遗传咨询、产前筛查和产前诊断要求

1、遗传咨询、产前筛查和产前诊断要求 遗传咨询、产前筛查和产前诊断一级干预：婚前检查和婚前咨询孕前检查和孕前咨询叶酸和多种维生素干预二级干预：产前筛查产前诊断胎儿宫内治疗终止妊娠三级干预：新生儿筛查畸形矫治出生缺陷预防措施 措施类别 效 果 一级预防 预防发生，降低出生缺陷率 二级预防 避免出生，降低部分出生缺陷率 三级预防 避免致残，降低致残率，减轻“疾病负担”第一节遗传咨询 Genetic Counseling 遗传咨询目的：先证者和相关人员共同参与，让患者和家属了解病情及可能发生的情况，提供医学建议，让先证者做出正确的选择，从而达到优生优育的目的。第一节遗传咨询遗传方式遗传方式染色体疾病单基

2、因遗传病多基因遗传病体细胞遗传病线粒体遗传病第一节遗传咨询染色体疾病数目异常整倍体三倍体、四倍体非整倍体三体：21三体、18三体单体：45X结构异常缺失、插入、易位、倒位、环形染色体等第一节遗传咨询21-三体综合症第一节遗传咨询非整倍体发病示意图第一节遗传咨询单基因疾病常染色体显性遗传(autosomal dmominant inheritance, AD)常染色体隐性遗传（autosomal recessive inheritance, AR）性连锁显性(sex-linked dominant inheritance, XD)隐性遗传(sex-linked recessive inherit

3、ance, XR) 第一节遗传咨询多基因疾病基本概念多基因遗传（polygenic inheritance）微效基因（minor gene） 累加效应（additive effect） 主基因（major gene） 特点从轻到重的连续过程，病情越重，说明有越多的基因缺陷常有性别转移累加效应第一节遗传咨询遗传咨询的步骤明确诊断确定遗传方式提出医学建议第一节遗传咨询近亲结婚与遗传第一节遗传咨询遗传咨询的医学建议暂缓结婚可以结婚，但禁止生育限制生育不能结婚领养孩子人工授精捐卵者卵子体外授精，子宫内植入植入前诊断第一节遗传咨询遗传咨询的类型婚前咨询孕前咨询产前咨询一般遗传咨询第一节遗传咨询遗传咨询的

4、原则尽可能收集证据原则非指令性咨询原则尊重患者原则知情同意原则守密和信任原则第一节遗传咨询第二节产前筛查第二节产前筛查 Prenatal Screening 第九章遗传咨询、产前筛查和产前诊断筛查方案的要求在人群中应有较高的发病率并严重影响健康筛查出后有治疗或预防的方法筛查方法应是非创伤性的、容易实施、且价格便宜筛查方法应统一，易推广第二节产前筛查唐氏综合征第二节产前筛查21三体综合征 21三体综合征是产前遗传诊断中最常见的疾病，又是最常见的非整倍体染色体异常。新生儿发病率1/600，受精卵1/150 。遗传学和发病机理 病因是人体细胞的基因组额外多出了一条21号染色体，机理则是基因组异常的剂

5、量效应（dosage effect）。21-三体综合征遗传方式呈显性。单纯型是最常见的一种核型，占92.5%。生殖细胞成熟分裂不分离是单纯21三体发生的主要机理。风险率与孕妇年龄的关系 孕妇年龄与21三体综合征发生的关系已被肯定。21三体综合征胎儿风险率随孕妇年龄的增加而升高，这种变化在孕妇超过35岁后更为明显。 当孕妇小于30岁时，风险率 1/10001/1500 当孕妇年龄35岁时，风险率1/380 当孕妇年龄40岁时，风险率1/100 当孕妇年龄45岁时，风险率1/25 产前诊断（1）母体血清生化标志筛查 21-三体AFP和uE3值均降低（一般分别低于MoM和MoM），而hcG明显升高（

