正确评价核苷类抗病毒的优选与优化治疗教学课件

1、演讲内容优化治疗的概念优选治疗的概念对初始联合治疗的看法如何看待优化和优选2演讲内容优化治疗的概念优选治疗的概念对初始联合治疗的看法如何看待优化和优选2010 慢性乙型肝炎防治指南优化治疗的起源中国指南优化治疗的起源专家共识核苷(酸)类似物抗病毒治疗慢性乙型肝炎的优化策略;临床肝胆病杂志，2011，7(4):340-342优化治疗的概念值得商榷 “优化治疗策略是指根据患者基线的特点，如ALT水平、病毒载量等选择适当的药物，并通过在治疗过程中对患者应答的监测，对早期病毒学应答欠佳者及时调整治疗方案，以达到更佳的长期疗效”核苷(酸)类似物抗病毒治疗慢性乙型肝炎的优化策略;临床肝胆病杂志，2011，

2、7(4):340-3426基于路线图的换药时机Keeffe E, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6:1315-41.12周 评估原发性无应答24周 评估早期疗效预测因素完全病毒学应答PCR检测HBV DNA 阴性部分病毒学应答HBV DNA 60 到 2000 IU/mL应答不佳(Inadequate)HBV DNA 2000 IU/mL继续原治疗，每6个月监测低基因屏障药物：增加另一种没有交叉耐药的药物加用另一种更强效的药物，每3个月监测高基因屏障药物：每3个月监测一次，继续到48周以后抗病毒疗效中等：每3个月监测一次，直到48周48周若完全

3、应答，继续治疗48周若不完全应答，加用更强效且无交叉耐药的药物对Roadmap的评价有一定循证医学证据支撑方向指引，减少偏差比较适合于治疗乙肝经验不足的医生不同核苷类药物，抗病毒效果和耐药特征不同，改变治疗方案的时间决策点不同对疾病本身的复杂性考虑欠周依从性仅仅是影响疗效的一个方面肝脏基础疾病其他基础疾病忽视了临床思维的严谨性与灵活性的结合“预测”的效果也是不尽如人意的LdT&LAM治疗24周HBV DNA3log，2年耐药率依然较高治疗24周时血清 HBV DNA 水平HBeAg(+)HBeAg(-)203 146 57 63 83 79 115 175 178 157 18 20 16 2

4、4 10 23 n=发生耐药的患者比例（%）4252930212206092441455650560102030405060704 4替比夫定拉米夫定Lai CL, et al. 57th Annual Meeting of AASLD 2006; Abstract 91. 24W治疗HBV DNA达300-1000cps/ml,后续耐药率仍高Liaw YF, Antiviral Therapy, 2009(14):13-2210演讲内容优化治疗的概念优选治疗的概念对初始联合治疗的看法如何看待优化和优选 2009 AASLD 指南由于长期使用中的高耐药发生率，不主张优先考虑拉米夫定和替比夫定，

5、除非打算短期使用推荐将聚乙二醇干扰素、恩替卡韦和替诺福韦作为一线抗病毒药物2009 EASL指南ETV和TDF由于其是强效病毒抑制剂，且对耐药突变具有高基因屏障，因此可以用于一线抗病毒单药治疗方案ADV更贵，抗病毒效果差，耐药率高；LdT强效抑制病毒，但是低耐药基因屏障，耐药发生率高；LAM价廉，但是单药治疗有很高的耐药发生率具有最理想耐药数据的最强效抑制病毒作用的药物，即TDF和ETV应作为一线抗病毒药物使用欧美指南的“一线用药” 实际上就是优选，明确的是该选什么, 不该选什么优选治疗的起源欧美指南代偿期肝硬化AASLD 2009 对于代偿期肝硬化患者抗病毒治疗，由于干扰素有可能加重肝衰竭导

6、致失代偿，因此最好给予核苷（酸）类似物，又考虑到这类患者需要长期治疗，因此建议首选ETV或TDFEASL 2009 在进展期失代偿肝病，干扰素可能增加肝衰竭和肝硬化失代偿的危险，仅适用于肝功能代偿很好的患者，使用诸如TDF或ETV这类强效耐药率很低的NUCs特别合适。由于地区政策，如果必须使用拉米夫定，那么应联合阿德福韦或替诺福韦失代偿期肝硬化AASLD 2009 一经诊断成立即选用低耐药和抑制病毒能力强的核苷类药物，单用ETV或TDF是合适的，如果使用LAM或LdT，应初始联合ADV或TDFEASL2009 抗病毒治疗比较复杂，比较紧急，应考虑肝脏移植，为防止病情加重，即使病毒量低，也要选择

