药品生产质量管理GMP

1、第九章 药事管理与药厂生产质量管理(GMP)1主要内容第一部分：药事管理与法规第二部分：药厂生产质量管理（GMP)2掌握药事管理的主要内容；药事管理的重要性；我国药事管理法的立法目的、意义、适用范围、主要内容。熟悉药事管理的特点；药事管理的立法的概念和特征；我国药事法规渊源、药事法律的效力及法律责任。了解药事的的概念和内涵；我国药事管理的进展。药事管理：知识要求31.1 概述 药事管理与法规： 是药学科学与社会科学相互交叉、渗透形成的以药学、管理学、法学、社会学、经济学为主要基础的药学边缘学科。是执业药师考试科目：“药事管理与法规”是医药代表关心的主要课题4概念： 一、药事： 即药学事业简称，

2、泛指一切与药有关的事务。 范围主要包括： 药物研究、药品生产、药品经营、药品检验、药品价格、药品广告、药品使用、药品管理、药学教育等9个方面（社会行业、部门）的活动内容。 5该体系三个主要职能：1、培养药学人才2、为人们防治疾病提供安全、有效、稳定、经济的药品3、为消费者提供用药咨询，指导消费者合理使用药品。6二、管理 管理是对组织的资源进行有效整合，以追求最有效地达成组织既定目标与责任的动态创造性活动。 管理的核心是对现实资源（人、财、物）的有效整合。7管理的手段或方式有： 计划、组织、用人、指导和控制。根据工作目标（任务）制定工作计划（方案）组织实施结果评估用人、指导、控制8三、药事管理

3、即对药学事业的综合管理。是运用管理科学的基本原理和研究方法对药学事业各部分的活动进行研究，总结其管理活动规律，并用以指导药学事业健康发展的社会活动。9四、药事管理工作的发展 1、管理范畴： 从侧重于对药品生产、经营、使用的管理扩大到对药品的研制、生产、流通、价格、广告、使用等环节的全面管理。 从一个国家、地区的管理向国际化的趋势发展。 102、管理体制：从早期的医药合一的管理模式， 演变为在某一机构中设置专人负责， 发展为设置独立的药品管理机构。 113、管理目的：保证公众用药安全、有效、经济、合理、及时、方便。不断提高国民的健康水平。促进经济社会协调发展。 124、管理方法： 从经验管理向科

4、学管理发展。 从单纯行政管理向法制管理、咨询管理发展。 13五、药事管理的特点 专业性政策性实践性综合性时效性14六、药事管理的主要内容 1、药事管理体制2、药品与药品监督管理3、药品法制管理4、药品注册管理5、药品生产、经营管理6、药品使用管理7、药品信息管理8、药品知识产权保护9、药学技术人员管理151.2 药事管理学 一、药事管理学的含义： 是药学科学与社会科学相互交叉、渗透形成的以药学、管理学、法学、社会学、经济学为主要基础的药学边缘学科，是运用社会科学的原理和方法研究现代药学事业各部分活动及其管理的基本规律和一般方法的科学。 16二、药事管理学的性质（特点） 1、是一门正在发展的边缘

5、学科2、兼有自然科学和社会科学的双重属性3、兼具高度的理论性和极强的实践性4、从管理角度，以管理学的一般原理和方法研究药事活动各方面的问题。药事法学、药物经济学17三、药事管理学的研究内容 1、药事管理体制2、药品法制管理3、药品与药品监督管理4、药品研究管理5、药品生产、经营管理 18 6、药品使用管理 7、药品包装管理 8、药品价格和广告管理 9、药品知识产权保护10、药品信息管理11、药学技术人员管理19第二部分 药厂生产质量管理第1节 绪论第2节 质量体系的内容第3节 药品生产GMP概述第4节 药品生产质量管理规范第5节 验证20第1节 绪论1.药品的特殊性2.药品管理和药品生产管理的

6、法制化3.药品管理的科学化211.药品的特殊性 药品种类复杂性 药品医用专属性 药品质量严格性 药品生产规范性 药品使用两重性 药品检验专业性 药品使用时效性 药品效益无价性222.药品管理和药品生产管理的法制化药品管理和药品生产管理的法制化是社会进步的标志严格遵照GMP的条款来生产药品是法制化的体现GMP是药品管理法在药品生产企业的具体实施细则233.药品管理的科学化药品生产质量管理规范（Good Practice in the Manufacturing and Quality Control of Drug）（Good Manufacturing Practice， GMP ） TQC全

