农林牧渔行业非洲猪瘟疫苗专题报告：非瘟疫苗有望带来新增长点关注研发进展

1、录索引 TOC o 1-5 h z HYPERLINK l bookmark30 o Current Document 国际非洲猪瘟疫苗研发进展5非洲猪瘟疫苗研究难题：ASFV是目前最大的病毒之一5关于ASFV疫苗：以基因缺失重组减毒疫苗为主攻研究方向6 HYPERLINK l bookmark42 o Current Document 我国非洲猪瘟疫苗研发进展9我国非洲猪瘟疫苗研发处实验室研究阶段疫苗平安性为首要考虑因素9复盘我国高致病性猪蓝耳疫苗推出过程：全国蔓延至疫苗推出用时约11个月.12 HYPERLINK l bookmark20 o Current Document 我国非洲猪瘟

2、疫苗市场规模敏感性测算14 HYPERLINK l bookmark22 o Current Document 投资建议15 HYPERLINK l bookmark24 o Current Document 风险提示164临床研究制定临床试验方案、取得农业部临床试验批件、头施临床试验、临床试验总结验证疫苗的临床应用的平安性和有效性约1年5新兽药注册提交注册材料、就评审会意见补充材料、新兽药注册复核、新兽药注册复审、提交菌毒株、取得新兽药注册证书取得新兽药注册证书1-3年数据来源：农业农村部、科前生物公司公告、复盘我国高致病性猪蓝耳疫苗推出过程：全国蔓延至疫苗推出用时约11 个月2006-20

3、07年“高热病”（高致病性猪蓝耳病）在我国大范围爆发时高致病性 猪蓝耳病疫苗推出过程：2006年6月起高致病性猪蓝耳病在我国迅速蔓延后，由中国动物疫病预防控制 中心、中国兽医药品监察所联合研制利用流行的高致病性猪蓝耳病变异毒株作为种 毒，经种毒筛选、中间试制、临床和扩大临床试验等一系列试验，证实该疫苗对高 致病性猪蓝耳病病毒免疫保护率约80%。从疫病爆发起算：用时3个月：完成高致病性猪蓝耳灭活疫苗实验室研制工作并别离出毒株；用时5个月：完成了对变异病毒的全序列分析，确定了高致病性猪蓝耳病病 毒为猪蓝耳病变异毒株；用时11个月：国内首个高致病性灭活疫苗推出，纳入政府招采且使用半年 后疫病的蔓延得

4、到有效控制；用时18个月：哈兽研成功推出我国首个猪蓝耳病活疫苗（CH1R株）用时 约1年，随后2008年、2010年内相继推出其他变异株活疫苗。图2 ：我国高致病性猪蓝耳灭活疫苗研究,生产、质量监督主要部门及其职责疫苗研究和评审阶段疫苗研究和评审阶段组织生产阶段质量监督环节中监所中监所兽药监察机构中监所中监所中监所各定点企业所在地省级兽药监察所全程参与了猪蓝耳 病疫情调查、专 家咨询、疫苗研制、 质量监督等工作全程参与了猪蓝耳 病疫情调查、专 家咨询、疫苗研制、 质量监督等工作参与高致病性猪蓝 耳病疫苗的研究与 评价、评审工作；为农业部决策提供 了技术支持：完成 现行猪蓝耳病疫苗 对蓝耳病病毒

5、变异 株攻毒保护效果评 价试验后，向农业 部报告评价结果， 提出加快研制变异 株灭活疫苗的建议;对参与高致病性猪 蓝耳病疫苗生产 候选企业的考察工 作，最终选定了 12 家企业作为高致 病性猪蓝耳病疫苗 定点生产企业；联合向有关生产企 业派驻了驻厂监督 员，对疫苗生产和 质量检验等全过 程实施监督，协助 企业组织疫苗生产 和质量检验工作；数据来源：农业农村部、中国兽药监察所、表7 ：我国市致病性猪蓝耳疫苗推出过程时间时间疫病情况疫苗研发进展疫苗使用情况猪繁殖与呼吸综合征（蓝耳病）进1995年国内无疫苗入中国2000年后猪蓝耳病在我国南方流1996年哈兽研首次提取出猪蓝耳病病毒，仍无疫苗行，且临

