基团的保护课件

1、第七章 官能团保护 有 机 合 成 中， 如 果 分 子 中 有 几 个 部 位 或 官 能 团 可 能 发 生 反 应， 而 我 们 又 只 希 望 在 某 一 部 位 或 官 能 团 上 发 生 反 应， 比 较 直 接 的 办 法 是 采 用 选 择 性 的 反 应 条 件 和 试 剂。 但 是 在 复 杂 分 子 的 合 成 中， 许 多 情 况 下 会 找 不 到 这 样 的 直 接 条 件， 或 选 择 性 不 好， 于 是 必 须 采 用 另 外 的 办 法， 将 不 希 望 发 生 反 应 的 部 位 保 护 起 来 成 为 衍 生 物 形 式， 待 达 到 目 的 之 后 再

2、 恢 复 原 来 的 官 能 团， 这 样 的 办 法 称 为 “保 护 基 团” (Protecting Groups) 法。 第一节 概 述 一、可 考 虑 应 用 保 护 基 团的场合 1. 保 护 一 些 官 能 团 后 能 达 到 反 应 希 望 的 区 域 选 择 性； 2. 保 护 某 些 官 能 团 后 可 以 提 高 反 应 的 立 体 选 择 性； 3. 基 团 保 护 之 后 有 利 于 多 种 产 物 的 分 离； 4. 如 在 Grignard 反 应 或 Wittig 反 应 中， 羟 基 的 存 在 不 影 响 反 应， 但 要 消 耗 试 剂， 在 试 剂 比

3、较 贵 重 时， 采 用 保 护 基 团 的 方 法 是 一 种 经 济 的 选 择。 1. 保 护 基 的 供 应 来 源， 包 括 经 济 程 度。 这 在 工 业 原 料 制 备 上 尤 其 重 要。 2. 保 护 基 团 必 须 能 容 易 地 进 行 保 护， 而 且 保 护 效 率 要 高。 3. 保 护 基 的 引 入 对 化 合 物 的 结 构 论 证 不 致 增 加 过 量 的 复 杂 性， 例 如 保 护 中 忌 讳 产 生 新 的 手 性 中 心， 象 四 氢 吡 喃 (THP) 和 乙 氧 基 乙 醚 (EE) 都 是 产 生 手 性 的 保 护 基。二、 选 择 保

4、护 基 时 的 注 意 事 项 4. 保 护 以 后 的 化 合 物 要 能 承 受 得 起 以 后 进 行 的 反 应 和 后 处 理 过 程。 5. 保 护 以 后 的 化 合 物 对 分 离、 纯 化、 各 种 层 析 技 术 要 稳 定。 6. 保 护 基 团 在 高 度 专 一 的 条 件 下 能 选 择 性、 高 效 率 地 被 除 去。 7. 去 保 护 过 程 的 副 产 物 和 产 物 能 容 易 被 分 离。第二节 羟基的保护一、醇羟基的保护注：Tceoc-三氯乙氧羰基 Tbeoc -三溴乙氧羰基 Bn-苄基 ThP-四氢吡喃基 Py-吡啶 1、形成醚类衍生物 （1）甲醚该

5、方法的优点是：条件温和，保护基容易引入，且对酸、碱、氧化剂或还原剂都很稳定。甲 基 醚 化 试 剂 ：MeI、 (MeO)2SO2 或 MeOTf 与 相 应 的 碱 组 成 反 应 体 系， 但 也 有 用 CH2N2 /硅 胶 进 行 O-H 键 的 插 入 发 应。甲 基 醚 非 常 惰 性， 除 去 也 相 当 不 容 易。 常 用 TMSI/CH3Cl or CH2Cl2 or MeCN 或 者 BBr3/CH2Cl2 等。 酚 用 甲 基 醚 保 护 较 多， 也 比 较 易 于 除 去。（2）三甲基硅醚 醇的三甲基硅醚对催化氢化、氧化、还原反应稳定，广泛用于保护糖、甾族类及其它醇

6、的羟基。它的一个重要特色是可以在非常温和的条件下引入和脱去保护基，但因其对酸、碱都很敏感，只能在中性条件下使用。（3）苄醚 苄 基 醚 的 应 用 很 广， 可 以 经 受 许 多 温 和 的 氧 化 反 应， 如 Swern, PCC, PDC, Dess-Martin periodinate, Jones, NaIO4, Pb(OAc)4 以 及 LiAlH4 还 原。 苄 基 醚 一 般 用 PhCH2Br 或 PhCH2Cl 与 烷 氧 基 负 离 子 反 应 所 得。 如 BnBr/NaH/cat. Bu4NI。 另 外，BnBr/Ag2O/DMF 体 系 常 被 用 于 - 羟 基