6、一般为MoM以上）即所谓“两低一高”其中以后者的敏感性最大。目前大多数产前诊断中心都以风险率为1:270作为分界值(cutoff)未决定筛查结果的“阳性”与“阴性”。必须建议筛查阳性者进行产前胎儿染色体核型分析 。（2）B型超声波监测 也是一种筛查手段。 第一妊娠期 ： 颈背水肿（颈背透明物 NT） NT厚度的增大与21三体综合征有密切关系 在孕早期将超声波颈背透明物监测与母体血清生化指标相结合进行筛查，可使21三体综合征检出率提高到90%。 （3）胎儿细胞染色体核型分析 包括羊水细胞培养和绒毛细胞培养两种方法。（4）分子遗传诊断方法 目前在21三体综合征产前诊断中应用较多的是荧光原位杂交（F

7、ISH方法）。 临床诊断 根据特殊面容、肌张力低下、智力低下以及先天畸形（如心脏病）等典型临床表现，可初步诊断。 确诊需作染色体核型分析。采用外周血培养法。 唐氏综合征筛查血清学筛查妊娠中期筛查AFP+hCG+E3 APF+hCGAFP+hCG+E3+inhibit妊娠早期筛查PAPP-A-hCG 超声筛查胎儿颈项透明层（NT）其他超声标志物第二节产前筛查胎儿颈项透明层（NT）第二节产前筛查染色体疾病的高危因素孕妇年龄大于35岁的单胎妊娠孕妇年龄大于31岁的双卵双胎妊娠上胎常染色体三体史上胎X染色体三体(47XXX或47XXY）者夫妇中一方存在染色体易位夫妇中一方存在染色体倒置第二节产前筛查染

8、色体疾病的高危因素上胎染色体三倍体妊娠早期反复流产夫妇非整倍体异常。产前超声发现胎儿存在严重的结构畸形第二节产前筛查预 防 产前诊断，创造条件对35岁以下的孕妇进行母体血清生化标志和超声波筛查。凡是阳性结果者应作诊断性的染色体检查。 胎儿染色体核型分析指征：分娩时年龄在35岁以上的孕妇；已生育过21三体患儿者；父母某一方是累及染色体罗伯逊易位或其他平衡易位携带者；父母某一方是21号染色体镶嵌体者；筛查阳性者。 遗传咨询 向病人及其家属解释21三体综合征的表现型和在不同年龄组的发病率，解释筛查和产前诊断方法及其局限性，以及由此可能产生的后果或风险，提供确诊后的遗传咨询，明确各类基因型的再发风险率

9、。神经管畸形（neural tube defect, NTD)90%的NTD为：无脑儿（anancephaly）开放性脊柱裂（opened spina bifida）二者的发病率几乎相等遗传倾向性95%的NTD自发性发病，无遗传倾向再次发病的风险升高10倍筛查方法母体血清AFP和超声第二节产前筛查 神经管缺陷(neural tube defects, NTDs) NTDs为我国最常见、最严重的畸形之一，也是围产儿致死、致残的一个主要原因。我国监测资料表明，NTDs约占全部畸形1/4。主要畸形有：无脑畸形、脊柱裂、脑膨出三种，分别占45%、45%50%、5%。 遗传学和发病机理 一般认为是多基因

10、病，遗传度60%，本病的发生是遗传和环境相互作用的结果。目前认为叶酸代谢异常是NTDs发病主要机理。 危险因素包括：母孕期HCG不足，高烧，吃发芽的土豆， 缺碘、锌、维生素， 病毒感染，接触农药，服用药物（如抗痉挛药物、维生素A等）和母体代谢异常（如母体叶酸缺乏、孕妇糖尿病等）。 流行病学特征 性别差异：男少于女，1:24； 地区差异：农村发生率高于城市； 季节关系：冬春季节出生的无脑畸形多于其它季节； 文化程度：低者高于文化程度高者。 我国NTD存在明显地域差异，北方明显高于南 方，因此北方尤应重视NTD的产前诊断。 诊断和预防 诊断：超声波诊断可靠准确。可通过测定母体血清AFP进行筛查。羊

11、水AchE测定可将99%以上的开放性神经缺损诊断出来。预防：服用叶酸可有效地预防神经管缺损的发生。遗传咨询 研究表明95%病例为初发，仅有5%为再发。生过一胎NTDs者再发风险为5%，生过二胎有缺陷者再发风险为10%，三胎为1520%，故再孕前应进行遗传咨询。 遗传咨询时注意对孕妇解释疾病发生的原因和预防措施的重要性。 开放性神经管畸形孕妇血清AFP升高2.5 MoM signal “elevated” findings.If this were the only screen,20% of NTD go undetected.第二节产前筛查无脑畸形（anencephaly） 是一种严重的神经