7、面质量管理 （Total Quality Control，TQC） QA质量保证 （Quality Assurance） 243.药品管理的科学化 QC质量控制 （Quality Control） QS质量体系 （Quality System） QM质量管理 （Quality Management） 253.药品管理的科学化 GMP- Good Manufacturing Practice （药品生产质量管理规范） GSP- Good Storaging Practice （药品储存管理规范） GSP- Good Supplying Practice （药品销售管理规范） GPP- Good

8、Packaging Practice （药品包装管理规范） 263.药品管理的科学化 GVP- Good Validation Practice （药品验证管理规范） GPP- Good Pharmacy Practice （药品零售管理规范） GLP- Good Laboratory Practice （药品非临床实验室管理规范） GCP- Good Clinical Practice （药品临床试验管理规范） 273.药品管理的科学化 GMP与QA、QC关系QA包括GMP，GMP包括QCGMP是制造过程的QAGMP是QA的核心 28第2节质量体系的内容质量体系的定义：为实施质量管理的组织结

9、构、程序、过程和资源。质量体系的内容应以满足质量管理目标的需要为准。包括产品的产品质量形成的全过程和活动，即从市场的顾客需求调查到售后服务药品的质量一般由五大领域构成，市场调研研制与开发工厂生产市场销售临床使用29历史：为保证产品质量，促进和指导企业提高质量管理水平，国际标准化组织于1987年正式发布了ISO9000质量管理和质量保证系列标准，我国于1988年等效采用，并于1993年1月1日等同采用了这一系列标准，即GB/T19000系列标准，以促进提高生产者质量管理水平和质量保证能力，适应国际贸易发展形势的需要。30第2节 质量体系的内容 生产质量体系的内容1.企业各部门和各级各类人员的质量

10、职责和权限，做到质量工作人人有责，使各项工作协调配合，实现预定的质量目标2.建立与质量体系相适应的组织结构，明确各机构的隶属关系。3.必要的资源和人员。企业领导应保证提供必要的各类资源，人力资源和专业技能、生产设施、设备、检验设备及仪器31第2节质量体系的内容 企业应对人员的资格、经验和必须的培训要求作出一定的要求4.对影响产品质量的各种活动的工作目标和程序作出规定。工作程序应规定某项活动的目的和范围、应做什么、谁来做、如何做、如何控制与记录、在什么时间与地点执行，以及采用什么材料、设备和标准等。 这些程序主要涉及下列质量活动领域：32第2节质量体系的内容生产管理物料管理，包括生产计划、采购、

11、仓储设备管理计量管理生产辅助系统管理生产环境管理文件管理 标准、规定、程序质量管理，包括质量审计、变更控制、过程控制、检验分析、顾客投诉与组织质量改进等验证管理33第3节 药品生产GMP概述1.GMP的概念2.实施GMP的意义3.GMP的内容4.验证341. GMP概 念GMP（good manufacturing practice，简称GMP）: 在药品生产过程中，运用科学、合理、规范化的条件和方法保证生产优质药品的一整套规范化的管理方法。按GMP要求，对药品生产的车间、设备、卫生、原料、生产操作、生产管理、质量检查、包装、仓储、人员培训、销售记录等都有具体的标准和要求，对药品生产过程中的多

12、个环节均有明确的规定和严密的监控。GMP是药品生产和质量全面管理的通用准则，是医药工业新建、改造的依据。351. GMP概 念 对概念的理解药品的质量不是被检验出来的,而是通过将药品生产的整个过程置于科学的、严密的、严格的管理和控制之下从而对药品的质量加以保证。药品不仅要符合质量标准，而且其生产全过程必须符合GMP，只有同时符合这两个条件的药品，方可作为合格的药品。 361.GMP的概念药品生产的过程包括： 药品的设计、研究开发、厂房设计、环境控制、原材料控制、生产工艺、设备条件、设备和工艺验证、仓储管理、产品销售及用户投诉处理。371.GMP的概念科学的、严密的、严格的管理和控制是以成文的管