7、 酯 的 保 护。 对 易 消 除 的 - 羟 基 酯 可 以 用 酸 性 条 件。 苄基醚在中性溶液中室温下它们能很快被催化氢解，常用钯催化氢解或者与金属钠在液氨(或醇)中脱保护。该方法广泛用于糖及核苷酸中醇羟基的保护。 （4）三苯甲基醚多羟基化合物中选择性地保护伯醇羟基 易结晶，疏水，溶于许多非羟基的有机溶剂中。它对碱和其它亲核试剂稳定，但在酸性介质中不稳定。下列试剂经常用来除去三苯甲基保护基：80的乙酸(在回流温度)，HCl/CHCl3和HBr(计算量)/AcOH在0，将三苯甲醇吸收在硅胶柱子上，几小时即可脱醚。 叔 丁 基 醚 对 强 碱 性 条 件 稳 定， 但 可 以 为 烷 基

8、锂 和 Grignard 试 剂 在 较 高 温 度 下 进 攻 破 坏。 它 的 制 备 一 般 用 异 丁 烯 在 酸 催 化 下 于 CH2Cl2中 进 行， 替 代 试 剂 有 ButO-C(=NH)CCl3/cat. BF3/CH2Cl2。（5）叔丁基醚 叔 丁 基 醚 的 除 去 要 用 中 强 度 酸，包 括 Lewis 酸，如 HCOOH，无 水 CF3COOH，HBr-HOAc，4 N HCl-dioxane 以 及 FeCl3，TiCl4，TMSI 等。2、缩醛和缩酮衍生物 （1）四氢吡喃醚 一元醇在TsOH存在下与二氢吡喃作用生成四氢吡喃醚。 对碱、格氏试剂、烷基锂、氢化

9、铝锂、烃化剂和酰化剂均稳定。 缺点是：不能用于在酸性介质中进行反应。此外，若用于旋光性醇，由于引入了一个新的手性中心，将导致生成非对映异构体的混合物，分离困难，造成产率降低。然而它在室温条件下，即能进行催化水解。 （2）缩醛和缩酮丙酮或苯甲醛与顺式邻二醇形成缩醛或缩酮保护顺式邻二醇H2O / H+或Lewis 酸下脱保护3、羧酸酯类衍生物乙酸酐或苯甲酰氯与伯、仲一元醇形成乙酸酯或苯甲酸酯保护伯、仲一元醇H2O / KHCO3条件下脱保护试剂保护基脱保护基条件备注苄氯三苯氯甲烷苄醚三苯甲醚H2O / H+ r.t.H2 / Pd-C保护伯醇二氢吡喃四氢吡喃醚H2O / H+保护一元醇丙酮缩醛、缩

10、酮H2O / H+或Lewis 酸保护顺式邻二醇苯甲醛乙酸酐乙酸酯H2O / KHCO3保护伯、仲一元醇苯甲酰氯苯甲酸酯二、酚羟基的保护表7-2 酚羟基的保护与脱保护酚羟基保护基脱保护基的条件-OCH3浓H2SO4，室温；浓HCl，封管加热；HCl(HBr)乙酸水溶液，回流；HI回流； 浓HNO3，CrO3，Ce(SO4)3，H2SO4；AlBr3，BCl3，BBr3，POCl3/ZnCl2；CH3MgI，MgI2，LiI/2,4,6-三甲基吡啶，回流；NaOMe/MeOH-DMSO， NaOH-OCH(CH3)2HBr, 回流-OC (CH3)3HCl-CH3OH, 60oC, CF3COO

11、H室温-OCH2PhH2, Pd-C, HCl/AcOH, Na-C4H9OH-OCH2OCH3H2SO4/AcOH与酸水溶液回流-OCH2COPhZn-AcOH, 室温-OSi (CH3)3H2O；含水甲醇，回流-OCOCH3碱的水溶液或碱的含水醇溶液,HCl,氨水或氨水的醇溶液-OCOPh碱的水溶液或碱的含水醇溶液,HCl-OCO2CH3碱的水溶液或碱的含水醇溶液-OCO2CH2CH3碱的水溶液或碱的含水醇溶液-OCO2CH2CCl3Zn-MeOH回流，Zn-AcOH搅拌13小时-SO2Ar碱的的水溶液或碱的醇溶液例如：第三节 羰基的保护 一、缩醛（酮）类保护基团1. 二甲基或二乙基缩醛和

