法排除干扰。若主药为水溶性，可将供试品粉末加水溶解后，过滤，除去滑石粉；若主药不溶于水，可用有机溶剂提前分离主药后再按规定方法测定。固体制剂的取样与测定固体制剂一般取样20片/粒(或按规定取样，规格较大的制剂可以取样10片/粒)，精密称定总重量和各片/粒的重量，计算平均片/粒重，经重量差异限度检查合格后，研细，精密称取适量(约相当于规定的主药取样量)，然后按各品种项下规定的方法测定含量。醋酸泼尼松龙片(5mg/片)【含量测定】取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于醋酸泼尼松龙20mg)，置100mL量瓶中，加无水乙醇约60mL，振摇15分钟使醋酸泼尼

32、松龙溶解，用无水乙醇稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5mL，置另一100mL量瓶中，用无水乙醇稀释至刻度，摇匀，照紫外-可见分光光度法(ChP2015通则0401)，在243nm的波长处测定吸光度，按C23H30O6的吸收系数为370计算，即得。注射剂辅料对含量测定的干扰与排除注射剂在制备工艺中，根据药物的性质常加入溶剂和适宜的附加剂。溶剂注射用水注射用油其他注射用非水溶剂附加剂渗透压调节剂pH调节剂增溶剂乳化剂助悬剂抗氧剂抑菌剂麻醉剂一般注射剂的处方比较简单，大多数注射剂当主药含量较高时，可直接蒸干后用原料药的分析方法测定；若主药遇热不稳定而易于分解，可经有机溶剂提取后，用适当的方法测

33、定；当溶剂或附加剂对测定有干扰时，需通过预处理排除干扰后，再测定。溶剂水的干扰及其排除用非水溶液滴定法测定注射液的含量时，溶剂水干扰非水溶液滴定对于碱性药物或其盐类，可通过碱化、有机溶剂提取游离药物，排除水的干扰；挥干有机溶剂后，用非水溶液滴定法测定药物的含量。溶剂油的干扰及其排除脂溶性药物的注射液常以植物油为溶剂。注射用植物油主要为大豆油，其他植物油(如麻油、花生油、茶油、玉米油、橄榄油)精制后也可供注射用。溶剂油影响以水为溶剂的分析方法(如容量法、反相高效液相色谱法)和其他分析方法排除干扰的方法：有机溶剂稀释法萃取法柱色谱法抗氧剂的干扰及其排除具有还原性的药物制成注射剂时，通常需要加入抗氧

34、剂以增加其稳定性。常用的抗氧剂亚硫酸钠亚硫酸氢钠焦亚硫酸钠硫代硫酸钠维生素C这些抗氧剂为还原性物质，会对氧化还原滴定法、重氮化法等产生干扰，使结果偏高排除干扰的方法：加入掩蔽剂加入弱氧化剂氧化法酸分解法提取分离法利用主药和抗氧剂紫外吸收光谱的差异法其他方法加入掩蔽剂丙酮和甲醛是常用的掩蔽剂，消除亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠的干扰。ChP2015采用碘量法测定维生素C注射液含量时，先加入丙酮以消除抗氧剂的干扰；ChP2015在采用碘量法测定安乃近注射液含量时，加入甲醛溶液以掩蔽消除抗氧剂焦硫酸钠的干扰。加入弱氧化剂氧化法加入一种弱氧化剂将抗氧剂(如Na2SO3或NaHSO3)氧化，但不影响被

35、测组分和滴定剂，从而排除干扰。常用的弱氧化剂有过氧化氢和硝酸。NaHSO3 + H2O2 NaHSO4 + H2O Na2SO3 + H2O2 Na2SO4 + H2O 2Na2SO3 + 4HNO3 Na2SO4 + 2H2O + H2SO4 + 2NO2Na2SO3 + 2HNO3 Na2SO4 + H2O +2NO2酸分解法亚硫酸钠、亚硫酸氢钠及焦硫酸钠均可被强酸分解，产生SO2，经加热可全部逸出而除去。ChP2015采用亚硝酸钠滴定法测定磺胺嘧啶钠注射液含量时，在滴定前加入一定量的盐酸以消除亚硫酸氢钠抗氧剂的干扰。NaHSO3 +HCl NaCl +H2O +SO2提取分离法利用溶解性

