胃肠道疾病基础销售培训

1、销售培训 / 希罗达胃肠领域结直肠癌/疾病与治疗希罗达治疗结直肠癌临床数据胃癌/疾病与治疗希罗达治疗胃癌临床数据希罗达产品说明书解读仅供Roche内部培训使用结直肠癌 / 疾病与治疗医学部Zhouhui仅供Roche内部培训使用内容结直肠癌疾病概述解剖流行病学结直肠癌的病因临床表现疾病诊断疾病分期预后结直肠癌的治疗手术治疗晚期结直肠癌的化疗结肠癌的辅助化疗直肠癌的辅助放化疗直肠癌的新辅助放化疗结直肠癌疾病概述大肠的解剖结构Rectum(AnusSigmoid colonDescending colonTransverse colonAscending colon从盲肠到肛门，全长1.5米，分为

2、：结肠、直肠、肛管，结肠分五段：盲肠（附阑尾）、升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠。(升结肠)(横结肠)(降结肠)(乙状结肠)直肠)(肛管)结直肠癌的流行病学：全球发病率在全身肿瘤中位列第三 ，死亡率在全身肿瘤中位列第四。全球每年约1,000,000新发病例，529,000死亡病例。GLOBOCAN 2002结直肠癌的流行病学：中国GLOBOCAN 2002在我国，结直肠癌发病率在全身肿瘤中位列第五 ，结直肠癌死亡率在全身肿瘤中位列第五 。我国结直肠癌的流行病学特点大肠癌已成为我国第五位常见恶性肿瘤大肠癌发病率逐年上涨，在大城市增幅更快随着生活水平的提高，我国大肠癌的发病部位也在发生改变，尤其是

3、结肠癌的发病率正在迅速上升但目前除了少数发达城市外，直肠癌发病率仍然高于结肠癌的发病率 。结直肠癌的病因饮食因素高脂肪、高蛋白、低纤维素遗传因素大肠癌患者中，约1525的患者有大肠癌家族史。大肠癌患者的家族成员发生结直肠癌的风险增加（RR3.5-4.0)疾病因素慢性溃疡性结肠炎等结直肠癌的临床表现早期 常无特殊的临床症状进展期/晚期 局部：大便性状和习惯改变、腹痛、腹部肿块、急慢性肠梗阻表现、肠穿孔、腹膜炎等 全身：贫血、消瘦、乏力、水肿等慢性消耗性表现转移的症状 局部浸润 淋巴道转移 血行转移（肝转移最常见）结肠癌因其病灶大小、部位、病例类型不同可呈现不同的症状体征。直肠癌的临床表现直肠癌由

4、于病灶位置较低，主要临床表现为大便性状和习惯的改变等便血 8090的直肠癌患者可有便血，早期阶段即可出现便血。疼痛 齿状线以下为复层鳞状上皮，受躯体神经支配，痛觉敏锐。 肿瘤侵犯骶丛神经和骶骨 闭孔神经受侵或受压 肿瘤侵犯后，可出现疼痛，尤其排便时加重。肛门指诊可引起剧烈疼痛。大便习惯改变 早期直肠癌即可有便频、稀便和粘液便等症状。 肿瘤体积增大后，可有持续性肛门坠胀感，大便次数增多等。梗阻 x线可见整个结肠均有充气扩张，可与结肠癌所致梗阻鉴别结直肠癌的诊断结肠镜检查全血细胞计数、血小板计数、生化检查、CEA胸部、腹部、盆腔CT检查病理评估肛门指诊前哨淋巴结活检（作用不明确）结直肠癌的疾病分期

5、AJCC/UICC TNM分期Dukes 分期大肠的组织结构肌层浆膜层粘膜下层粘膜层2002年版AJCC/UICC结直肠癌TNM分期T代表浸润深度：TX 原发肿瘤无法评估T0 无原发肿瘤Tis 原位癌：上皮内或侵犯粘膜固有层T1 肿瘤侵犯粘膜下层。T2 肿瘤侵犯固有肌层。T3 肿瘤穿透固有肌层抵达浆膜下层 或侵犯未被腹膜覆盖的结肠周围 或直肠周围组织。T4 肿瘤直接侵犯其它器官或组织结构 和/或 穿透脏层腹膜N代表区域淋巴结：NX 区域淋巴结无法评估N0 区域淋巴结无转移N1 13个区域淋巴结转移N2 4个或4个以上的区域淋巴结转移M代表远处转移：Mx 远处转移情况无法评估M0 无远处转移M1

6、 有远处转移大肠癌Dukes分期系统 大肠癌常用的分期系统Dukes,1937年提出A:肿瘤只在肠壁本身B:肿瘤穿过肠壁(超过肌肉层) C:有淋巴结转移其后有些修改,如Dukes本人把C期又分为二: C1:只有肿瘤周围的淋巴结有转移C2:肠系膜血管结扎处的淋巴结有转移后来又有人提出D期指有远处转移的情形 2002年版AJCC/UICC结直肠癌TNM分期 0 期TisN0M0 期T1N0M0 T2N0M0 期IIAT3N0M0 IIBT4N0M0 期IIIAT1-2N1M0 IIIBT3-4N1M0IIIC任何TN2M0 期任何T任何NM1 A A BB CCC D TNMDukes结肠癌的预后

