氨磺必利临床应用1课件

1、氨磺必利治疗精神分裂症的药理及临床应用第四军医大学西京医院心身科谭庆荣 教授 主任医师第1页，共60页。精神分裂症-一种慢性进展性疾病是以基本个性改变，思维、情感、行为的分裂；精神活动与环境的不协调为主要特征的一类最常见的精神病。本病病因尚未阐明。多在青壮年起病，病程迁延，缓慢进展，有发展为衰退的可能102030405060好功能精神病理学差年龄 (年)病前期前驱期进展期稳定期复发第2页，共60页。阳性症状阴性症状焦虑/抑郁攻击/敌意认知缺陷Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000)临床表现第3页，共60页。精神分裂症-神经病理学一种神经退行性

2、变性疾病第4页，共60页。痊愈,社会功能良好恶化、衰退多数症状残留, 社会功能损害1/41/41/41/4少数症状残留,社会功能较好精神分裂症的转归中国精神分裂症防治指南第5页，共60页。药物治疗是主要手段全病程治疗是基本理念以回归社会，全面康复为最终目标精神分裂的治疗第6页，共60页。抗精神病药物的发展第二代抗精神病药治疗剂量阻断D2受体 20-60%阻断5-HT2受体 85-90%第一代抗精神病药治疗剂量阻断D2受体 70-90%阻断5-HT2受体 几乎没有氯丙嗪时代百花齐放经典抗精神病药物非经典抗精神病药物第7页，共60页。典型和非典型药物的比较典型抗精神病药物 退缩 冷漠 缺乏社交 缺

3、乏动力对阳性症状有效对阳性症状有效对阴性症状有效非典型抗精神病药物“阴性” 症状依然存在表现出与社会疏远社交融合度提高第8页，共60页。氨磺必利-一种新型抗精神病药物第9页，共60页。 氨磺必利的独特作用机制 氨磺必利是一种选择性多巴胺D2 和D3受体拮抗剂，具有独一无二的治疗作用低剂量时缓解阴性症状高剂量时治疗阳性症状第10页，共60页。氨磺必利的独特作用机制氨磺必利主要作用于多巴胺D2和D3受体亚型。与其它各种抗精分药物不同，氨磺必利对5-HT受体、NE受体、H受体亚型、M受体和sigma受体有较低的亲和力。D2/D3AmsulprideD2/D35HT2From Richelson, 1

4、996;Schoemaker et al., 1997;Seeger et al., 1995Antipsychotic drugs: relative affinities, in vitro 药理作用特点：1.针对多巴胺D3/D2受体拮抗第11页，共60页。氨磺必利的独特作用机制受体亚型氨磺必利氟哌啶醇氯氮平奥氮平利培酮DA ID1-+-D5-+NNDA IID2+D3+N+D4-+5-HT2A-+5-HT2C-+5-HT3-+-A pha-1-+A pha-2-+-+H1-+M-+-Singma site-+-N+Schoem aker H,Claustre Y, Fage D,etJ

5、Pharmaco l Exp Ther, 1997,280(1):83 Cudennec A,Fage D,Benavides J, et al. B rain Rec, 1997, 768 ( 1-2) : 257Trichard C,Paillere-M artinot M L.A ttar-L evy D , et a l. Am J Psychiatry, 1998, 155(4): 505第12页，共60页。氨磺必利的独特作用机制 生理情况下: 多巴胺与两种多巴胺能受体结合。 氨磺必利进入体内低剂量时以阻断D3/D2突触前受体为主;高剂量时主要阻断突触后受体，使多巴胺结合位点减少。药

6、理作用特点：2.双重多巴胺能受体阻断第13页，共60页。氨磺必利的独特作用机制动物体内实验人体研究药理作用特点：3.对边缘系统有高度选择性纹状体 边缘系统 10 20 30 40 501ED50对D2/D3受体结合数值（mg/Kg） 2SPET扫描，对健康志愿者和服用氨磺必利治疗的精分患者在纹状体、丘脑和颞叶皮层的D2/D3结合123I标记多巴胺受体亲和剂的浓度对比1Schoemaker H. Claustre Y. Fage D, et al. J Pharmacol ExpThen 1997，280(1):832Rodrigo A. Bressan, M.D., Ph.D., Kjell