36、的不同进行提取分离ChP2015在测定盐酸阿扑吗啡注射液的含量时，因其中加入焦亚硫酸钠做抗氧剂，可根据生物碱的溶解特性，采用乙醚提取碱化后游离的阿扑吗啡，然后再利用间接酸碱滴定法测定。利用主药和抗氧剂紫外吸收光谱的差异法盐酸氯丙嗪注射液中常加入维生素C作为抗氧剂。盐酸氯丙嗪的紫外吸收光谱显示两个最大吸收峰，分别在254 nm和306 nm的波长处，而维生素C的紫外吸收光谱只有在243 nm处有吸收峰。ChP2015采用紫外分光光度法测定盐酸氯丙嗪注射液含量，在254 nm波长处测定吸收度，按吸收系数为915计算其含量。此时，维生素C存在，在254 nm波长处无吸收，不干扰测定。pH调节剂为了使

37、注射剂保持一定的酸碱度，常需加入一定的pH调节剂(缓冲盐)。测定时根据具体情况可加入一定的酸或碱来调节，如用盐酸调节酸度应注意不采用银量法。渗透压调节剂常用氯化钠调节渗透压，使成等渗。氯化钠的存在干扰银量法测定，可采用专属性更强的方法，如高效液相色谱法测定，而不受氯化钠的干扰。助溶剂一些药物溶解度较小，在制成注射液时，常添加一些能帮助主药溶解又使注射液比较稳定的物质称为助溶剂。注射剂的取样与测定通常精密量取一定体积的供试品溶液(与规定主药量相当)，按规定方法处理后进行测定，计算出单位体积供试品中药物的含量，再根据取样体积和装量规格(标示量)计算，即得。丁溴东莨菪碱注射液(1mL:20mg)【含

38、量测定】照高效液相色谱法(ChP2015通则0512)测定色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.004%磷酸溶液-乙腈(50:50)配制的0.008mol/L十二烷基硫酸钠溶液为流动相，检测波长为210nm。取丁溴东莨菪碱与氢溴酸东莨菪碱对照品各适量，加流动相溶解并制成每1mL中分别含0.4mg与0.02g的溶液，取20L注入液相色谱仪，记录色谱图，理论板数按丁溴东莨菪碱峰计算不低于3000，丁溴东莨菪碱峰与氢溴酸东莨菪碱峰的分离度应符合要求。测定法 精密量取本品适量，用流动相定量稀释制成每1mL中约含0.4mg的溶液，精密量取20L注入液相色谱仪，记录色谱图；另取丁

39、溴东莨菪碱对照品，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1mL中约含0.4mg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。第二节 处方工艺与原辅料相容性原料药的特殊处理与制剂特性 1.微粉化技术及固体分散技术 2.包合技术 3.微乳制备技术 4.其他技术 5.制剂工艺特性相关指标与测定体内-体外相关性原辅料相容性与制剂质量控制处方工艺与原辅料相容性药物的药理效应不仅仅归之于药物特有的化学结构，还与制剂工艺和制剂特性密切相关。因此，改变药物制剂的物理状态，获得不同的给药效果，也是实现不同临床用药目标常用的有效措施。制剂工艺过程中，不仅要设计原-辅料的组成、配比、工艺方法、考察原-辅料相容性，还

40、常常要对原料药进行一系列特殊处理，如微粉化、固体分散、包合、微乳化等等，以实现临床治疗给药的精准化。不同的制剂工艺过程，需要有针对性的质量控制和检验指标与之相应，才能够保障相应功能制剂的稳定和可靠生产。微粉化技术及固体分散技术根据Noyes-Whitney方程，颗粒粒径减小导致的比表面积增加和高润湿性，可以促进颗粒的快速溶解。与大颗粒相比，微粉化颗粒的溶解速率更快、饱和溶解度更高、附着性更强、胃肠道壁对其的吸收率也更高、吸收均一性更好、并且能以更快的速率分散到血液里，在一定程度上可以达到改善药物生物利用度或靶向给药的目的。微粉化技术(Micronization)即是通过特定(机械球磨、气流粉碎

41、等)的手段，将药物颗粒微粉化，使其比表面积大大增加，表面性质发生变化，从而达到提高药物的生物活性、减少治疗剂量、改善药物输送系统和降低药物毒副作用的目的。固体分散技术(Solid Dispersion Technique)是将难溶性药物以微粒、微晶、分子、胶态或无定形等形式均匀分散在另一种水溶性或难溶性材料中使药物呈固体分散体的一项新型制剂技术。微粉化及包合技术对格列本脲溶出度的影响格列本脲是第二代的磺酰脲类口服降血糖药，具有剂量小、药效强等特点，临床应用广泛。格列本脲在三氯甲烷中略溶，在甲醇或乙醇中微溶，在水或乙醚中不溶。属于BCS2类药物，故可以采用微粉化及-环糊精包合技术来提高格列本脲的