7、：取决于疾病分期5年生存率 (%)93.2%84.7%72.2%83.4%64.1%44.3%8.1%OConnell et al. J Natl Cancer Inst 2004结直肠癌的治疗以手术治疗为主的综合治疗手段2003年美国和欧洲结直肠癌的发病情况 (n300,000)Stage I24%Stage II26%Stage III29%Stage IV22%结直肠癌治疗策略Stage I24%Stage II26%Stage III29%Stage IV22%手术手术辅助治疗手术辅助治疗化疗最佳支持治疗转移灶的切除结直肠癌治疗策略诊断晚期(IV期)或复发局部肿瘤(I,II,III期)

8、辅助化疗(III期、高危II期)手术治愈局部晚期手术/局部治疗远处转移化疗化疗进展治愈复发辅助化疗新辅助新辅助大肠癌的综合治疗进展大肠癌辅助化疗 -改善生存率晚期大肠癌化疗 -改善生活质量延长生存时间靶向治疗药物应用 -加强化疗的效果直肠癌的新辅助放化疗 -增加保肛改善局控直肠癌术后辅助放化疗 -减少复发改善生存率肛管鳞癌的放化疗治疗 -疗效改善保肛增加肠癌肝转移的新辅助化疗+手术治疗-增加切除率手术治疗 结直肠癌的首要治疗方法大肠癌外科发展史Littre 1710 第一次肠造瘘术Lisfranc 1826 第一次成功切除直肠Reydard 1833 第一次执行乙状结肠切除Amussat 18

9、39 常规进行结肠造瘘术Czerny 1884 经腹会阴直肠肿瘤切除Miles 1908 规范经腹会阴切除Hartmann 1923 Hartmann术Babcock 1932 直肠经腹肛管拖出术Dixon 1939 直肠前切除肿瘤外科治疗的发展肿瘤的外科切除仍然是大肠癌治疗的最根本手段新概念、新技术、新方法可以改善治疗结果和减少对患者的损伤但进一步提高治疗效果主要靠多学科综合治疗根治的一些概念R 代表残留（Residual）R0：切缘无肉眼或显微镜下肿瘤残留（切缘阴性） R1：显微镜下肿瘤残留（切缘阳性） R2：肉眼肿瘤残留（切缘阳性） CNCCN 2009推荐的结肠切除术原则：淋巴结切除术

10、标示供养血管起源处的淋巴结并送病理学检查如果怀疑切除野以外的淋巴结有转移应该活检或摘除遗留阳性淋巴结被视为不完全（R2）切除至少应该检查12个淋巴结以明确II期结肠癌（T3-4，N0）即使对于III期结肠癌，淋巴结数目仍与生存期相关CNCCN 2009：腹腔镜支持下的结肠切除术基于一下标准，可考虑腹腔镜支持下的结肠切除术：手术医师对腹腔镜支持下的结肠切除术有经验无直肠疾病或无手术禁忌的腹腔粘连无局部晚期或转移性肿瘤无肿瘤引起的急性肠梗阻或穿孔的征象需要进行全腹部探查考虑术前标记小病灶CNCCN 2008：肝转移灶可手术切除的标准根据肝脏解剖学基础和病灶范围完全切除，要求保留足够的肝脏功能。达不

11、到R0减瘤手术不做推荐进行手术的患者在接受新辅助治疗后应该重新评估手术的可能性。源于结直肠癌的可切除的肝转移，可以选择肝切除手术。对一开始不能进行手术的患者若采用消融技术需与手术治疗相结合。孤立肝转移者的预后优于多发肝转移者。动脉栓塞治疗不应在临床试验之外的情况下常规应用。为治愈疾病需完全切除（R0）原发灶。某些患者可考虑再次手术。直肠癌手术治疗的难点保肛膀胱性功能的损伤较高的局部复发率 全系膜切除（TME）直肠癌的全系膜切除(TME)手术最早由英国的Heald提出目前已经成为直肠癌的标准治疗术式强调完整的切除盆筋膜脏层包绕的直肠及其周围淋巴、脂肪和血管，同时切除的直肠系膜达提肛肌水平或超过肿

12、瘤下缘5CM。TME手术同时强调直视下锐性切除，保证了系膜切除的完整性和植物神经的保留。多个国家的相关研究报道，TME手术使直肠癌的局部复发率降至2.2-7.3%之间。 结直肠癌的药物治疗晚期或转移性结直肠癌的化疗结肠癌术后辅助化疗直肠癌的术后辅助放化疗直肠癌的新辅助放化疗晚期或转移性结直肠癌的化疗CRC化疗进展历程中位生存时间35302520151050月 1980 1985 1990 1995 20005-FU最佳支持治疗 依立替康卡培他滨奥沙利铂5-FU: 结肠癌化疗的基础药物最早证实有效治疗转移性结直肠癌的药物1956年由Duschinsky合成1957年Heidelberg证实5-F