7、Erlandsson, Ph.D., et,Am J Psychiatry 160:1413-1420, August 2003 第14页，共60页。氨磺必利临床应用 适应症: 精神分裂症。 用法用量: 急性期 阳性症状为主 400mg,qd/bid 阴性症状为主 100mg/d第15页，共60页。剂量选择0100200300400500600700800900028天56天低剂量组中剂量组高剂量组平均德国剂量调整研究（n=811）Age(SD)=39.9(11.9)男性：女性=1:1 低剂量组， 800mg,n=207,25.5%Linden M, Scheel T, Xaver Eich

8、F .337: Hum Psychopharmacol. 2004 Mar;19(2):111-9.第16页，共60页。剂量调整Nuss P,Hummer M,Tesster C. Ther Clin Risk Manag. 2007 Mar;3(1):3-11. 10080604020200 400 600 800 1000 1200氨磺必利 剂量（mg/d）纹状体D2受体占有率（%）第17页，共60页。 7 14 21 28 35 42 ( 天）0-5-10-15-20-25P=NS急性期： Mller HJ,Boyer P,Fleurot O,Rein. Psychopharmacolo

9、gy (Berl). 1997 Aug;132(4):396-401. 氨磺必利800mg/天,N-95氟哌啶醇20mg/天,N=96BPRS减分平均值一项为期6周的氨磺必利（800mg/d,N=95)和氟哌啶醇(20mg/d,N=96)治疗精神分裂症的对照研究第18页，共60页。急性期 Mller HJ,Boyer P,Fleurot O,Rein. Psychopharmacology (Berl). 1997 Aug;132(4):396-401. 氨磺必利n=94 800mg氟哌啶醇n=94 20mgP=0.038P=NSTotalBPRSBPRS有效因子PANSS阳性PANSS阴性氨

10、磺必利与氟哌啶醇治疗后减基线分7.55.1氨磺必利组PANSS阴性症状评分较基线减分显著高于氟哌啶醇组（37%vs24%)第19页，共60页。CGI评分有效率比较p=0.0141007550250氨璜必利，800（600）mg(n=94)氟哌啶醇，20（15）mg(n=94)CGI-2评分有效率（%）Mller HJ. Acta Psychiatr Scand Suppl. 2000;400:17-22. 6244第20页，共60页。急性期*P0.05 versus A100302520151050A100A800*A400H16A1200A800H2

11、0A1000Ri8F25A800BPRA总分变化平均值（基线到终点）4个双盲试验A：氨磺必利各剂量（mg）H：氟哌啶醇（mg）F：氟派塞屯(mg)Ri: 利培酮（mg） Puech et al. Mller et al. Wetzel et al. Peuskena et al. 1998 1997 1998 1999Burns T, Bale R.J Int Med Res. 2001 Nov-Dec;29(6):451-66 n=113n=115n=63n=61n=94n=65n=94n=66n=61n=62n=58不同剂量的氨磺必利与氟哌啶醇等药物治疗精神分裂症的比较研究第21页，共60

12、页。急性期*P=0.01 vs A100*p0.05 vs H 2080706050403020100CGI评分改善有效率%4个双盲试验A：氨磺必利各剂量（mg）H：氟哌啶醇（mg）F：氟派塞屯(mg)Ri: 利培酮（mg）A100A800*A400H16A1200A800*H20A1000Ri8F25A800 Puech et al. Mller et al. Wetzel et al. Peuskena et al. 1998 1997 1998 1999Burns T, Bale R.J Int Med Res. 2001 Nov-Dec;29(6):451-66 第22页，共60页。急