42、溶解和吸收。不同方法对格列本脲的溶出度的影响使用十二烷基硫酸钠作为粉碎助剂，不同方法处理后，格列本脲的溶出度的影响如图。微粉化对格列本脲溶出度的提高十分显著，2.5 min时溶出度即达95%。而格列本脲原料药在同样浓度的十二烷基硫酸钠溶液中的溶出没有任何改善，证明微粉化药物溶出度的提高并非十二烷基硫酸钠的作用。包合技术包合技术(Inclusion Technique)是指一种分子被包藏于另一种分子空穴结构内，形成包合物(Inclusion Compound)的技术。这种包合物是由主分子(Host Molecules)和客分子(Guest Molecules)组成，主分子即包合材料，具有较大的空

43、穴结构，足以将客分子(药物)容纳在其空穴结构内，形成分子囊(Molecular Capsules)。包合技术目的增大药物溶解度提高其稳定性调节释放速率提高药物的生物利用度降低药物的刺激性与毒副作用液体药物粉末化有效防止挥发性成分挥发损失掩盖药物不良气味-环糊精及其衍生物最为常用的包合材料微乳制备技术微乳(Microemulsion)是一种特殊的液液分散体系， 由水相、油相、表面活性剂和助表面活性剂在适当的比例下自发形成的透明或半透明、低黏度且热力学稳定的油水混合体系。微乳粒径均匀,一般在10100 nm范围,根据结构可分为水包油型(O/W)，油包水型(W/O)及双连续型。微乳制备技术特点：(1

44、) 粒径小、透明、可采用过滤灭菌； (2) 热力学稳定，易于制备和保存； (3) 在同一体系中可以作不同疏水性药物的媒介物，进一步可制成复方制剂； (4) 低粘度，注射时不易引起疼痛； (5) 吸收迅速、靶向释药、提高药物的生物利用度、降低毒副作用。其他技术微型包囊技术(Microencapsulation)，简称微囊化，是利用天然的或合成的高分子材料(囊材)作为囊壳(Membrane Wall)，将固态药物或液态药物(囊心物)包裹而形成的药库型(Reservoir Type)微囊(Microcapsules, MC)，或使药物溶解或分散在高分子材料中形成的骨架型(Matrix Type)微球

45、(Microsphere, MS)。微囊化目的缓释使药物浓集于靶区，提高药效防止药物在胃内失活减小对胃的刺激方便药物固态化，便于应用和储存该技术被广泛应用于抗癌药物和抗菌药物的研究中其他技术脂质体(Liposomes)制备技术将药物包封于磷脂双分子层内外，水溶性药物载入水相，脂溶性药物溶于脂膜，两性药物可以插于脂膜上，对所载药物有广泛的适应性。脂质体优势保护药物免受降解达到靶向部位减少毒副作用提高生物利用度不引起免疫反应制剂工艺特性相关指标与测定对于经过了特殊处理所得的制剂，除了以传统的方法对药物进行检验考察以外，还需对制剂特性进行检测与控制。微粉化颗粒性质(颗粒粒径，均匀程度等)包合技术包封

46、率等参数微乳制剂热力学稳定性的考察体内-体外相关性缓释、控释、迟释制剂的体内试验体内-体外相关性的评价方法体内-体外相关性的建立体内-体外相关性检验缓释、控释、迟释制剂的体内试验对缓释、控释、迟释制剂的安全性和有效性进行评价，应通过体内的药效学和药物动力学试验。充分了解制剂中药物特性的物理化学性质药物的药物动力学性质药物的药效学性质同质多晶、粒子大小及其分布、溶解性、溶出速率、稳定性以及制剂可能遇到的其他生理环境极端条件下控制药物释放的变量采用该药物的普通制剂作为参考对血药浓度和临床响应值之间的平衡时间特性进行研究体内-体外相关性的评价方法体内-体外相关性(In Vivo-in Vitro C

47、orrelation)指的是由制剂产生的生物学性质或由生物学性质衍生的参数(如tmax、Cmax或AUC)，与同一制剂的物理化学性质(如体外释放行为)之间建立合理的定量关系。缓释、控释、迟释制剂的体内外相关性，系指体内吸收相的吸收曲线与体外释放曲线之间对应的各个时间点回归，得到直线回归方程的相关系数符合要求，即可认为具有相关性。只有当体内外具有相关性时，才能通过体外释放曲线预测体内情况。体内-体外相关性的评价方法体外释放曲线与体内吸收曲线(即由血药浓度数据去卷积而得到的曲线)上对应的各个时间点分别相关，这种相关简称点对点相关，表明两条曲线可以重合。应用统计矩分析原理建立体外释放的平均时间与体内