13、U在临床上有明显的抗肿瘤作用，后来成为WHO的基本药品。5-FU作用机制LV 增效机制5-FU增效 单用5-FU总缓解率约1520, OS 68个月合并使用生化调节剂：亚叶酸钙(leucovorin, LV, CF)本身无细胞毒作用，为生化调节剂机制：在肿瘤细胞内与5-FU活化物脱氧氟尿苷酸（ FdUMP ）及胸苷酸合成酶(TMPS)结成三联复合物，从而阻止尿苷酸向胸苷酸的活化，最终影响DNA的合成。 用法：先用CF，后用5-FU改变5-FU给药方案剂量调节、持续输注更高的有效率，毒副反应下降，生活质量提高，避免血浆峰浓度三元复合物= CF 5-FdUMPTMPS5FU/LV vs 5-FU

14、治疗 CRC5-FU5-FU/LVPORR11%21% (OR=0.53)0.001OS10.5 mon11.7 mon (HR=0.90)0.004 5-FU/LV has twice fold increase in ORR. 5-FU CI achieves a slight increase of OS.19 RCT, 3300 pts, ITTJ Clin Oncol. 2004 22(18):3766-37755FU / LV 常用方案BolusMayo ClinicRoswell ParkInfusionalDe GramontAIOTTDMayo Clinic方案LV 20 m

15、g/m2，第15天5-FU 425 mg/m2 静脉推注，第15天, 每4周重复Roswell Park方案LV 500 mg/m2静脉滴注2小时，第1、8、15、22、29和36天5-FU 500 mg/m2 在LV滴注开始1小时后静脉推注，第1、8、15、22、29、36天, 每8周重复5FU / LV 常用方案组成0h 24h 5-FU bolus 425mg/m2d1-5 每4周重复LV bolus 20mg/m224h 5-FU bolus 500mg/m2d1,8,15,22,29,36 每8周重复LV500mg/m20 h 2hDe Gramont方案（LV5FU2）LV 200

16、 mg/m2静脉滴注2小时，第1、2天5-FU 400 mg/m2 静脉推注5-FU 600 mg/m2持续静脉滴注22小时，第1、2天, 每2周重复5FU / LV 常用方案组成LV200mg/m25-FU infusion600mg/m20h 2h 24h 5-FU bolus 400mg/m2d1, d2 每2周重复Bolus. 5-FU vs iv 5FU 治疗CRCJ Clin Oncol. 1998 16(1):301-308bolus5-FUInf. 5-FUPORR14%22% (OR=0.55)0.002OS11.3 mon12.1 mon (HR=0.88)0.04 5-F

17、U CI is superior to 5-FU Bolus in ORR. 5-FU CI achieves a slight increase of OS. 5-FU CI suggested a better toxicity profile.6 RCT, 1219 ptsCRC化疗进展历程中位生存时间35302520151050月 1980 1985 1990 1995 20005-FU最佳支持治疗 依立替康卡培他滨奥沙利铂顺铂 氟尿嘧啶 鬼臼甙类 蒽环类 甲基苄卡铂 吉西他滨 长春碱类 丝裂霉素C 羟基脲奥沙利铂 阿糖胞苷 紫杉类环磷酰胺 喜树碱类异环磷酰胺烷化剂铂类抗代谢类植物碱类

18、抗肿瘤抗生素杂类依立替康依立替康喜树碱的半合成衍生物，DNA拓扑异构酶I抑制剂，细胞周期特异性药物，作用于S期。依立替康常用联合方案d1,8,15,22 每6周重复0h 24h 5-FU bolus 500mg/m2LV bolus 20mg/m2irinotecan125mg/m224h0h 2hirinotecan180mg/m2 FOLFIRI IFLLV200mg/m25-FU infusion600mg/m25-FU bolus 400mg/m2d1, d2 每2周重复 XELIRI：XelodaIrinotecan（200-250mg/m2）每3周重复依立替康联合5-FU/LV 一

19、线治疗CRC的III期临床研究31490.00121390.00114.117.40.0314.46.70.001FU/ LV inf.FU/ LV inf. + Irinotecanp-valueDouillard,Lancet 3/2000#33812.614.80.044.37.00.004FU/ LV bolus (Mayo)FU/ LV bolus + Irinotecan (IFL)p-valueSaltz,NEJM 9/2000 #45731.554.20.000116.920.1n.s.6.48.50.0001FU/ LV inf.FU/ LV inf. + Irinoteca