6、床表现逐渐夏杂2005年猪蓝耳病一直危害生猪养殖行业勃林格猪蓝耳病疫苗（ATCCVR-2332株）进 疫苗使用迅速铺开，接种疫苗后效果较好,入中国，16-18元/头份勃林格猪蓝耳疫苗在国内市占率迅速提升6月江西发生“高热病”，并迅速蔓2006年6月延至全国，严重影响生猪出栏量进口疫苗对本次疫病无效2006年9月已锁定病毒并别离出多个病毒和细菌，但仍无法确认起作用局部。年初农业部把“高热病”确认为变完成了对变异病毒的全序列分析，确定了高致2007年1月 异的猪蓝耳病病毒，即高致病性猪病性猪蓝耳病病毒蓝耳病2007年3月完成高致病性猪蓝耳病灭活疫苗实验室研制工作2007年1-5月，全国有22个省份

7、先后发生高致病性猪蓝耳病疫通过农业部专家委员会评审，农业部正式批准农业部把高致病性猪蓝耳病灭活疫苗2007年5月 情。疫情县次194个、疫点289高致病性猪蓝耳病新疫苗的生产规程和质量（JXA1-R株）纳入政府招采，批准中牧实个，发病猪45858头,死亡标准，国内高致病性猪蓝耳病变异株灭活疫苗业股份成都药械厂、洛阳普莱柯18597头，扑杀5778头。（JXA1-R株）面世，保护率达80%左右生物工程等国内12家疫苗企业获得生产许可哈兽研成功推出猪蓝耳病活疫苗（CH-1R株）,2006年以来的高致病性猪蓝耳病蔓2007年7月上海海利生物及哈维科生产，是我国首个猪蓝延得到有效控制耳病活疫苗2008

8、 年高致病性猪蓝耳病变异株（JXA1-R株）活疫 2008年高致病性猪蓝耳病灭活疫苗苗面世，4家企业获得生产许可（JXA1-R株）政府招标金额约7.76亿元;截至H前，我国猪蓝耳病疫苗毒株包括（1）2010 年高致病性猪蓝耳病变异株（HUN4-F112株）灭活疫苗：猪蓝耳经典毒株（CD-1株）、活疫苗上市，3家企业获生产许可高致病性猪蓝耳病灭活疫苗（JXA1-R株）;（2）活疫苗共5个毒株，生产企业约15家。猪蓝耳病疫苗效果争议较大。数据来源：中国兽药杂质、中国兽药信息网、表8 ：我国2006年猪蓝耳病毒、2018年非洲猪瘟病毒比照传播方式易感群体感染发病率死亡率是否首次传入我国是否变异毒株国

9、内是否有疫 苗免疫2006猪蓝 耳病毒空气传播、接 触性传播母猪、1月龄仔 猪仔猪感染后发病率可达100%, 母猪感染后流产率达30%以上仔猪死亡率达50%以上否是是2018非洲 猪瘟病毒接触性传播母猪、仔猪、育 肥猪、种公猪20-30%100%是/否数据来源：中国畜牧业协会、我国非洲猪瘟疫苗市场规模敏感性测算根据中国动物检疫对2007年高致病性猪蓝耳病灭活疫苗生产和投入使用回顾， 2007年5月初批准生产以来，农业部紧急安排国内共12家疫苗企业紧急生产高致病性 猪蓝耳病疫苗，其中中牧成都药械厂、浙江易邦、金宇优邦3家企业生产首批疫苗并投 入使用，洛阳普莱柯、上海海利、广东大华农等另外9家企业