13、理制度包括“验证”的形式体现出来。管理制度是否被忠实地执行，则由及时、准确、完整的原始记录所反映出来。用于监督整个生产过程并使整个批的数据具有可追溯性。381.GMP的概念GMP基本原则 在药品生产全过程中，以科学的方法和有效的措施对各项影响产品质量的因素加以全方位的控制，把可能对药品造成污染、混杂、差错的因素降到最低限度，确保生产出来的药品安全、有效、稳定和均一391.GMP的概念GMP指导思想 任何药品的质量形成是生产出来的，而不是检验出来的。因此，必须对所有影响药品生产质量的因素进行全面的、全过程的监控和管理401.GMP的概念GMP的特点GMP的覆盖面是所有的药品和所有的药品生产企业G

14、MP的条款强调的时效性GMP强调药品生产和质量管理的的法律责任GMP强调从事生产管理和质量管理人员的业务素质、技术水平和受教育的程度411.GMP的概念GMP强调生产全过程、全方位的质量管理GMP强调生产的验证、检查与防范GMP重视为用户提供及时、有效的服务，建立销售档案，并对用户的反馈信息加以重视，及时处理GMP的条款表述原则是提出要求，除特殊情况外，不作方法上的具体规定422. GMP意义和历史药品的安全性、有效性和均一性是药品的重要属性美国1931年成立了“ 食品、药品管理局”（FDA）美国国会1939年通过了“食品、药品、化妆品法”（FD&V Act.）美国国会于1959年颁布了“药品

15、生产质量管理规范”(GMP)431975年世界卫生组织 （WHO）颁布了GMP1983年联合王国颁布了 “药品生产质量管理规范”1985年法国颁布了“药品生产制造规范”1988年东南亚国家颁布了（ASEAN GMP） “东盟药品生产质量管理规范”1992年欧洲共同体委员会颁布了 “欧共体药品生产质量管理规范 ”2. GMP意义和历史44GMP在我国发展的主要过程80年代初开始组织推行GMP工作1982年中国医药工业公司制定了 药品生产管理规范（试行） 在药品生产企业中全面试行45GMP在我国发展的主要过程1985年对药品生产管理规范（试行）进行了修改，由中国医药工业公司编制了药品生产管理规范实

16、施指南(85年版) 7月1日开始施行中华人民共和国药品管理法明确规定：“药品生产企业必须按照国务院卫生行政部制定的药品生产质量管理规范的要求，制定和执行保证药品质量的规章制度和卫生条件”46GMP在我国发展的主要过程1988年卫生部颁布了（即中国的GMP） 药品生产质量管理规范1991年11月成立了国家医药管理局推行GMP委员会，负责组织药品、医疗器械、制药机械、医用包装材料、药用辅料等行业推行GMP工作47GMP在我国发展的主要过程1992年卫生部颁布了药品生产质量管理规范的修订版1993年国家医药管理局发布医药行业推行GMP八年规划纲要，中国医药工业公司颁布修订的药品生产质量管理规范实施指

17、南（93年版）48GMP在我国发展的主要过程1994年成立了中国药品认证委员会，依据药品标准和GMP要求，开展GMP认证工作。同时国家医药管理局在行业中开展了“GMP达标”工作1998年国家药品监督管理局重新颁布了药品生产质量管理规范(98年修订版)并决定自1999年8月1日起施行49GMP在我国发展的主要过程1982年中国医药工业公司制定了 “药品生产管理规范”（试行）1988年卫生部颁布了（即中国的GMP） “药品生产质量管理规范”1992年卫生部发布了修订版1998年国家药品监督管理局发布了第二修订版50GMP在我国发展的主要过程1994年国家技术监督局批准成立了 “中国药品论证委员会”

18、 并依据药品标准及药品生产质量管理规 范的要求开展药品的GMP论证51我国GMP分类实施体系示意图法规性药品生产质量管理规范含附录含附录评审细则药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范实施方法实施指南国家药品监督管理局制订国家药品监督管理局制订监督司制订协会、中介机构制订制药企业制订建议性依据523.实施GMP的意义通过GMP的实施：防止交叉污染；防止混杂；防止认为差错；防止遗漏；防止违章、违法，从而保证能始终如一地生产出符合预定规格和目标的产品实施GMP是国家药品生产发展的需要；是有效地提高企业的整体管理水平，提高产品市场竞争力的需要实施GMP是政府对药品生产企业及其产品