20、np-valueKoehne,ASCO 2003#430RR(%)OS(mos)PFS (mos)ProtocolAuthorStudy 1：Irinotecan vs BSCStudy 2：Irinotecan vs infusional 5-FU w/o LV依立替康: 3周方案依立替康二线治疗CRC 达到主要研究终点: OS优于对照组(1) D. Cunningham et al, Lancet 1998() E. Van Cutsem et al, Lancet 1998依立替康治疗晚期转移性结直肠癌：总结一线Saltz研究和Douillard研究（V303研究）比较CF/5-FUCP

21、T-11作为一线治疗晚期结直肠癌的疗效，结果显示，两组有效率（ORR）、中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均存在显著差异。EORTC 40986 比较了CPT-11CF/5-FU和CF/5-FU，中位PFS分别为8.5个月和6.4个月，中位OS分别为20.1个月和16.9个月， 二线CPT-11单药用于治疗5-FU治疗失败的晚期结直肠癌，患者中位总生存期较最佳支持治疗提高23个月。 CRC化疗进展历程中位生存时间35302520151050月 1980 1985 1990 1995 20005-FU最佳支持治疗 依立替康卡培他滨奥沙利铂顺铂 氟尿嘧啶 鬼臼甙类 蒽环类 甲基苄卡铂 吉

22、西他滨 长春碱类 丝裂霉素C 羟基脲奥沙利铂 阿糖胞苷 紫杉类环磷酰胺 喜树碱类异环磷酰胺烷化剂铂类抗代谢类植物碱类抗肿瘤抗生素杂类奥沙利铂奥沙利铂铂类衍生物，细胞周期非特异性药物，通过产生烷化结合物作用于DNA，形成链内和链间的交联，抑制DNA的合成和复制。奥沙利铂常用联合方案FOLFOX4FOLFOX6FOLFOX7mFOLFOX6： Oxaliplatin剂量为85mg/m2奥沙利铂联合 5-FU/LV一线治疗CRC的III期临床研究22.350.70.000116530.000114.716.2n.s.6.29.00.0001FU/LV inf.FU/LV inf. + Oxalipl

23、. FOLFOX4p-valueDe Gramont,JCO 8/ 2000#42019.919.4n.s.6.18.70.048FU/LV inf.FU/LV inf. + Oxaliplatinp-valueGiacchetti,JCO 1/ 2000#20022.649.10.000116.119.7n.s.5.37.80.0001FU/ LV Bolus (Mayo)FU/ LV inf. + Oxaliplatinp-valueGrothey,ASCO 2002#252RR(%)OS(mos)PFS (mos)ProtocolAuthor奥沙利铂: 与 5-FU协同二线治疗CRCRo

24、thenberg ML, et al. J Clin Oncol. 2003, 21: 2059Raymond E, et al. Anticancer Drugs. 1997 8: 876-8852.718 %0%45.7%4.639 %1.65 %Independent assessment TTP (month)PFS (6 month %)9.9%59.9%1.3%39.1%Independent assessmentRRPD12%33%12%Tumor Related SymptomTRS relief %LV5FU2 (n=151)FOLFOX4 (n=152)Oxaliplati

25、n (n=156)0.03-0.0010.5-0.0001-P, LV5FU2 vs oxalipl.P, FOLFOX4 vs LV5FU2 健康组织XelodaCyDCE肿瘤内/TP-激活的口服希罗达Thymidinephosphorylase (TP)CE: 羧酸脂酶; CyD: 胞苷脱氨酶; TP: 胸苷酸磷酸化酶卡培他滨常用方案卡培他滨单药卡培他滨 + 奥沙利铂 (XELOX)卡培他滨 + 依立替康 (XELIRI) 卡培他滨 + 靶向药物 （Avastin，Cetuximab）靶向治疗晚期大肠癌的靶向药物治疗Avastin (Bevacizumab, anti-VEGF monoc

26、lonal antibody, Genentech/Roche)Cetuximab (爱必妥)（anti-EGFR monoclonal antibody, Imclone/Merck/BMS）Panitumumab （ anti-EGFR monoclonal antibody, Amgen）抗VEGF 治疗抑制肿瘤血管形成Reduction in tumour vessel blood flow after 1 day of anti-VEGF therapyInai, et al. Am J Pathol 2004 Rugo, et al. JCO 2005 *AG013736 (VEG

27、F tyrosine kinase inhibitor)ControlAnti-VEGF therapy*2004年6月: Avastin的首个III期研究数据发表在NEJMIFL + Avastin vs IFLAvastin: 延长mCRC患者的生存35302520151050Months 1980 1985 1990 1995 2000 20085-FU最佳支持治疗 依立替康卡培他滨奥沙利铂AvastinSurvival duration (median)Patients with irinotecan-refractory mCRC(N = 329)PDPDCetuximab + mo

28、notherapy(n = 111)Irinotecan + cetuximab (n = 218)BOND研究设计: Cetuximab + Irinotecan vs Irinotecanprimary end point: ORRSecondary end points: TTP, OSCunningham D, et al. N Engl J Med 2004;351:337345BOND: 疗效Cunningham D, et al. N Engl J Med 2004;351:337345TreatmentCetuximab + irinotecan(n=218)Cetuximab