48、平均滞留时间之间的相关。由于能产生相似的平均滞留时间可有很多不同的体内曲线，因此体内平均滞留时间不能代表体内完整的血药浓度-时间曲线。一个释放时间点(t50%、t90%等)与一个药物动力学参数(如AUC、Cmax或tmax)之间单点相关，它只说明部分相关。体内-体外相关性的建立基于体外累积释放百分率-时间的体外释放曲线如果缓释、控释、迟释制剂的释放行为随外界条件变化而变化，就应该另外再制备两种供试品(一种比原制剂释放更慢，另一种更快)，研究影响其释放快慢的外界条件，并按体外释放度试验的最佳条件，得到基于体外累积释放百分率-时间的体外释放曲线。体内-体外相关性的建立(2)基于体内吸收百分率-时间

49、的体内吸收曲线根据单剂量交叉试验所得血药浓度-时间曲线的数据，对体内吸收符合单室模型的药物，可获得基于体内吸收百分率-时间的体内吸收曲线，体内任一时间药物的吸收百分率(Fa)可按Wagner-Nelson方程计算：Fa=(Ct + kAUC0t)/(kAUC0)*100%式中：Ct为t时间的血药浓度，k为由普通制剂求得的消除速率常数。双室模型药物可用简化的Loo-Riegelman方程计算各时间点的吸收百分率。体内-体外相关性检验当药物释放为体内药物吸收的限速因素时，可利用线性最小二乘法回归原理，将同批供试品体外释放曲线和体内吸收相吸收曲线上对应的各个时间点的释放百分率和吸收百分率进行回归，得

50、直线回归方程。如直线的相关系数大于临界相关系数(P 0.001)，可确定体内外相关。当血药浓度(或活性代谢物浓度)与临床治疗浓度(或有效浓度)之间的线性关系明确或可预计时，可用血药浓度测定法评价体内-体外相关；否则应该使用药理效应法评价缓、控释制剂的安全性与有效性。非洛地平的纳米囊制剂图5-3非洛地平优化纳米囊剂(OF1)的扫描电镜(a.SEM)、透射电镜(b.TEM)、原子力显微镜(c.AFM)、和尺度分析(d)图.非洛地平的纳米囊制剂图5-4 大鼠给药非洛地平(10mg/kg)纳米囊剂和混悬液后的血浆药(ng/mL)-时(h)曲线 参数OF1混悬液Cmax(ng/mL)5241215614

51、Tmax(h)2.01.0AUC0-(ng/mL/h)56415661422440MRT(h)9.448.455.024.53表5-4 大鼠给药非洛地平(10mg/kg)不同形态后的血浆药动学参数(n=6, Meansd)非洛地平的纳米囊制剂1.Wagner-Nelson法；2.GastroPlus被动扩散模型(Mechanistic absorption model)；3. GastroPlus参数反卷积法(Numerical deconvolution)图5-5 非洛地平纳米囊剂(OF1)的体内外相关性分析图(a)及大鼠体内血浆药物浓度(实测值三角点)的不同预测曲线(实线)图(b)非洛地平

52、的纳米囊制剂表5-5 大鼠给药非洛地平(10mg/kg)纳米囊剂(OF1)后体内外相关不同预测法的统计比较预测法Wagner-Nelson法被动扩散模型参数反卷积法药动学参数Cmax(ng/mL)AUC0-t(ng/mL/h)Cmax(ng/mL)AUC0-t(ng/mL/h)Cmax(ng/mL)AUC0-t(ng/mL/h)测得值524450352445035244503预测值539451848465436603967预测误差%-2.9-0.337.75-45.3-26.011.9统计参数R20.9200.8530.804SEP51.470.4112.4MAE29.949.278.4AIC

53、92.798.4106.8SEP:预测标准差；MAE:平均绝对差；AIC:拟合判定准则(Akaike information criterion)原辅料相容性与制剂质量控制药用辅料(Excipient)系指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂；是除活性成分或前体以外，在安全性方面已进行了合理的评估，并且包含在药物制剂中的物质。在作为非活性物质时，药用辅料除了赋形、充当载体、提高稳定性外，还具有增溶、助溶、调节释放等重要功能，是可能会影响到制剂的质量、安全性和有效性的重要成分。原辅料相容性(Drug-excipient Compatibility)研究药物与辅料潜在的相互作用，已成为制剂研发