10、生产后续疫苗。在蓝耳 病疫苗供应初期，优先保证种猪和母猪、养殖重点地区以及发生疫情后受威胁地区生 猪免疫。按照当时生产进度，2007年6月生产猪蓝耳疫苗约7000多万毫升,7月生产疫苗 1.54亿毫升,8月份生产1.89亿毫升，价格为0.8元/毫升，假设考虑商品猪免疫那么约1.6元/ 头份。对非洲猪瘟疫苗市场规模敏感性分析我们作出两点假设：.参考高致病性猪蓝耳灭活疫苗，我们假设非洲猪瘟疫苗推出使用初期将由 中央和地方出专门经费用于疫苗供应，为养殖户提供免费疫苗，即政府同 意招采；.假设我国生猪年出栏量6亿头；基于以上假设，我们测算在不同招标价格和年平均剂量下我国非洲猪瘟疫苗市 场空间，在非洲猪

11、瘟疫苗招采价格为1.6元/毫升，生猪免疫剂量为2毫升/年情况下， 我国非洲猪瘟疫苗市场规模约19亿元；而在招采价格为2元/毫升，免疫剂量为4毫升 /年情况下，市场规模约48亿元。表9 :非洲猪瘟疫苗市场空间敏感性测算（单位：亿元）数据来源：测算招标价格（元/毫升）0.80.911.21.41.51.61.71.81.922.12.22.32.42.5免疫剂量（ml/年）29.610.812.014.416.818.019.220.421.622.824.025.226.427.628.830.0314.416.218.021.625.227.028.830.632.434.236.037.83

12、9.641.443.245.0419.221.624.028.833.636.038.440.843.245.648.050.452.855.257.660.0524.027.030.036.042.045.048.051.054.057.060.063.066.069.072.075.0628.832.436.043.250.454.057.661.264.868.472.075.679.282.886.490.0表10 ：高致病性猪蓝耳灭活疫苗免疫方法及年均免疫次数免疫方法免疫方法免疫剂量（ml/头份）免疫次数（次）种公猪种公猪初次采精或配种前23个月首免，间隔20日后按同样剂量加强免疫1

13、次，以后每6个月免4ml/头份疫1次。母猪配种前2128日首免，间隔20日后以同样剂量加强免疫1次4ml/头份仔猪在21日龄免疫2ml/头份数据来源：新牧网、表11 ：我国高致病性猪蓝耳病市场规模及其市场/招标价格数据来源：农业农村部、新牧网、类型高致病性蓝耳疫苗招采苗11市场规模（亿元）市场苗5免疫覆盖率（%）60-70%招采苗单价（元/头份）市场苗2-10图3 : 20132018年我国口蹄疫O型灭活疫苗全国招采均价数据来源：中牧股份年报、投资建议自2018年8月以来非洲猪瘟疫情对我国生猪养殖产生持续影响，我国非洲猪瘟 疫苗研究已取得实验室阶段的重大进展，高保护率和高平安性并举的非洲猪瘟疫

14、苗 对控制非洲猪瘟病毒持续蔓延将有重大意义。建议持续关注非洲猪瘟疫苗研发进展, 重点关注动保板块。风险提示1、疫病风险：非洲猪瘟疫情有持续蔓延、病毒变异等风险;2、研发进度不达预期风险：动物疫苗研发涉及多个环节，各个环节涉及因素繁多, 非洲猪瘟疫苗具有研发进度不达预期风险；3、政策审批不达预期风险：动物疫苗上市须由专家组评估、中监所评审后等政策 审批流程通过后上市，具有审批进度不达预期风险；表索引 TOC o 1-5 h z HYPERLINK l bookmark46 o Current Document 图1:我国兽用生物制品产学结合研究过程11图2：我国高致病性猪蓝耳灭活疫苗研究、生产、

15、质量监督主要部门及其职责.12图3： 2013-2018年我国口蹄疫。型灭活疫苗全国招采均价15表1： NCBI收集到有效的完整非洲猪瘟病毒基因组共19种5表2：各类型非洲猪瘟疫苗研发进展及其实验室试验效果6 HYPERLINK l bookmark36 o Current Document 表3：国际非洲猪瘟实验性疫苗保护性及平安性试验结果7 HYPERLINK l bookmark40 o Current Document 表4：实验室候选阶段候选非洲猪瘟疫苗评估9表5：截至5月24日中国农科院报告非洲猪瘟疫苗研发所取得5项阶段性进展10 HYPERLINK l bookmark50 o