7、强效低耐药如ETV或TDF这样的NUCs抗病毒，3-6个月抗病毒治疗后可望改善病情优选治疗的起源欧美指南中国指南也提出优选，但是通过“如果”二字表明是有条件的优选，符合中国国情优选治疗的起源中国指南优选治疗的概念个人看法优选治疗是在实施抗病毒治疗之前，应该对患者的病情做充分的评估，包括年龄、HBV DNA水平、血清丙氨酸转氨酶（ALT）浓度、HBV基因型、肝脏基础疾病、合并其他基础疾病等，然后选择合适的初始治疗药物优选是个体化治疗的第一步，也是关键的一步缪晓辉 中国实用内科杂志 2011, 31(6):424-426 15演讲内容优化治疗的概念优选治疗的概念对初始联合治疗的看法如何看待优化和优

8、选优化治疗的必要性优化治疗包括：基线的优化（DNA、ALT）治疗应答不佳的优化发生耐药以后的优化挽救治疗对最初欠合理的治疗方案进行调整部分核苷类药治疗有效仍可在治疗中调整方案优化治疗是必须的，但是：17资料和方法：患者27例，LAM治疗3年以上，HBV DNA2.6log cps/ml分为两组：一组继续LAM治疗，另一组换为ETV治疗治疗时间：2年观察内容：病毒学突破（VBT）和肝炎突破（breakthrough hepatitis，BTH）Kentaro Matsuura, et al: Hepatology Research.2011;41:505-51118Kentaro Matsuur

9、a, et al: Hepatology Research.2011;41:505-511患者流向图19转换为ETV后2年没有病毒学突破Kentaro Matsuura, et al: Hepatology Research.2011;41:505-51120结 论LAM治疗后3年，如果没有发生耐药突变，可以转换为ETV尽管有耐药突变，但是两组均没有发生肝炎突破（break-through hepatitis，BTH）继续LAM治疗组，2年后病毒学突破为6/15（40%），转换为ETV组为0即使LAM治疗3年有效，继续用药仍可发生耐药突变，路线图无法涵盖这一信息Kentaro Matsuura

10、, et al: Hepatology Research.2011;41:505-511优化治疗的必要性优化治疗包括：治疗应答不佳的优化发生耐药以后的优化挽救治疗对最初欠合理的治疗方案进行调整部分核苷类药治疗有效仍可在治疗中调整方案优化治疗是必须的，但是：1. Locarnini S. Hepatol Int. 2008;2:147-51. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med, 2007;357:2576-8; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486-95. 4. Snow-LVDpart A, et al.

11、AASLD Oct 31Nov 4, 2008, San Francisco, USA. Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A. 5. D.J. Tenney, et al 恩替卡韦 MAINTAINS A HIGH GENETIC BARRIER TO HBV RESISTANCE THROUGH 6 YEARS IN NAIVE PATIENTS EASL 2009 annual meeting Abstract #20. 6. Tenney et al. EASL April 2226, 2009, Copenhagen, Denma

12、rk, Oral Presentation 1761.LAM1ETV*5LdT2,3ADV1TDF4 第72周时HBV DNA 400 copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就无法完全确定对TDF单药治疗的耐药性。5,6 * 耐药的累积概率; 初治HBeAg (+) ; 初治 HBeAg(-); N/A 无法获得第3年1.2%55%11%第4年1.2%71%18%第2年1%0%46%3%25%第1年1%0%23%0%5%第5年80%29%1.2%第6年 72 周1.2%耐药发生率低，无需优化应答不佳率高，必须优化Lampertico P. Journal of

13、Hepatology, 2009(50):644-64724随意更改方案，不是优化James Fungus,et al: Hepatology. 2011;53:1148-115325研究背景James Fungus,et al: Hepatology. 2011;53:1148-1153早期获得理想的病毒抑制可以降低耐药变异的危险ETV强效低耐药，理论上，一旦获得病毒抑制，转换为相对弱效的LAM当可维持疗效由于慢性乙型肝炎需要长期治疗，从经济学角度考虑，“先强效后弱效”是一种选择26试验设计：病人流向James Fungus,et al: Hepatology. 2011;53:1148-1

14、153试验设计：病人特征转换治疗后4、12、24、48、72、96周分别检测HBV DNA和生化指标27结果出乎意料James Fungus,et al: Hepatology. 2011;53:1148-1153ETV-ETV组在所有观察时间段维持疗效，未发生耐药变异ETV-LAM组在12-96周之间，有6例（6/25,34%）发生了病毒反弹，HBV DNA水平大于最低检测限ETV-LAM组发生病毒反弹的6例中,有3例检出耐LAM突变位点，2例为M204I,1例为M204V结论：对ETV的早期理想应答者转换为LAM并不 能减轻经济负担再转换为恩替卡韦？28耐LAM之后换药，累积耐药率逐年上升