29、(n=111)p-valueOverall response rate 23%11%0.007Disease control rate56%32%0.001mTTP (months)4.11.50.0001Median survival time (months)8.66.90.48目前需要优化mCRC的治疗提高疗效延长PFS和OS提高转移灶的切除率 提高安全性 降低毒性提高生活质量简化复杂的联合用药方案提高患者用药的灵活性 提高患者用药的方便性发展具有成本效益的化疗方案结肠癌术后辅助化疗辅助化疗的目的 减少患者复发、转移风险 （无疾病生存DFS、无复发生存RFS） 延长患者生存 （总生存OS

30、）结肠癌辅助化疗的发展历史1960 5FU被应用于CRC辅助化疗1990 术后5FU/LEV好于单独外科治疗1,2,31994 术后5FU/LV好于单独外科治疗4,5,6 1995 5FU/LV好于 5FU/LEV 7, 8 1998 辅助化疗6月等于12月7 1998 LEV是不必要的7, 8 1998 HDLV =LDLV 9 1998 每周5FU/LV=每月5FU/LV1998 5FULV已成为结肠癌辅助化疗的标准方案2005 希罗达被FDA、EMEA批准为辅助化疗药物2005 乐沙定为主的FOLFOX4被FDA批准为辅助化疗方案结肠癌术后辅助化疗 辅助化疗的适应症期结肠癌的辅助化疗 鉴

31、于： 期结肠癌的9095的5年生存率， 化疗所获的生存率改善极小 化疗副作用 一期结肠癌的术后辅助化疗是不必要的III期肠癌的辅助化疗期别 例数 5年生存率单纯外科 20110 50%外科+辅助化疗 12505 70% Greene F. Ann Surg Assoc.期结肠癌术后辅助化疗得到国际公认II期患者辅助治疗的优势还没有得到共识一些高危 II 期患者获益可能超过III期患者T4 G3 stage II 老年患者也可从治疗中获益 1更好的预测因子可以帮助进行患者选择严格淋巴取样可以提高费效比2生物标记已经越来越多的用于正在进行的临床研究中微卫星不稳定（MSI）位于 18q 基因的LOH

32、 1. Leonardi S et al. J Clin Oncol 2006;24(Suppl. 18S):621s (Abst 13564)2. Chen SL et al. Proc ASCO GI 2006 (Abst 370)高危II期结肠癌是否应该进行辅助治疗？具有高危因素的II期患者可能从辅助治疗中获益：T4 低分化肿瘤 (grade 3 or 4 lesions)脉管浸润神经侵犯肠梗阻肠穿孔切缘阳性或可疑淋巴结检测12个小于50岁MSIH（高频微卫星不稳定性）不同研究高危2期涵盖范围不同，值得研究结肠癌术后辅助化疗目前常用辅助化疗方案结肠癌辅助NCCN指南（2010 V1）结肠

33、癌辅助化疗的重要研究6个随机对照临床研究: X-ACTMOSAICNSABP C-07ACCORD-2PETACC-3NO16968联合辅助化疗研究的重要研究 +CALGB C89803PETACC 3ACCORD2NSABP C-07MOSAICNO16968-Bolus 5FU奥沙利铂依立替康Infusional 5FUXeloda1. Andr T et al. J Clin Oncol 2009 Jul 1;27(19):3109-16; 2. Kuebler JP et al. J Clin Oncol. 2007 Jun 1;25(16):2198-204; 3. Haller e

34、tal. ESMO 2009 (abstr 5LBA) ; 4. Van Cutsem E et al. J Clin Oncol 2005;23(Suppl. 16S):3s (Abst LBA8) 5. Ychou M et al. J Clin Oncol 2005;23(Suppl. 16S) (Abst 3502)NR = not reported 联合方案在辅助化疗中的应用Oxaliplatin 联合DFSHRp-valueOSHRp-valueMOSAIC10.770.0020.840.046NSABP C-0720.790.004NRNRNO1696830.800.00450.

35、87NRIrinotecan 联合PETACC-340.890.091NRNRACCORD-251.190.22NRNRSurvival update Molecular markersMOSAIC：研究设计FOLFOX4 LV5FU2 + oxaliplatin 85mg/mLV5FU2Primary endpoint: DFSSecondary endpoints: safety, OSAndre T, et al. N. Engl. J Med. 2004, 350(23): 2343-2351N=2246Completely resected colon cancerStage II:

36、 40%, stage III: 60%Age 18-75%KPS60No prior chemotherapyRAMDOMIZATIONMOSAIC: DFS达到主要研究目的: FOLFOX4组 3-yr DFS 优于对照 Andre T, et al. N. Engl. J Med. 2004, 350(23): 2343-23513-yr DFS:FOLFOX4: 78.2%LV5FU2: 72.9%HR=0.77 HR (95% CI) Stage II 0.84 (0.621.14)Stage III 0.78 (0.650.93)FOLFOX4 stage IILV5FU2 sta