19、的市场准入，并对其进行监督、检查的标准和依据实施GMP是我国药品进入国际市场的先决条件53第4节药品生产质量管理规范GMP的内容主要包括：人员、厂房、设备、卫生、原料、辅料及包装材料、生产管理、包装和贴签、生产管理和质量管理文件、质量管理部门、自检、销售记录、用户意见及不良反应的报告GMP较多的是涉及药品生产过程的管理54第4节 药品生产质量管理规范机构和人员厂房与设施设备物料卫生文件生产管理质量管理产品销售与收回投诉与不良反应报告自检55机构与人员 要求机构要完整（机构设置图、质量网络图），职责要明确，职能要到位 。 1 企业负责人（主管药品生产管理和质量管理）应具有医药或相关专业大专以上学

20、历，有药品生产和质量管理经验，对本规范的实施和产品质量负责。2 部门负责人（药品生产管理部门和质量管理部门）应具有医药或相关专业大专以上学历，有药品生产和质量管理的实践经验，有能力对药品生产和质量管理中的实际问题作出正确的判断和处理。药品生产管理部门和质量管理部门的负责人不得互相兼任。563 人员（从事药品生产操作及质量检验）应经专业技术培训，具有基础理论知识和实际操作技能。4培训 对从事药品生产的各级人员应按本规范要求进行培训和考核。培训四有：有计划、有内容、有对象、有考核-记录（档案）、汇总表57厂房与设施 1 厂区环境 整洁的环境“六无”：无积水、无杂草、无垃圾、无蚊蝇滋生地、无物品的随

21、意堆放、无大面积露土。 “四区两流”分开：生产、行政、生活和辅助区分开；人流、物流分开。2 车间 按生产工艺流程布置,三协调（人流、物料；工艺流程；洁净级别） (a)车间应有防止昆虫和其他动物进入的设施。 (b)洁净区的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，并能耐受清洗和消毒，墙壁和地面的交接处宜成弧形或采取其他措施，以减少灰尘积聚和便于清洁。58厂房与设施(c)车间内不拥挤，设备、物料摆放有序，减少差错与交叉污染。(d)洁净区主要工作室的照度为300勒克斯，厂房应有应急照明设施。(e)洁净区的空气根据生产工艺要求划分洁净级别。洁净区内的空气微生物数和尘粒数应定期监测，记录存档。(

22、f)空气洁净级别不同的相邻房间之间的静压差应大于5帕，洁净区与室外大气的静压差应大于10帕，并有指示压差的装置。59(g)洁净区的温度应控制在18-26，相对湿度控制在45-65%。(h)洁净区内安装的水池、地漏不对药品产生污染。地漏要有水封，能消毒、可清洗、无死角；水池内无杂物，下水道有液封。 (i)使用惰性气体应有厌氧菌的数据。 (j)不同洁净区应设置必要的缓冲、更衣设施及相应的消毒措施。(k)有菌操作区与无菌操作区应有各自独立的空气净化系统。(l)洁具要专区专用，有标识。 60厂房与设施(m)仓储区要保持清洁、干燥，照明、通风及温度、湿度应符合储存要求。仓储区所设的原料取样室，取样环境的

23、空气洁净度级别与生产要求一致。(n)质量管理部的检验、留样及其他实验室应与药品生产区分开。(o)天平防震、防潮，精密仪器避免过分集中。(p)实验动物房应与其他区域分开，其设计建造符合国家有关规定。作到人流、物流、动物流分开。61设备 1洁净区内禁用竹器、木器、藤器。2 与药品直接接触的设备表面应光洁、平整、易清洗或消毒、耐腐蚀，不与药品发生化学变化或吸附药品。与设备连接的主要固定管道应标明管内物料名称、流向。3 注射用水须密闭保存，注射用水储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。注射用水的储存可采用80以上保温（有温度计）、65以上保温循环或4以下存放。4用于生产和检验的仪器、仪表、量具

24、、衡器等应符合要求并有明显的合格标志，并定期校验。生产、检验设备有明显的状态标志，有使用、维修、保养记录，并有专人管理。62物料 1 药品生产所用物料、储存、发放、使用等应制定管理制度。2 原料、辅料符合要求，按品种、规格、批号分别存放。3 原料、辅料按批取样检验，要有抽样证、合格证等。4 对物料供应商进行质量体系的审计。5待验、合格、不合格物料专区存放，有明显的标志。6 标签和使用说明书按品种、规格专库存放，零头要加强管理，领用、发放、销毁的记录在批生产记录中反应。 63卫生 1 有防止污染的卫生措施，制定各项卫生管理制度。2车间、设备、容器按要求制定清洁规程，内容包括：清洁方法、程序、间隔