16、Current Document 表6：我国兽用疫苗研发过程各个阶段工作目标及所需时间11 HYPERLINK l bookmark12 o Current Document 表7：我国高致病性猪蓝耳疫苗推出过程13 HYPERLINK l bookmark16 o Current Document 表8：我国2006年猪蓝耳病毒、2018年非洲猪瘟病毒比照13表9：非洲猪瘟疫苗市场空间敏感性测算（单位：亿元）14表10：高致病性猪蓝耳灭活疫苗免疫方法及年均免疫次数15表11：我国高致病性猪蓝耳病市场规模及其市场/招标价格15(n广发证券GF SECURITIES国际非洲猪瘟疫苗研发进展非洲猪

17、瘟疫苗研究难题：ASFV是目前最大的病毒之一截至目前全球没有有效的商业化疫苗可预防非洲猪瘟，当前控制非洲猪瘟疫情 有效的方法主要依赖于动物检验、生物平安措施以及扑杀的手段。根据GARA（Global African fever virus Research Alliance） 2018年11月报告，当前非洲猪瘟疫苗研发中 主要问题在于：1）非洲猪瘟病毒（ASFV）是最大的DNA病毒之一，基因组强大且基因量 多，其大局部的病毒基因未知特性或未知功能；2）单个重组非洲猪瘟病毒蛋白作为免疫原只能提供局部保护；3）非洲猪瘟病毒无有效的细胞系可进行繁殖以培养病毒供疫苗生产，即需要 用SPF猪（指从出生到

18、育成都不带任何病原的猪）的脏器进行非洲猪瘟病 毒培养，产业化难度大；4）非洲猪瘟病毒有多种具有不同表型特性的基因型，到目前为止的实验室候 选疫苗中无法证明对不同基因型具有交叉保护；5）体液免疫和细胞免疫是对ASFV产生保护性免疫的重要组合，且体液免疫只 产生局部保护，细胞免疫起更大的作用，但目前关于生猪对于ASFV或者实验 性疫苗的细胞免疫应答机理仍存在大量未知。表1 : NCBI收集到有效的完整非洲猪瘟病毒基因组共19种名称收集日期国家宿主Odintsovo_02/142014俄罗斯野猪26544/OG102010意大利撒丁岛家猪47/SS/20082008意大利撒丁岛家猪Georgia 2

19、007/12007格鲁吉亚家猪KenO6.Bus2006肯尼亚家猪Ken05/Tk12005肯尼亚螂虫OURT 88/31988葡萄牙阿连特茹螂虫Pretorisuskop/96/41996南非克鲁格国家公园睥虫Malawi Lil-20/11983马拉维蟒虫Mkuzi 19791979南非螂虫BA71V1971西班牙-NHV1968葡萄牙家猪Tengani 621962马拉维家猪L601960葡萄牙家猪Kenya 19501950肯尼亚家猪E751975西班牙家猪warthogPre-2003纳米比亚疣猪WarmbathsPre-2003南非婢虫Benin 97/11997贝宁家猪数据来源：

20、African Swine Fever： Gap Analysis Report(2018.11)、根据GARA报告，过去的研究显示把毒力致弱和缺失免疫调节基因可提供有效 的候选疫苗，专家普遍认为基因缺失重组减毒疫苗是最具前景的非洲猪瘟疫苗类型。减 毒活疫苗能够提供良好的保护属性已经得到广泛的认可，然而解决毒力返强的问题仍 然是难题，因此，目前仍无候选别离株减毒后可同时保证疫苗的有效性和平安性。表2 ：各类型非洲猪瘟疫苗研发进展及其实验室试验效果研发进展研发进展疫苗种类至今，用多种传统方法制备的非 非洲猪瘟灭活疫苗免疫后可产生高效的抗体，但无法检测到中和抗体的存在, 洲猪瘟灭活疫苗不能对强毒攻