37、ge IIFOLFOX4 stage IIILV5FU2 stage III1.00.80.60.40.20.00612182430364248546066723.8%7.5%p=0.258p=0.005MOSAIC:只有III期患者具有更优的DFSMonthsEstimated probabilityAndr etal. JCO 2009p=0.986p=0.023MOSAIC:只有III期患者具有更优的OS0.1%4.2%061218243036424854606672788490961.00.80.60.40.20.0MonthsAndr etal. JCO 2009FOLFOX4 st

38、age IILV5FU2 stage IIFOLFOX4 stage IIILV5FU2 stage IIIEstimated probability HR (95% CI)Stage II 1.00 (0.701.41)Stage III 0.80 (0.650.97)MOSAIC: 感觉神经障碍结肠癌辅助化疗：依立替康氟尿嘧啶依立替康的3个临床研究结果令人失望. PETACC-3 CALGB 89803 FNCLCC ACCORD-02 / FFCD 9802Van Cutsem E, et al. J. Clin. Oncol. 2005, 23(suppl 16): LBA8Ychou

39、 M, et al. J. Clin. Oncol. 2005, 23(suppl 16): Abstract 3502Saltz LB, et al. J. Clin. Oncol. 2004, 22(suppl 14): Abstract 3500结肠癌术后辅助化疗卡培他滨用于结肠癌辅助化疗X-ACT 研究设计主要研究终点: 无疾病生存 (DFS)次要研究终点总生存 (OS)无复发生存 (RFS)耐受性 (NCIC CTG)药物经济学QoL 卡培他滨1250mg/m2 twice daily, d114, q21d n=1004Bolus 5-FU/LV5-FU 425mg/m2 plus

40、 LV 20mg/m2, d15, q28dn=983患者入组1998200124 周未接受过化疗 III期,手术切除后 8 周 X-ACT无疾病生存（DFS）: 中位随访 6.8 years5-yearCapecitabine (n=1 004)60.8%5-FU/LV (n=983)56.7%Estimated probability1.00.80.60.40.20.00642487896MonthsHR=0.88 (95% CI: 0.771.01)NI margin 1.201218243036546066728490ITT populationTest of non-inferior

41、ity p0.0001Test of superiority p=0.0682X-ACT总生存（OS）: 中位随访 6.8 years5-yearCapecitabine (n=1 004)71.4%5-FU/LV (n=983)68.4%1.00.80.60.40.20.006424878961218243036546066728490Estimated probabilityMonthsHR=0.86 (95% CI: 0.741.01)NI margin 1.14ITT populationTest of non-inferiority p=0.000116Test of superio

42、rity p=0.06ITT populationMaleFemale40 4069 years old70 pN1pN2Baseline CEA ULN1987107491276151339613895931672155nHazard ratio and 95% CIFavours capecitabine0.40.60.81.01.21.41.61.8Favours 5-FUTwelves, et al. WCGIC 2008X-ACT: 5年OS的亚组分析NO16968 研究设计XELOX (n=944)Capecitabine 1000mg/m2 bid d114 q3w+ oxali

43、platin 130mg/m2 i.v. d1 q3w5-FU/LV (n=942)Mayo Clinic bolus 5-FU/LVRoswell Park bolus 5-FU/LVIII期结肠癌主要研究终点: DFS1Schmoll H-J et al. J Clin Oncol 2007;25:1029NO16968研究: XELOX能有效治疗早期结肠癌NO16968研究达到延长患者无病生存期的主要终点。结肠癌术后辅助治疗，与常规静脉内注射5-FU/LV相比， XELOX具有更好的DFS。结肠癌术后辅助治疗： CNCCN推荐总结对象 III期结肠癌患者在手术治疗后进行6个月辅助治疗 I

44、I期高危患者考虑辅助治疗 (II期高危患者定义为：T4肿瘤、组织学分级差、肿瘤周围淋巴血管侵犯、肠梗阻、T3伴有局部穿孔或封闭、切缘不确定或阳性、淋巴结活检数量不足12个)药物和方案的选择 5-FU/LV 卡培他滨 FLOX（2B类） FOLFOX4 III期患者中，卡培他滨与5-FU推注/LV的疗效相当 FOLFOX在III期患者中疗效更好，应用于高危II期也是合理的，但无资料证实在II期患者中有统计学意义的优势 5FU推注/LV/依立替康不能用于辅助治疗，尚无资料支持FOLFIRI或卡培他滨联合方案结肠癌辅助化疗的未来进一步提高疗效更加方便使用减少周期、减少毒性反应病人的选择指标（预后因素