54、不可或缺的重要内容。原辅料相容性与制剂质量控制ICH 指导原则(Q8(R2)中要求在制剂研发初始阶段即应进行原料药特征(晶型)分析处方设计原辅料相容性试验包装材料/系统相容性研究与设计辅料终产品的辅料生产过程中用到的辅料原辅料相容性试验的目的在于选择能够赋予原料以良好生物利用效果、便于生产工艺控制、同时又不影响原料和制剂稳定性的辅料。生产过程中用到的辅料溶剂水活性炭原辅料相容性的基本要求辅料应为“惰性物质”，性质稳定，不与主药发生反应；辅料无生理活性；辅料不影响主药含量测定；辅料对药物的溶出和吸收无不良影响原辅料相容性研究的主要内容首先，分析确定原料药的理化特性、临床用药要求，合理选择相宜的辅

55、料；其次，应进行处方设计，全面考虑原料药-辅料之间、辅料-辅料之间相互影响或作用的情况，避免处方设计时，选择存在、潜在不良相互作用的辅料。然后，参考已有文献资料，论证原料药与各辅料的相容性，并进行相容性试验研究考察。典型药物官能团及其不相容辅料与反应类型官能团Functional Group不相容辅料类型Incompatibilities反应类型Type of Reaction伯胺primary amin单糖和二糖Mono and disaccharides酮/醛-胺Amine-aldehyde and amine-acetal酯、内酯Ester, cyclic lactose碱性成分Basi

56、c components开环、水解、酯-碱结合Ring opening, ester-base, hydrolysis羧酸、羟基Carbonyl, hydroxyl硅醇Silanol氢键结合Hydrogen bonding醛(Aldehyde)胺、碳水化合物Amine, carbohydrates酮/醛-胺、Schiff 碱、或成胺糖Aldehyde-amine, Schiff base or glycosylamine formation羧酸Carboxyl碱Bases成盐Salt formation醇Alcohol氧Oxygen氧化成醛或酮Oxidation to aldehydes an

57、d ketones巯基Sulfhydryl氧Oxygen二聚Dimerization酚Phenol金属离子Metals配位Complexation明胶胶囊壳Glelatin capsule shell阳离子表面活性剂Cationic surfactants胶囊壳变性Denaturation辅料及其常见残留杂质辅料Excipient残留杂质Residues聚维酮, 交联聚维酮, 聚山梨酯Povidone, crospovidone, polysorbate过氧化物Peroxides硬脂酸镁, 药用油, 脂肪Magnesium stearate, fixed oils, lipids抗氧剂Anti

58、oxidants乳糖Lactose醛, 还原糖Aldehydes, reducing sugars苯甲醇Benzyl alcohol苯甲醛Benzaldehyde聚乙二醇Polyethylene glycol醛, 过氧化物, 有机酸Aldehydes, peroxides, organic acids微晶纤维素Microcrystalline cellulose木质素, 半纤维素, 水Lignin, hemicelluloses, water淀粉Starch甲醛Formaldehyde滑石粉Talc重金属Heavy metals二水合磷酸氢钙Dibasic calcium phosphate

59、dehydrate残留碱Alkaline residues硬脂酸润滑剂Stearate lubricants残留碱Alkaline residues羟丙基甲基/乙基纤维素Hydroxy propyl methyl/ethyl celluloses乙二醛Glyoxal原辅料相容性研究的主要内容相容性试验研究时，通常选取若干种候选辅料，分别与原料药以适宜的比例(处方比)与状态(固体或溶液制剂)混合后，照药物稳定性指导原则中影响因素试验条件，分别进行试验，考察主成分的含量及有关物质在试验前后的变化，评估相容性程度。原辅料相容性试验研究中常用的方法，包括原辅料物相影响考察的热分析法(DTA或DSC)和

60、PXRD、以及含量测定和有关物质专属检查的色谱分析法等，以判断主药与辅料是否发生相互作用。原辅料相容性研究诺氟沙星与硬脂酸镁在高温(60)长期存放条件下，作用形成硬脂酰胺结合物杂质，其他脂肪酸也有类似情况发生，而形成多种酰胺结合物杂质。原辅料相容性研究盐酸度洛西汀与肠溶辅料醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)的降解产物或残留游离酸反应则生成：琥珀酰胺和邻苯二甲酰胺杂质。第三节 制剂质量关键控制点与对策关键控制点制剂工艺关键控制点示例注射剂关键控制点制剂质量关键控制点与对策药品质量是设计和生产出来的，而不是检验出来的。因此，药品质量必须在生产过程中控制，把质量不合格的因素和引起质量不一致