25、时间、使用的清洁剂或消毒剂，清洁工具的清洁方法和存放地点。3 洁净区要定期消毒，消毒剂品种定期更换，防止产生耐药菌株。4工作服的质地光滑，不产生静电等。不同空气洁净度级别工作服应分别清洗、整理，制定清洗周期。5洁净区限于该区操作人员和经批准的人员进入。6进入洁净区的人员不得化妆和佩带饰物。7建立健康档案，药品生产、检验人员每年至少体检一次。传染病、皮肤病和体表有伤者不得从事直接接触药品的生产。灯检人员应加验视力。64文件 生产管理、质量管理制度及记录 1厂房、设施及设备的使用、维护、保养、检修。2物料验收、生产操作、检验、发放、成品销售和用户投诉。3不合格品的管理、物料退库。4环境、厂房、设备

26、、人员卫生。5专业技术培训。65管理文件生产管理文件：生产工艺规程、岗位操作法、标准操作规程。 批生产记录（产品名称、生产批号、生产日期、操作者、复核者的签名，有关操作与设备、相关生产阶段产品数量、物料平衡的计算、生产过程的控制记录等）。质量管理文件：药品的申请和审批文件。 物料、中间产品和成品质量标准极其检验操作规程。产品质量稳定性考察。批检验记录。建立文件的起草、修订、审查、批准、撤消、印制及保管的管理制度。 66生产管理 1 生产工艺规程、岗位操作法、标准操作规程（SOP)不得任意更改。2 物料平衡在工艺规程中体现、批记录中反映。3批生产记录由操作人、复核人签名，如遇更改，在更改处签名，

27、并使原数据仍可辨认。批生产记录保存至有效期后一年。4批生产记录要有批生产报告，要进行批生产情况分析（清场、关键工艺点、物料平衡）。5车间要有设备的状态标志，区域的状态标志，容器（库房、现场）的标识（中间品、半成品等），卫生状态标识（已清洁，未清洁，已消毒，未消毒）。6工艺用水有标准，有验证报告，有检验记录。7有批包装记录，清场记录（工序、品名、生产批号、清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复查人签名）。清场记录纳入批生产记录。67质量管理 1 制定和修订物料、中间品、成品的内控标准和检验操作规程，制定取样和留样制度。2制定检验用设备、仪器、试剂、试液、标准品（或对照品）、滴定液、培养基、实验

28、动物等管理制度。3 决定物料和中间产品的使用。4审核成品发放前批生产记录，决定成品发放。5审核不合格品的处理程序。6对物料、中间品、成品进行取样、检验、留样，出具报告。7 会同有关部门对主要供应商的质量体系进行评估。8监测洁净区的尘粒数和微生物9评价产品的质量稳定性。68产品销售与收回 1 每批产品有销售记录。（追查售出情况，必要时能追回）。2销售记录保存至有效期后一年。3有退货和收回的书面程序。69投诉与不良反应报告 1 建立不良反应监测报告制度。2对用户质量投诉和不良反应应详细记录和调查处理。3重大质量事故向药品监督管理部门报告。70自检 1定期组织自检。2有自检记录。（结果、评价、改进措

29、施、建议）。 用科学的方法，有效的措施-防止混批、混药、污染。建立一个质量管理体系，全员、全过程、全方位达到GMP的要求。71第5节 GMP验证第1条 概论第2条 验证的方式 第3条 验证工作基本内容 第4条 验证工作基本程序 第5条 验证的文件 72第1条 概论 证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动 或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动-验证在药品生产中，验证是指用以证实在药品生产和质量控制中所用的厂房、设施、设备、原辅材料、生产工艺、质量控制方法以及其他有关的活动或系统，确实能达到预期目的的有文件证明的一系列活动。73第2条 验证的方式 1. 前验证2. 回顾性验证 3.