45、）药物的选择具有可预见性期待未来生物治疗能提高疗效直肠癌的辅助放化疗结肠癌、直肠癌治疗的比较结肠癌直肠癌术后主要的失败部位腹腔，如肝脏的转移盆腔复发较结肠癌高，局部复发是最常见的治疗失败原因术后的局部失控率结肠癌较直肠癌低较高术后辅助放（化）疗的临床研究报道较少，多为单中心回顾性分析研究结果较多术后辅助放（化）疗的地位放疗在结肠癌治疗中的辅助作用仍在研究探索中。术后放化疗是标准的辅助治疗。直肠癌的(新)辅助治疗直肠癌辅助治疗 12CM以上直肠癌辅助化疗 12CM以下直肠癌辅助治疗 新辅助放化疗 辅助放化疗直肠癌辅助放化疗的适应症pT3, N0, M0pT1-3, N1-2直肠癌辅助放（化）疗的

46、发展1975-1990： 术前放疗（欧洲） 术后放（化）疗（美国）1990： NCI术后放化疗共识1990-2000： 术前放疗化疗2001： TME仍需结合放疗(荷兰)2003： 术前放化疗为标准治疗(德国）2004 新的抗肿瘤药物与放疗的联合术前vs术后放疗vs放化疗辅助放疗的作用(荟萃分析)22 项随机对照临床研究术后：2157例 8项研究术前：6350例 14项研究降低局部复发术后研究：37%术前研究：46%生存 无明显提高 （p0.06）Colorectal Cancer Collab Group, Lancet, 2001直肠癌术后辅助放化疗:小结辅助放化疗为直肠癌标准治疗模式推荐

47、以术后4周开始放化疗术后辅助放化疗中的药物选择 - CNCCN 2008推荐5-FULV5-FULVFOLFOX4mFOLFOX6卡培他滨接受过术前放化疗未接受过术前放化疗直肠癌的新辅助放化疗术前放疗- 荟萃分析放疗手术 vs 手术降低5-年总死亡率：OR-0.84(P=0.03)降低肿瘤相关死亡率：OR-0.71(p0.001)降低局部复发率：OR-0.49(p0.001)远处转移率无影响：OR-0.93(p=0.54)Camma et al, JAMA, 2000术后 vs 术前放疗局部进展期直肠癌患者，术前 vs 术后放化疗: 得益局部控制括约肌保留率治疗依从性降低长期治疗毒性未提高总生

48、存和无病生存术前放化疗应考虑为局部进展期直肠癌首选治疗术前放化疗中药物的应用在辅助治疗或进展期肿瘤中证实有效的奥沙利铂开普托口服制剂希罗达UFT生物靶向药物Cetuximab （C225）Bevacizumab希罗达:用于直肠癌新辅助治疗的研究Ben-Josef E, et al. AM J Clin Oncol, 2007, 30: 649-655希罗达联合其它药物用于直肠癌新辅助治疗的研究Ben-Josef E, et al. AM J Clin Oncol, 2007, 30: 649-655直肠癌新辅助放化疗:小结术前新辅助放化疗有优势,已为标准治疗肿瘤降期病理完全缓解局控括约肌保留未

49、显示对生存和无瘤生存的影响放化疗可增加毒性反应转移性结直肠癌的新辅助化疗以FOLFOX4方案行围手术期化疗治疗可手术的转移性结直肠癌（EORTC40983） 随机分组手术FOLFOX4FOLFOX4手术6 周期 (3 月)N=364 pts6 周期(3 月)Nordlinger, et. al. The Lancet2008;371:1007-1016 EORTC4098研究：FOLFOX4方案接受化疗接受手术% 3-年 PFS绝对差异HazardRatio (Confidence Interval)P-value所有患者182182+7.3% (28.1% to 35.4%)0.79(0.6

50、2-1.02)P=0.058符合条件患者171171+8.1% (28.1% to 36.2%)0.77 (0.60-1.00)P=0.041切除患者151152+9.2% (33.2% to 42.4%)0.73(0.55-0.97)P=0.025Nordlinger, et. al. The Lancet2008;371:1007-1016 结直肠癌肝转移治疗策略总结来源：Combination of surgery and chemotherapy and the role of targeted agents in the treatment of patients with colo

51、rectal liver metastases: recommendations from an expert panel. Annals of Oncology 2009 希罗达治疗结直肠癌 关键临床研究谢谢大家！胃癌 / 疾病与治疗医学部仅供Roche内部培训使用内容胃癌疾病概述胃的解剖流行病学胃癌的病因疾病特点临床表现转移形式胃癌诊断疾病分期胃癌的预后胃癌的治疗手术治疗胃癌的新辅助治疗胃癌的辅助治疗晚期胃癌的化疗在研新药胃癌疾病概述胃的解剖结构：大体结构胃的解剖结构：临近结构胃癌的流行病学：全球发病率在全身肿瘤中位列第四 ，死亡率在全身肿瘤中位列第二全球每年934,000新发病例，700