21、击可能由于其诱导产生的非洲猪瘟病毒特异性抗体不具备中和活性，无法提示W 提供有效的免疫保护 疫过程中的细胞免疫。因此，制备有效的非洲猪瘟灭活疫苗难度很大。疫动物后导致动物出现流产、肺西班牙曾因使用传代致弱毒株免_非洲猪瘟病毒可通过猪骨髓来源细胞等细胞系传代致弱。传代致弱过程中非洲猪传代致弱毒株 炎甚至死亡等副作用且在田间 瘟病毒毒力逐渐下降，但同时病毒免疫原性及稳定性随之下降。传代致弱的非屡次感染及异源强毒株存在条件屡次感染及异源强毒株存在条件洲猪瘟活疫苗平安性较差且较难提供免疫保护性。下导致免疫后动物出现非洲猪瘟慢性感染临床病症减毒活疫免疫后能诱导同源强毒株的攻毒天然致弱毒株保护，根据实验动

22、物和攻毒毒株不同保护率介于66%-100%o动研窕说明天然致弱非洲猪瘟活疫苗有可能对不同别离毒株提供交叉保护，但存在物免疫后造成肺炎、流产、死亡 诸多副反响且散毒风险较大。等副反响，有些毒株导致非洲猪温慢性感染重组致弱毒株比传统弱毒疫苗平安性更高采用分子生.物发敲除病毒功能基因、病毒毒力基因或免疫抑制基因，降低病毒毒力或增强机体对病毒的免疫应答。减毒活载体疫苗把非洲猪痕病毒保护性抗原重组入腺病毒或痘病毒载体，以诱导体液免疫和细胞免疫应答核酸疫苗保护性抗原有待研究开掘通过将编码病毒主要抗原基因克隆进入真核表达载体后导入机体内，在宿主细胞 内完成转录翻译后产生抗原蛋白并诱导体液免疫和细胞免疫应答。

23、亚单位疫苗只包含特定病毒抗原，需通过合适抗原传递系统免疫动物。数据来源：非洲猪瘟疫苗研究进展(王西西，陈青，吴映彤,郭晓宇，李金祥，中国动物传染病学报,2018,26(2):8994.)、表3 :国际非洲猪瘟实验性疫苗保护性及平安性试睑结果疫苗类型保护性平安性亚单位疫苗：Immunization of pigs by DNA and recombinant vaccinia virus identify ASFV immunogenic proteins.XV弱毒疫苗：Protection of pigs with deletion mutant of MGF genes in ASFV Be

24、nin by different doses and routes.J未检测弱毒疫苗：Deletion of ASFV Gene DP148R Reduces Virus Virulence inPigs and Induces Protection against ChallengeJ未检测弱毒疫苗：BA71ACD2: Recombinant Live Attenuated ASFV with Cross- Protective Capabilities.V未检测弱毒疫苗：Adapted ASFV strain Congo is a LAV protecting against parent

25、al virulent virus.J未检测亚单位疫苗：Adenovirus-vectored novel ASFV antisens elicit robust immune responses in swine.未检测V亚单位疫苗：Safety and immunogenicitv of Modified Vaccinia Ankara vectored ASFV subunit antisens in swine.未检测V弱毒疫苗：Naturally attenuated ASFV OURT88/3 protects against virulent homologous field i

26、solate.JX弱毒疫苗：Simultaneous Deletion of the 9GL and UK Genes from the ASFV Georgia 2007 Isolate Increased Safety and Protection against Homologous Challenge.J未检测弱毒疫苗：Deletion of 9GL in Pret4 strain protects against challenge with virulent parental isolateJ未检测亚单位疫苗：Induction of Immune Responses in Swi

27、ne by Using a Cocktail of Adenovirus-Vectored ASFV.未检测V弱毒疫苗：Deletion of MGF senes in ASFV Benins isolate reduces virulence in domestic piss and induces a protective response.J未检测弱毒疫苗：ASFV Georgia isolate harboring deletions of 9GL and MGF360/505 genes is highly attenuated but does not confer protect