12、管缺损，无脑儿通常为死产或产后一周内死亡。发病率国内为0.072%，再发风险35%，在某一家族中，同样畸形可能重复出现。病因尚不清楚。具有特殊的面部外貌，呈“蛙样”面容。 产前诊断早期宫内诊断有利提前终止妊娠。对有家族史者，在妊娠14-20w，行超声显像检查或/和羊膜腔穿刺。羊水和母亲血中甲胎蛋白水平明显增高。B超检查：颅骨穹隆缺如。超声波对无脑儿检出率可高达100%。超声检查和NTD（无脑儿）诊断率几乎100%鼻根（nasion）标记头盖骨缺损超声对NTD的检出率90%第二节产前筛查超声检查和NTD（spinal bifida）18周24周Normal spineNTD第二节产前筛查脊柱裂（

13、spina bifida） 是常见的神经系统发育畸形。这些畸形可致肢体瘫痪、大小便失禁、脑积水、痴呆或合并其他四肢畸形。病因尚不清楚。临床上绝大多数发生在脊柱背侧，常发生在腰部或腰骶部。分 类根据膨出物内容不同可分为：脊膜膨出； 脊膜脊髓膨出； 脊髓外翻。脊髓外翻为严重畸形，常伴有下肢麻痹、大小便失禁及脑积水。到目前为止，本病常无治疗方法，绝大部分在生后一周内死亡 。 诊 断 产前根据B超检查，主要发现软组织和骨特征。结合母血或羊水AFP测定即可诊断。生后根据临床表现，一般诊断并不困难，同时应注意检查有无合并症 。 MRI检查：是目前对神经系统最直观的检查，可发现脊髓、脊神经及脊膜的膨出情况。

14、 NTD的高危因素神经管畸形家族史暴露在特定的环境中与NTDs有关的遗传综合征和结构畸形NTDs高发的地区在NTDs患者中发现，抗叶酸受体抗体的比例增高第二节产前筛查先天性心脏病胎儿超声心动图孕龄2022周必要时复查部分患者，可能漏诊第二节产前筛查第三节产前诊断Prenatal Diagnosis 产前诊断（Prenatal diagnosis） 产前诊断又称宫内诊断（intrauterine diagnosis）其主要任务是通过直接或间接的方法对胎儿作出是否患有某种疾病的诊断，从而防止其有严重遗传病，智力障碍及先天畸形的患儿出生。产前诊断对象35岁以上的高龄孕妇生育过染色体异常儿的孕妇夫妇一

15、方有染色体平衡易位者先天性畸形生育史性连锁隐性基因携带者第三节产前诊断产前诊断对象夫妇一方有先天性代谢疾病，或以生育过病儿的孕妇在妊娠早期致畸物质接触史有遗传性家族史或近亲婚配史的孕妇原因不明的流产、死产、畸胎或有新生儿死亡史的孕妇本次妊娠有羊水过多、羊水过少、发育受限等，疑有畸胎的孕妇第三节产前诊断 （2）产前诊断的观察技术 X射线胎儿镜（fetlscope） 超声波，有A、B、M和超声多普勒仪，常用B超。产前诊断的方法观察胎儿的结构染色体核型分析基因检测检测基因产物第三节产前诊断能产前诊断的疾病染色体病 性连锁遗传病遗传性代谢缺陷病先天性畸形第三节产前诊断染色体诊断羊水穿刺（amnioce

16、ntesis）绒毛穿刺取样（chorionic villus sampling, CVS）经皮脐血穿刺技术（pervcutaneous umbilical cord blood sampling, PUBS） 又称脐带穿刺（cordocentesis）第三节产前诊断（3）产前诊断的取材技术： 绒毛吸取术（CVS）: 早期妊娠（511周）时进行 羊膜穿刺术： 中期妊娠（1620周）时进行 脐带穿刺术： 中期至晚期妊娠（1732周）时进行 母血分离胎儿细胞: 母血中含有少量胎儿的滋养叶细胞， 有核细胞和淋巴细胞 绒毛取样适用范围:染色体病、遗传代谢性病、可进行DNA检测的遗传病。时间：妊娠7-9周