30、同步验证 4. 再验证 5. 验证方式小结74前验证前验证是正式投产前的质量活动。指新产品、新处方、新工艺、新设备在正式投入生产使用前，必须完成并达到设定要求的验证。从小试到中试的很重要的过程。适用于(1) 有特殊质量要求的产品；(2) 靠生产控制及成品检验，不足以确保重现性的工艺或过程； (3) 产品的重要生产工艺或过程；(4) 历史资料不足，难以进行回顾性验证的工艺或过程。752. 回顾性验证回顾性验证系指以历史数据的统计分析为基础，旨在证实正常生产的工艺条件适用性的验证。这种方式通常用于非无菌产品生产工艺的验证。以积累的生产、检验和其他有关历史资料为依据，回顾、分析工艺控制的全过程、证实

31、其控制条件的有效性。762. 回顾性验证 采用回顾性验证应具备的条件 足够的连续批次的合格数据，批次数可按统计而制订；有以数值表示的、可以进行统计分析的检验结果，且检验方法已经过验证；有完整的批记录，记录中工艺条件记录明确，且有关于偏差的分析说明；有关的工艺变量是标准化的，如原料标准、洁净区级别、分析方法、微生物控制等都始终处于控制状态。 773. 同步验证同步验证是指生产中在某项工艺运行的同时进行的验证。用实际运行过程中获得的数据作为文件的依据，以此证明该工艺达到预期要求。这种验证方式适用于对所验证的产品工艺有一定的经验，其检验方法、取样、监控措施等较成熟。同步验证可用于非无菌产品生产工艺的

32、验证，可与前验证相结合进行验证。784. 再验证再验证系指对产品已经验证过的生产工艺、关键设施及设备、系统或物料在生产一定周期后进行的重复验证 794. 再验证 再验证在下列情况下进行：关键工艺、设备、程控设备在预定生产一定周期后；影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅材料、主要生产设备或生产介质发生改变时；批次量有数量级的变更； 趋势分析中发现有系统性偏差； 政府法规要求。 80第3条 验证工作基本内容1. 厂房与设施的验证 2. 设备验证 3. 质控部门及计量部门的验证 4. 生产工艺验证 5. 产品验证 6. 计算机系统的验证81第3条 验证工作基本内容产品的验证包括：厂

33、房与设施的验证、设备验证、检验及计量验证、生产过程验证(工艺验证)、产品验证以及计算机系统的验证等各个方面。在开展验证工作前，应制订包括以上内容的验证总计划。 821. 厂房与设施的验证药品生产企业的厂房与设施，是指制剂、原料药、药用辅料和直接与药品接触的包装材料生产中，所需的建筑物以及与工艺配套的公用工程。公用工程中包括空调净化系统、纯蒸汽、介质、卫生与安全设施等影响产品质量的相关内容 831. 厂房与设施的验证洁净室(区)的验证要求 洁净室(区)的验证，应包括建筑、装饰、空气净化调节系统及水电设施的安装确认、运行确认和性能确认。841. 厂房与设施的验证洁净室(区)的安装确认，应包括各分部

34、工程的外观检查和单机试运转；洁净室(区)的运行确认，应在安装确认合格后进行。内容包括带冷(热)源的系统联合试运转并不少于8小时；洁净室(区)的综合性能确认，应包括以下项目的测试和评价 85各种类型洁净室的测试项目 86序号测试项目 测试状态 单向流 非单向流 8送风量空态空态9照度空态空态10温度空态 静态 动态空态 静态 动态11湿度空态 静态 动态空态 静态 动态12噪声空态 静态空态 静态13自净空态 静态空态 静态各种类型洁净室的测试项目 871. 厂房与设施的验证洁净室(区)的验证依据JCJ71-90洁净室施工及验收规范GBT16292-1996医药工业洁净室(区)悬浮粒子的测试方法

35、GBT162931996医药工业洁净室(区)浮游菌的测试方法 GBT162941996医药工业洁净室(区)沉降菌的测试方法 药品生产质量管理规范(1998年修订) 88洁净区空气净化系统主要测试项目参数 89洁净区空气净化系统主要测试项目参数 901. 厂房与设施的验证公用工程及介质的验证需要验证的公用工程及介质为： 空调净化系统、水系统(纯化水、注射用水)、与产品质量有关的压缩空气、锅炉及纯蒸汽系统、惰性气体及其他工业气体、除尘系统等。空调净化系统及工艺用水系统为重点。 911. 厂房与设施的验证空调净化系统(HVAC)的验证 测试仪器校正、安装确认、运行确认、环境监测等方面组成。工艺用水系