13、性期76534210p0.05p0.05p0.05NS氨璜必利氟哌啶醇氟派塞屯利培酮BPRS焦虑抑郁评分平均减分值氨璜必利在急性精分情感症状的效果Mller HJ. Acta Psychiatr Scand Suppl. 2000;400:17-22. 第23页，共60页。长期治疗200-800mg/day5-20my/dayBurns T, Bale R.J Int Med Res. 2001 Nov-Dec;29(6):451-66 一项为期12个月多中心、双盲、随机对照观察氨磺必利与氟哌啶醇治疗慢性精神分裂症研究第24页，共60页。长期治疗Lecrubier Y. Curr Med Re

14、s Opin. 2002;18 Suppl 3:s18-22. BPRS总分随访变化第25页，共60页。长期治疗Lecrubier Y. Curr Med Res Opin. 2002;18 Suppl 3:s18-22. 因无效和失访脱落率比较第26页，共60页。长期治疗Lecrubier Y. Curr Med Res Opin. 2002;18 Suppl 3:s18-22. PANSS阴性症状评分变化第27页，共60页。阴性症状优势阶段Jean-Marie Danion, M.D., Werner Rein, M.D., Odile Fleurot, M.D., and the Ami

15、sulpride Study Group . Am J Psychiatry 156:610-616, April 1999 n=242 男：女=16：9Age=34.7安慰剂,n=83氨磺必利50mg,n=84氨磺必利100mg,n=75P=0.005p0.04P0.001SANS总分SAPA总分BPRS 总分MADRS总分-13.4-24.8--2.51.1-4.8-7.40.4-4.1-3.3一项多中心、双盲、安慰剂对照比较氨磺必利50mg/d和100mg/d治疗以阴性症状为主的精神分症的疗效第28页，共60页。阴性症状优势阶段Jean-Marie Danion, M

16、.D., Werner Rein, M.D., Odile Fleurot, M.D., and the Amisulpride Study Group . Am J Psychiatry 156:610-616, April 1999 051015202530 28 56 84 (天)SANA总分平均减分值P0.01P0.001安慰剂,n=83氨磺必利50mg,n=84氨磺必利100mg,n=74第29页，共60页。阴性症状优势阶段p0.0002p0.0002p0.0007p0.005p0.02706050403020100SANS评分平均变化（%）氨璜必利，100mg(n=69)安慰剂（n

17、=71）Loo H, Poirier-Littre MF, Theron M, Rein W, Fleurot O. Br J Psychiatry. 1997 Jan;170:18-22. 情感冷漠 失语 兴趣缺失 注意力障碍缺乏反应/情感淡漠第30页，共60页。阴性症状优势阶段Storosum JG, Elferink AJ, van Zwieten BJ, van Strik R, Hoogendijk WJ, Broekmans AW.Schizophr Bull. 2002;28(2):193-201.第31页，共60页。阴性症状优势阶段氨磺必利低剂量对阴性症状的改善是独立于阳性症状

18、的改善提供了对阳性症状加重的保护 Jean-Marie Danion, M.D., Werner Rein, M.D., Odile Fleurot, M.D., and the Amisulpride Study Group . Am J Psychiatry 156:610-616, April 1999 第32页，共60页。荟萃分析采用BPRS评分比较氨磺必利与传统抗精神病药物治疗效果荟萃分析Leucht S .Int J Neuropsychopharmacol. 2004 Mar;7 Suppl 1:S15-20.第33页，共60页。荟萃分析氨磺必利及其他非典型抗精神病药物与典型抗精

19、神病药物对阴性症状作用的荟萃分析Leucht S .Int J Neuropsychopharmacol. 2004 Mar;7 Suppl 1:S15-20.第34页，共60页。荟萃分析氨磺必利与典型抗精神病药物合用抗帕金森药物荟萃分析Leucht S .Int J Neuropsychopharmacol. 2004 Mar;7 Suppl 1:S15-20.第35页，共60页。不良事件Curran MP, Perry CM.Drugs. 2001;61(14):2123-50. 氨璜必利100-1200（平均670）mg/d氟哌啶醇5-30（平均16mg/d）利培酮8mg/d*p0.01