12、缩酮醛（酮）与醇或原甲酸酯 在酸催化下反应 得缩醛（酮）。对还原剂、氧化剂（中性、碱性）、格氏试剂很稳定。特点：只适用于醛或位阻小的酮。2. 环状缩醛和缩酮乙二醇是最常用的羰基保护试剂催化剂：质子酸（TsOH ; HCl ; H2SO4）；Lewis酸特点：乙二醇适用于醛或位阻小的酮改进： 更活泼的2-巯基乙醇、乙二硫醇硫代乙二醇可以与位阻稍大的酮反应二、形成烯醇醚和烯胺衍生物1、形成烯醇醚和硫代烯醚 选择性保护,-不饱和酮（天然产物合成，如甾体类） 2、形成烯胺 选择性保护,-不饱和酮 烯胺在合成上应用很多，但作为酮的保护基仅限于甾体类化合物。试剂保护基脱保护基条件备注醇原甲酸酯缩醛缩酮H2

13、O / H+适用于醛、位阻小的酮乙二醇2-巯基乙醇乙二硫醇环状(硫代)缩醛和缩酮H2O / H+Raney Ni/丙酮 或H2O /H+/HgCl2醛、位阻小的酮醛、位阻较大的酮原甲酸酯CH（OMe）3烯醇醚H2O / H+选择性保护,-不饱和酮（天然产物合成） 环状仲胺烯胺H2O / H+酮（甾体类）第四节 氨基的保护 氨基易发生氧化、酰化、烃化等反应。1. 转变成酰胺（与酰氯或酸酐） 脱保护方法：用酸或碱性水解2. 转变成氨基甲酸酯 脱保护方法：催化氢解。;保护基试剂脱保护缩写结构式Tfac (F3CCO)2O, PyBa(OH)2, NaHCO3NH3/H2O, HCl/H2ONaBH4

14、/MeOHBoc(t-Box) TFA/CHCl3, HF/H2OTceoc TceocClZn/AcOH阴极电解还原Cbz(“Z”)HBr/AcOHH2/PdPhthPhthNCOOEtHBr/AcOHN2H4/H2O;R1=H, Ph, Bu等; R2=4-ClC6H4, 4-O2NC6H4, Ph, PhCO, -CH=CH-N=CH-, Pyridin-2-yl, Pyridin-4-yl, Pyrimidin-2-yl, Purin-6-yl, Bu, 1,3-thiazol-2-yl, C7H15 第五节 羧基的保护 羧基的保护和去保护所用的反应与羟基、氨基保护中使用的反应类似。羧

15、基被保护后生成的最重要的衍生物是叔丁基、苄基、甲基和三甲硅基酯。它们可分别被三氟乙酸、氢解、强酸、强碱或三甲基碘硅烷作用脱去保护。TMSCl-Me3SiCl 羧酸甲酯 甲 酯 的 脱 除 过 程 常 常 在 MeOH 或 THF 与 水 的 混 合 溶 剂 中 进 行， 使 用 LiOH 等 无 机 碱 来 完 成。羧酸叔丁基酯 最 常 见 的 叔 丁 基 酯 的 除 去 反 应 在 CF3COOH (TFA) 中 进 行, 纯 TFA 或 TFA 与 CH2Cl2 的 溶 液 在 室 温 下 分 解。其 它 条 件 还 有 TsOH 或 甲 酸 在 回 流 的 苯 中 反 应; 温 和 一

16、些 的 条 件 如 醋 酸 在 回 流 的 异 丙 醇 中 也 非 常 高 效 率。注意：叔 丁 基 酯 分 解 产 生 的 C+ 具 有 强 亲 电 性， 可 以 与 很 多 官 能 团 发 生 反 应， 此 时 需 要 加 入 PhSMe 或 Et3SiH 等 清 除 产 生 的 正 离 子。 Corey 等 发 展 了原 酸 酯 保 护 基 ，主 要 为 了 满 足 底 物 经 受 强 亲 核 试 剂 的 进 攻。采 用 这 样 一 种 保 护 基 不 仅 保 护 了 羧 酸 中 的 OH， 而 且 保 护 了 羰 基。除 去 此 类 保 护 基 的 方 法 使 用 酸 水 解 。第六节 碳-氢键的保护 一、炔氢（-CC-H）的保护 炔氢较活泼，可以同活泼金属