36、统验证 制备装置、管道分配系统的安装确认、仪器仪表的校正，以及对工艺用水系统的运行确认。 921. 厂房与设施的验证空调净化系统(HVAC)的验证 (1)主要仪器仪表 温度计，湿度计，风速仪，风压压力计，风量测定罩，微压表(0-2mmH20)，尘埃粒子计数器(必要时使用DOP气溶胶发生器及检漏仪)，浮游菌、沉降菌测定设备，声级计，照度计等。 气溶胶光度计扫描检测（DOP法）93程序所需文件 确认内容 性能确认 GBT16292-1996医药工 业洁净室(区)悬浮粒子的测试方法 GBT162931996医药工 业洁净室(区)浮游菌的测试方法 GBT16294-1996医药工业洁净室(区)沉降菌的

37、测试方法悬浮粒子测定浮游菌测定沉降菌测定HVAC系统的验证 94程序所需文件 确认内容 性能确认 取样SOP及重新取样 规定系统运行SOP系统清洁消毒SOP人员岗位培训SOP记录日常操作参数(混合床再生频率、贮水罐、用水点的使用时间、温度、电阻率等)取样监测，持续三周，取样频率：贮水罐、总送水口、总回水口每天取样；各使用点的注射用水为每天取样，纯水可每周一次。各使用点均应定期取样工艺用水系统的验证 952. 设备验证设备验证是指对生产设备的设计、选型、安装及运行的正确性以及工艺适应性的测试和评估，证实该设备能达到设计要求及规定的技术指标。 962. 设备验证 设备验证的程序如下 预确认：是对设

38、备的设计与选型的确认。内容包括对设备的性能、材质、结构、零件、计量仪表和供应商等的确认；972. 设备验证 设备验证的程序如下 安装确认：主要确认内容为安装的地点、安装情况是否妥当，设备上的计量仪表的准确性和精确度，设备与提供的工程服务系统是否符合要求，设备的规格是否符合设计要求等。在确认过程中测得的数据可用以制定设备的校正、维护保养、清洗及运行的书面规程。即该设备的SOP草案； 982. 设备验证 设备验证的程序如下 运行确认：为根据SOP草案对设备的每一部分及整体进行空载试验。通过试验考察SOP草案的适用性、设备运行参数的波动情况、仪表的可靠性以及设备运行的稳定性，以确保该设备能在要求范围

39、内正确运行并达到规定的技术指标； 992. 设备验证 设备验证的程序如下 性能确认：为模拟生产工艺要求的试生产，以确定设备符合工艺要求。在确认过程中应对运行确认中的各项因素进一步确认，并考查产品的内在、外观质量，由此证明设备能适合生产工艺的需要稳定运行。设备验证所得到的数据可用以制定及审查有关设备的校正、清洗、维修保养、监测和管理的书面规程。 100程序所需文件 确认内容 预确认 设备设计要求及各项技术指标审查技术指标的适用性及GMP要求收集供应商资料优选供应商设备验证101程序所需文件 确认内容 安装确认 设备规格标准 及使用说明书 设备安装图及质量验收标准设备各部件及备件的清单设备安装相应

40、公用工程和建筑设施安装、操作、清洁的SOP记录格式检查及登记设备生产的厂商名称，设备名称、型号，生产厂商编号及生产日期、公司内部设备登记号安装地点及安装状况设备规格标准是否符合设计要求计量、仪表的准确性和精确度设备相应的公用工程和建筑设施的配套部件及备件的配套与清点制订清洗规程及记录表格式制订校正、维护保养及运行的SOP草案及记录表格式草案设备验证102程序所需文件 确认内容 运行确认 安装确认记录及报告 SOP草案 运行确认项目、试验方法、标准参数及限度设备各部件用途说明工艺过程详细描述试验需用的检测仪器校验记录按SOP草案对设备的单机或系统进行空载试车考察设备运行参数的波动性对仪表在确认前

41、后各进行一次校验，以确定其可靠性设备运行的稳定性 SOP草案的适用性 设备验证 标准操作规程 SOP103程序所需文件 确认内容 性能确认 使用设备SOP 产品生产工艺 产品质量标准及检验方法 空白料或代用品试生产 产品实物试生产 进一步考察运行确认中参数的稳定性 产品质量检验 提供产品的与该设备有关的SOP资料 设备验证 1042. 设备验证 归档文件验证方案，设备制造和设计标准，预确认，安装确认，运行确认，性能确认，标准操作规程，仪器、备件、润滑剂、部件清单，维护保养计划及程序，变更控制程序，工程图纸，试验和检查报告，清洁和使用记录，验证报告 结论验证报告、审批、培训1053. 质控部门及