20、vs 氨璜必利第36页，共60页。不良事件Curran MP, Perry CM.Drugs. 2001;61(14):2123-50. 约87%的治疗量300mg/d第37页，共60页。EPSEPS发生率11 . Coulouvart C,Dondey-Nouvel L. Int Clin Psychopharmacol. 1999 Jul;14(4):209-18 2. Colonna L,Ssleem P,Dondey-Nouvel L,Rein W.Int Clin Psychopharmacol. 2000 Jan;15(1):13-22. n=579 氨磺必利600-800mgn=

21、214 氟哌啶醇15-25mg*p0.0115%*31%n=370 氨磺必利200-800mgn=118氟哌啶醇5-20mg*p0.0113%*28%EPS发生率2EPS发生率1第38页，共60页。EPS长期治疗对锥体外系的影响基线n=370终点n=118变化P值SAS评分SD氨磺必利0.35 0.500.24 0.410.11 0.43P=0.0001氟哌啶醇0.42 0.560.65 0.71-0.22 0.66BAS(%无静坐不能病人比例a)氨磺必利,n9092-P0.0001氟哌啶醇,n8479-AIMS总分SD氨磺必利2.4 4.71.8 4.00.6 3.9P0.014氟哌啶醇2.

22、8 5.03.0 4.8-0.2 4.7a无静坐不能或可疑静坐不能Burns T, Bale R.J Int Med Res. 2001 Nov-Dec;29(6):451-66 第39页，共60页。内分泌问题及性功能障碍Coulouvart C,Dondey-Nouvel L. Int Clin Psychopharmacol. 1999 Jul;14(4):209-18Curran MP, Perry CM. Drugs. 2001;61(14):2123-50. 4%1%6%泌乳4%4%0%闭经1%2%5%*性功能障碍N=579 氨磺必利600-800mgN=214 氟哌啶醇15-25m

23、gN=113 利培酮8mg和安慰剂对比 P=NS和安慰剂对比P0.05*？可能的解释是氨璜必利组的应用时间较长，平均125天vs氟哌啶醇47天第40页，共60页。心脏安全性500450400350300未治疗治疗后氨磺必利 奥氮平 氯氮平MeanQTcms使用氨磺必利（400mg/d），奥氮平（20mg/d）,氯氮平（100mg/d）治疗达到稳定状态时的前后平均QTc间期（SD）。Agelink MW, Majewski T, Wurthmann C, Lukas K, Ullrich H, Linka T, Klieser E.J Clin Psychopharmacol. 2001 Feb

24、;21(1):8-13.第41页，共60页。达到稳定状态时QTc间期的平均变化 硫利达嗪 齐哌西酮 奎硫平 利培酮 奥氮平 氟哌啶醇Adapted from: Pfizer Inc. Study Report of Ziprasidone Clinical Pharmacolgy Protocol. Rockville, Maryland: FDA Center for Drug Evaluation and Research Division of Cardiorenal Drug Products Consultation; June 14, 2000.Moss AJ, American

25、Journal of Cardiology 1993; 72 (6) : 23 B-25 B. Winston W. Shen, M.D./12-200140-35-30-25-20-15-10- 5- 0-35.8 20.6 14.510.0 6.4 4.7毫秒第42页，共60页。体重及糖脂代谢00.41.4p=0.026*体重从基线的平均变化（kg）氨璜必利800mg(n=114) 利培酮 8mg(n=110)Lecrubier Y. Curr Med Res Opin. 2002;18 Suppl 3:s18-22. 第43页，共60页。体重及糖脂代谢65432108