17、绒毛穿刺取样（chorionic villus simpling, CVS）优点孕早期检查诊断率99%流产率1%57天获得结果缺点胚外组织不能区分胎盘嵌合体仅获得细胞，不能检测AFP因此不能诊断NTD第三节产前诊断羊膜穿刺术：适用范围: 染色体病、遗传代谢性病、可进行DNA检测的遗传病。羊膜穿刺示意图B超检查可用超声波作产前诊断的疾病：水肿胎、羊水过多或羊水过少腭裂、唇裂、眼间距宽、小颌先天性心脏病、肺发育不全无指（趾）多指（骨折）成骨不全、短肢畸形等孕妇外周血分离胎儿细胞:非创伤性产前诊断技术滋养叶细胞有核细胞淋巴细胞胎儿细胞的富集、识别、分离是关键染色体诊断胎儿组织活检（Fetal tis

18、sue biopsy）胚胎植入前诊断（preplantation genetile diagnosis）母血中胎儿细胞（fetal cells in the maternal circulation）和游离DNA提取第三节产前诊断（4）产前诊断的分析技术：染色体检查；包括核型分析、脆性X染色体分析以及胎儿的性别鉴定等 生化检查，包括甲胎蛋白（AFP）、乙酰胆碱脂酶（ACHE）、蛋白质（酶）的测定，可以初筛开放性神经管畸形或缺陷、先天愚型、地中海贫血和异常血红蛋白病等 基因诊断 植入前诊断（preimplantation genetic diagnosis）时间：受精后3天在IVF中获得在610

19、细胞时期获得12个细胞分析方法：FISH or PCR第三节产前诊断羊水穿刺（amniocentesis）时间：15周17周方法：经腹或经阴道用途：细胞、染色体或AFP检测第三节产前诊断脐带穿刺 （cordocentesis, pencutaneous umbilical blood sampling, PUBS）时间：19周21周方法超声引导下脐带穿刺，获取胎儿血。检查时间23天指征：要求快速羊水穿刺失败合并干预第三节产前诊断先天性畸形超声检查的特点出生缺陷必须存在解剖异常超声诊断与孕龄有关胎儿非整倍体畸形往往伴有结构畸形第三节产前诊断 遗传病的治疗 原则： 对于遗传病的治疗，目前还只是改善

20、或矫正患者的临床症状，尚无根治的方法。 内科 治疗大致可分为三类： 外科治疗 基因治疗1、外科治疗（1）矫正畸形：唇、腭裂的修补与缝合，先天性心脏病（畸形）和性别畸形的矫正（2）改善症状：如某些遗传性溶血病的脾切除治疗等。（3）病损组织或器官的替换与移植：一些先天性的免疫缺陷性疾病的骨髓移植，少年性糖尿病的胰腺移植等2、内科治疗 药物治疗可以在胎儿出生前就进行，这时可以大幅度地减轻胎儿出生后的遗传病症状。若在出生后，当遗传病发展到各种症状已经出现，机体器官已经受到损害，这时的药物治疗就仅仅是对症治疗了。药物治疗原则可以概括为：（1）补其所缺： 先天性免疫球蛋白缺失症（补充丙种球蛋白），Turner综合征（补充性激素）、垂体性侏儒症（补充生长激素）等。（2）禁其所忌： 肝豆状核变性（限制铜的摄入）、 PKU（限制苯丙氨酸摄入）（3）去其所余： 地中海贫血、（血浆过滤除铁）等。3、基因治疗（Genetherapy） ： 指应用DNA重组技术，将外源正常基因导入靶细胞，以纠正或补偿因基因缺陷和异常引起的疾病,以达到治疗的目的。为达到这一目的，实施相应的策略。途 径:就基因转移的受体细胞不同， 基因治疗有两种途径： 1、生殖细胞基因治疗2、体细胞基因治疗（1）基因治疗的分类按治疗的靶细胞（受体细胞）的不同，基因治疗分为：生殖细胞基因治疗：将正常基因转移到患者的生