42、计量部门的验证质控部门验证的重点为无菌室、无菌设施、内控项目、检验方法、实验仪器等。应进行有效的验证并有书面记录。 1063. 质控部门及计量部门的验证 检验方法的验证 验证方案的建立：起草和审批；分析仪器的确认：其程序为安装确认、校正、适用性试验和再确认；适用性试验：包括该方法的准确度试验、精密度测定、线性范围试验及选择性试验，如可能还可用其他不同测定方法作比较；结果及评价、批准：根据批准后的验证结果制订出检验规程。 1073. 质控部门及计量部门的验证计量器具及仪器的鉴定和校验，按国家计量部门的法规进行 108程序 内容 建立验证 方案 文件资料查阅，确定标准及方法确定试验及检查范围确定步

43、骤方案审批分析仪器的 确认 安装：确认安装、检查、文件检查及保存仪器校正适用性预试验再确认：制订再确认的周期 制订使用、清洁、保养规程，建立记录 检验方法的验证内容 109程序 内容 适用性试验 准确度试验：回收率测定精密度测定：重现性，相对标准差常规时 1.0，采用田IC时应2.0专属性 检测限 定量限线性 范围 耐用性 验证报告 评价及批准，归档检验规程 起草、审批后建立 检验方法的验证内容 1104. 生产工艺验证生产工艺验证是指证明生产工艺的可靠性和重现性的验证。在完成厂房、设备、设施的验证和质控计量部门的验证后，对生产线所在的生产环境及装备的局部或整体功能、质量控制方法及工艺条件的验

44、证，以证实所设定的工艺路线和控制参数能确保产品的质量。工艺验证试验可在生产线所在的已验证的厂房设施、设备和工艺卫生条件下实施，也可按具体情况分别实施 生产环境： 根据产品要求的洁净级别按厂房与设施的验证择项测定，对洁净室所使用或交替使用的消毒方法也应确认 1114. 生产工艺验证生产设备： 根据产品工艺要求对设备按设备验证的程序确认。也可选用运行确认及性能确认结合产品工艺进行试验确认。按产品工艺要求制订试验的项目及技术参数标准操作。1124. 生产工艺验证质量控制方法： 按质控部门及计量部门的验证并根据产品质量要求确定，再确定抽样方法 1134. 生产工艺验证工艺条件 凡能对产品质量产生差异和

45、影响的关键生产工艺都应经过验证。 验证的工艺条件要模拟生产实际并考虑可能遇到的条件。 1144. 生产工艺验证工艺条件 可以采用最差状况的条件(最差条件)或挑战性试验。 验证后的产品质量以经过验证的检验方法进行评估。 验证应重复一定次数，以证明工艺的可靠性和重现性1154. 生产工艺验证最差条件 系指该工艺条件或状态其导致工艺及产品失败的可能性比正常的工艺条件更高的条件。挑战性试验 指对某一工艺、设备或设施设定的苛刻条件的试验，如对灭菌程序的细菌、内毒素指示剂以及无菌过滤的除菌试验等。116验证工艺验证项目 评估项目 灭菌 蒸汽灭菌柜蒸汽灭菌热穿透试验挑战性试验灭菌物冷却水质量热分布试验最冷点与平均温度差土2.5无菌保证值大于6生物指示剂试验大肠杆菌1CFU500ml灭菌工艺条件验证示例 1174. 生产工艺验证清洗工艺 清洗工艺的验证是指对设备或工具清洗工艺的有效性的验证，其目的是证明所采用清洗方法确能避免产品的交叉污染以及清洁剂残留的污染。 验证的内容包括清洗方法、采用清洁剂是否易于去除、冲洗液采样方法、残留物测定方法及限度等，验证时考虑的最差情况为设备最难清洗的部位、最难清洗的产品以及主药的生物活性等。118取样方法 标准 目检法无可见的残留物或残留气味 棉签擦拭法取样化学残留物1010-6；或生物活性浓度正常治疗剂量的11000；微生物计数50 CFU棉签