28、ion against parental virus challenge.XV弱毒疫苗：ASFV proteins CD2 and Lectine confer serotype-specific protection. A model using adapted attenuated strains.J未检测弱毒疫苗：ASFV Georgia 2007 with a Deletion in 9GL gene Leads to Attenuation and Induces an Effective Protection against Homologous Challenge.JX弱毒疫苗：

29、ASFV Georgia Isolate Harboring Deletions of MGF360 andMGF505 Genes Is Attenuated and Confers Protection against Challengewith Virulent Parental Vims.J未检测弱毒疫苗：Naturally attenuated ASFV OURT88/3 Induces ProtectionAgainst Challenge with Virulent Strains of Genotype 1.JX亚单位疫苗：Inactivated virus and use o

30、f Modem adjuvants do not enhance the efficacy of an ASFV vaccine.XV弱毒疫苗:9GL and UK genes deletion from attenuated ASFV OUR T88/3 decreases its ability to protect against challenge.X未检测亚单位疫苗：DNA immunization partially protects pigs against sublethal challenge ASFV.XV亚单位疫苗：DNA vaccination partially pr

31、otects against ASFV lethal challenge.XV数据来源：African Swine Fever： Gap Analysis Reports （2018.11）实际上，根据全球非洲猪瘟研究组织分析，一个非洲猪瘟候选疫苗是否可真正推出市场使用，必须考虑到多个因素，包括：1）有效性：控制病毒传染；对各个猪龄的猪均有效；对不同的亚型的毒株有 交叉保护；免疫时长较长，理想时长为一年；2）平安性：活疫苗病毒无返强；3）须注射剂量：是否注射一头份有效；4）产业化生产：在当前的生产工艺和技术水平下是否可满足产业化生产；5）疫苗有效期限；6）疫苗运输和仓储难度、疫苗质量管理难度（

32、稳定性）；7）是否可区分野毒；8）猪体代谢时长；9）大规模注射疫苗的执行本钱；根据GARA的评估分析，在当前四类实验室非洲猪瘟候选疫苗当中（包括重组 基因缺失弱毒疫苗、重组牛痘病毒载体疫苗、重组猪痘病毒载体疫苗、核酸疫苗）， 结合以上各个方面评分中重组基因缺失弱毒疫苗为最具前景的可产业化非洲猪瘟疫 苗类型（556分），其次为重组牛痘病毒载体疫苗（492分）。表4 ：实验室候选阶段候选非洲猪瘟疫苗评估根据评估标准给予四类实验室非洲猪瘟疫苗评分（2. 4、6、8、10分）权重评估标准重组基因缺失弱毒疫苗重组牛痘病毒载体重组猪痘病毒载体核酸疫苗10有效性104428平安性884108注射一次性866

33、28交叉保护性222210免疫起作用速度66624分销/仓储便利性88886大规模使用可行性88846免疫持续性86648可区分野毒88886疫苗有效期限66686执行本钱（仓储本钱、生产本钱等）4864重组基金缺重组牛痘重组猪痘核酸序号评估标准弱毒疫苗病毒载体病毒载体疫苗1有效性1004040202平安性646432803注射一次性644848164交叉保护性161616165免疫起作用速度606060206分销/仓储便利性323232327大规模使用可行性484848248免疫持续性483636249可区分野毒6464646410疫苗有效期限3636364811执行本钱（仓储本钱、生产本钱

34、等）24483624总分556492448368数据来源:African Swine Fever： Gap Analysis Report(2018.11)我国非洲猪瘟疫苗研发进展我国非洲猪瘟疫苗研发处实验室研究阶段疫苗平安性为首要考虑因素自2018年8月我国发生非洲猪瘟疫情以来，农业农村部、中国农科院、中科院 已启动研究工程，其中中国农业科学院哈尔滨兽药研究所是主导研发单位，国内动 保企业对其提供研发经费进行合作。目前从我国不同疫区别离的非洲猪瘟病毒均为基因II型，且为强毒株。5月24日中国农业科学院科研进展通报会报告，哈兽研自主 研发非洲猪瘟疫苗研究取得五项阶段性进展：.成功别离我国第一株非洲猪瘟病毒。.创制了非洲猪瘟候选疫苗。.两种候