15、耐药发生率（%）4301651%！DJ.Tenney,et al. APASL 2008 abstract PL02Colonno,et al AASLD 2006挽救治疗不当，很难优化Journal of Hepatology 2010,53:449-454LAMrADVrETV vs LAM+ADVJournal of Hepatology 2010,53:449-454N=91(LAMr换用ADV后出现ADVr)LAM+ADV:41例ETV(1.0mg/d)：50例治疗时间：12月HBV DNA检测：PCR(Abbott) (LLQ：15 IU/ml)Journal of Hepatol

16、ogy 2010,53:449-454结果结果LAM+ADVN=41ETV N=50P值HBV DNA下降M6-1.261.48-3.082.160.01M12-1.491.78-3.472.130.01M6时无病毒学应答21(51.2%)8(16.0%)0.01M6病毒学应答完全应答3(7.3%)7(14.0%)0.01部分应答3(7.3%)18(36.0%)M12病毒学应答完全应答5(12.2%)11(22.0%)1.5倍ULN, HBV DNA:104105cps/ml可以考虑ADV治疗优选治疗举例(2)患者，肝硬化失代偿期，伴顽固性腹水，腹水白蛋白量5ULN, HBV DNA: 106

17、cps /ml建议IFN不主张首选任何NUC优选治疗举例(6)患者，男性，40岁，ALT200U/L,HBV DNA：106 cps/ml,其父亲、叔叔均在50岁左右因HCC死亡建议IFN+强效NUC优选治疗举例(7)患者，男，35岁，ALTULN, HBV DNA:107-108cps /ml，BMI：30首先减肥然后再抗病毒优选治疗举例(8)患者，女性，20岁，ALT10ULN, 3个月内HBV DNA由108cps/ml降至105cps/ml建议随访观察HBsAg自发清除率：亚洲0.12-2.38%Chia-Ming Chu，Yun-Fan Liaw Antiviral therapy,

18、2010;15:133-143优选治疗举例(8)患者，女性，20岁，ALT10ULN, 3个月内HBV DNA由108cps/ml降至105cps/ml建议随访观察 “不选”才是“优选”？52演讲内容优化治疗的概念优选治疗的概念对初始联合治疗的看法如何看待优化和优选关于初始联合治疗初始联合治疗是优化治疗吗？初始联合治疗是优选治疗吗？LAM+ADV初始联合 vs. LAM单药治疗HBeAg(+)患者患者基线特征基线LAM+PLACN=57LAM+ADV N=54年龄36（18-79）33（18-63）男性（%）42（74%）45（83%）白种人21（37%）17（31%）亚洲人35（61%）36

19、（67%）HBeAg（+）54（95%）52（96%）HBV DNA log copies/ml9.17（4.4-11.1）8.87（6.5-11）ALT5*ULN17/56(30%)12/53(23%)Sung et al. Journal of Hepatology 48(2008)728-735治疗104周，LAM+ADV组的血清学应答不优于LAM+PLAC组LAM+PLACN=57LAM+ADVN=54基线HBV DNA log copies/ml9.17(4.4-11.1)8.87(6.5-11.0)104 copies/ml 52周20/56(52%)31/53(58%)104周1

20、4/56(25%)23/53(43%)200 copies/ml52周23/56(41%)21/53(40%)104周8/56(14%)14/53(26%) HBeAg 消失52周12/54(22%)6/52(12%)104周13/54(24%)10/52(19%)HBeAg 血清学转换52周9/54(17%)5/52(10%)104周11/54(20%)7/52(13%)LAM+ADV初始联合治疗104周YMDD变异率仍高达15%YMDD变异LAM+PLACN=57LAM+ADVN=5452周10/51(20%)5/58(9%)104周15/35(43%)6/41(15%)治疗104周结果显

21、示：拉米夫定+阿德福韦联合治疗不能完全防止对拉米夫定耐药Sung et al. Journal of Hepatology 48(2008)728-7351. Locarnini S. Hepatol Int. 2008;2:147-51. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med, 2007;357:2576-8; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486-95. 4. Snow-LVDpart A, et al. AASLD Oct 31Nov 4, 2008, San Francisco, USA. Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A. 5. D.J. Tenney, et al 恩替卡韦 MAINTAINS A HIGH GENETIC BARRIER TO HBV RESISTANCE THROUGH 6 YEARS IN NAIVE PATIENTS EASL 2009 annual meeting Abstract #20. 6. Tenn