26、14 28 42 56 90 120 150 180天体重增加（kg）氨磺必利组，n=198,200-800mg/d奥氮平组,n=188,5-50mg/d超过6个月的治疗，体重变化的平均值显现出非常显著的不同P=0.0004Peuskens J, De Hert M, Mortimer A; SOLIANOL Study Group.Int Clin Psychopharmacol. 2007 May;22(3):145-52.第44页，共60页。体重及糖脂代谢奥氮平（mg/d）氨璜必利(mg/d)基线982299272个月1042396296个月103329625基线，2个月，6个月的平均空

27、腹血糖值Peuskens J, De Hert M, Mortimer A; SOLIANOL Study Group.Int Clin Psychopharmacol. 2007 May;22(3):145-52.第45页，共60页。体重及糖脂代谢奥氮平氨璜必利BMI(kg/m2)n平均FBGSD(mg/dl)n平均FBGSD(mg/dl)30247.6934.8207.5229.1Peuskens J, De Hert M, Mortimer A; SOLIANOL Study Group.Int Clin Psychopharmacol. 2007 May;22(3):145-52.在6

28、个月的研究中，不同BMI，空腹血糖值的变化第46页，共60页。体重及糖脂代谢1.Allison DB, Mentore JL, Heo M, Chandler LP, Cappelleri JC, lnfante MC, Weiden PJ (1999) . Am J Psychiatry 156:1686-16962.Leucht S, Wagenpfeil S, Hamann J, Kissling W. Psychopharmacology (Berl). 2004 Apr;173(1-2):112-5. 一个综合研究：使用治疗剂量治疗10周时，相对基线体重增长变化143210氨磺必利(

29、50-1200mg)氨磺必利(400mg)10周氨磺必利(400mg)1年n=1392n=874n=548一个德国随机对照试验2结论：1.体重变化与剂量无关 2.低体重变化95%CI for weight change(Kg)第47页，共60页。体重及糖脂代谢齐拉西酮氟奋乃静氨磺必利氟哌啶醇利培酮氯丙嗪舍吲哚硫利哒嗪奥氮平氯氮平0 1 2 3 4 5 0.040.340.81.082.12.582.95体重增加（kg）Leucht S .Int J Neuropsychopharmacol. 2004 Mar;7 Suppl 1:S15-20.第48页，共60页。体重及

30、糖脂代谢氯氮平 奥氮平奎硫平 利培酮氨磺必利 阿立哌唑 齐拉西酮体重增加及糖脂代谢风险非典型抗精神病药的代谢相关问题：07年比利时代谢会议共识De Nayer A, De Hert M, Scheen A, Van Gaal L, Peuskens J. Encephale. 2007 Mar-Apr;33(2):197-202. 第49页，共60页。社会功能和生活质量第50页，共60页。社会功能和生活质量A(n=370)200-800mg/dH(n=118)5-20mg/dSaleem P, Oli JP, Loo H.Int Clin Psychopharmacol. 2002 Jan;1

31、7(1):1-8 第51页，共60页。和奥氮平对比为期6个月的随机，双盲，多中心对比实验。Mortimer A, Martin S, Lo H, Peuskens J; SOLIANOL Sudy Group.Int Clin Psychopharmacol. 2004 Mar;19(2):63-9.第52页，共60页。和奥氮平对比200-800mg/d，n=1895-20mg/d,n=188在体重上显示了非常显著的统计学差异*P0.0001Mortimer A, Martin S, Lo H, Peuskens J; SOLIANOL Sudy Group.Int Clin Psychopharmacol. 2004 Mar;19(2):63-9.第53页，共60页。和利培酮对比为期6个月的随机，双盲，多中心对比实验400-1000mg/d,n=1524-10mg/d,n=157第54页，共60页。氨磺必利临床应用急性期初始剂量=足量：800mg/d(对住院病人可加至1200mg/d)初始剂量：400mg/d,200mg/d滴定，至足量800mg/d初始剂量：600mg/d足量：800mg/d剧烈&复发治疗过的病人中度病情门诊病人首发病人未经治疗的病人Lecrubier Y, Azor