52、,000死亡病例, 5年生存率 20%GLOBOCAN 2002胃癌的流行病学：亚太地区发病率高Parkin DM et al. CA Cancer J Clin 2005;55:74108Yang L. World J Gastroenterol. 2006;12;172020 / 100 000 1 000XELOX vs observation (CLASSIC) AdjuvantIII1 024氟尿嘧啶核心药物的地位正在巩固:进行中的胃癌研究有效铂类两药或三药联用与iv 5-FU比较，疗效更好，安全性相似降低输液时间 方便正在进行的临床研究评估希罗达联合赫赛汀和Avastin的效果 希

53、罗达: 胃癌治疗的新标准胃癌治疗常用新药：数据更新奥沙利铂依立替康卡培他滨多西紫杉醇紫杉醇胃癌治疗药物S1TAX 325：多西紫杉醇、5-FU、顺铂联合方案RANDOMIZEStratification Factors: Liver InvolvementPrior Gastrectomy Measurable vsEvaluable Disease Weight Loss (5%) inPrior 3 Months CentersCisplatin 100 mg/m2 IV D1Cycles repeated every 4 weeksDocetaxel 75 mg/m2 IV D1Cisp

54、latin 75 mg/m2 IV D15-FU 750 mg/m2 CIV D1-5Cycles repeated every 3 weeks5-FU 1000 mg/m2 CIV D1-5primary end point：TTP superiorityVan Cutsem E et al. JCO 2006TAX325 研究结果DCF(多西紫杉醇、顺铂、5FU)是用于预后较好的患者的一项新的治疗选择例数总体缓解疾病进展时间（月）总生存期（月）34级毒性DCF22137%5.69.2腹泻，感染，中性粒细胞减少症*p=0.01p=0.0004p=0.02CF22425%3.78.6胃炎，肾毒

55、性*34级毒性包括：81的非血液学毒性反应，75的血液学毒性反应中30伴有中性粒细胞减少性发热Van Cutsem E et al. JCO 2006胃癌治疗常用新药：数据更新奥沙利铂依立替康卡培他滨多西紫杉醇紫杉醇胃癌治疗药物S1IF vs CF: III期研究 随机多中心研究irinotecan + 5-FU/LV (IF) vs cisplatin + 5-FU (CF)AGC一线治疗 (n=333)阴性结果: 主要终点(TTP)未达到IF 相比CF 倾向于更好具有：ORR (32% vs 26%)TTP (5.0 vs 4.2 months)OS (9.0 vs 8.7 months)

56、IF 相比 CF安全性：3 / 4级中性粒细胞减少(25% vs 52%)、口腔炎(2% vs 17%) 和恶心 (5% vs 9%)发生率低3 / 4级腹泻(22% vs 7%)发生率高Dank M et al. Ann Oncol 2008胃癌治疗常用新药：数据更新奥沙利铂依立替康卡培他滨多西紫杉醇紫杉醇胃癌治疗药物S1FLO vs FLP一线治疗进展期胃癌FLOF 2600mg/m2 24h infusion, L 200mg/m2, oxaliplatin 85mg/m2 q2wFLPF 2000mg/m2 24h infusion, qwL 200mg/m2, qw cisplati

57、n 50mg/m2, q2w. Total 220 pts Median age 64 yrs Advanced and/ormetastatic gastric cancer (AGC)RANDO MIZATIONS. Al-Batran, JCO 2008primary end point：PFS superiorityFLO vs FLP：疗效全部受试人群65岁受试人群TTFPFSOSS. Al-Batran, JCO 2008FLO vs FLP: FLO安全性更好Grade 3 / 4 AEsNeutropeniaNausea/vomitingStomatitisDiarrhoeaF

58、ebrileneutropeniaNeurosensoryLeucopeniaPatients (%)*Anaemia*p0.05FLO (n=111) FLP(n=101)S. Al-Batran, JCO 2008胃癌治疗常用新药：数据更新奥沙利铂依立替康卡培他滨多西紫杉醇紫杉醇胃癌治疗药物S1研究治疗病例数ORR(%)PFS(月)OS(月)JCOG 99121 5-FU S-1 依立替康 + 顺铂234234 236928382.94.24.810.811.412.3SPIRITS2 S-1 S-1 + 顺06.0 11.013.0GC0301/ TOP-002

59、3 S-1 S-1 + 依立替康16015526.941.5 3.64.510.512.8S-1：日本晚期胃癌一线治疗 III期研究1. Boku et al. ASCO 2007 2. Koizumi et al. Lancet Oncol 2008; 3. Imamura et al. ASCO GI 2008S1 (n=150)S1 + cisplatin (n=148)1-year survival (%)46.754.12-year survival (%)15.323.624180612303642485411.013.0MonthsKoizumi et al. Lancet On

60、col 2008HR=0.774 (95% CI: 0.6080.985)Log-rank, p=0.0366Median follow-up: 34.7 monthsSPIRITS trial: overall survival1.00.80.60.20.0Estimated probability0.4S1 (n=150)S1 + cisplatin (n=148)2418061230364248544.06.0MonthsKoizumi et al. Lancet Oncol 2008HR=0.57 (95% CI: 0.440.73)Log-rank, p0.0001Median fo