中枢神经系统药理学-镇静催眠药-拟用

1、 中枢神经系统药理学 Pharmacology of the Central Nervous Drugs中枢神经系统药理学概论 作用于CNS的药物 主要通过影响中枢突触传递的不同环节（如递质、受体、受体后的信号转导等），从而改变机体的生理功能。中枢神经系统药理学特点兴奋（中枢兴奋药）和抑制（中枢抑制药）： 兴奋：欣快失眠不安幻觉妄想躁狂惊厥 抑制：镇静抑郁睡眠昏迷 一般来说，CNS的抑制功能比兴奋作用敏感，易受药物影响。药物作用选择性： 和脑组织的进化程度及作用部位有关 进化程度高的脑组织对药物敏感性高，如大脑皮质（抑制比兴奋更敏感）。进化度较低的如延髓的生命中枢较为稳定，只有在极度抑制状态才

2、出现血压下降、呼吸停止。 药物对中枢某种特殊功能产生选择性作用的结果表现为：镇痛、抗精神病、解热等。中枢神经系统药理学特点中枢神经系统的递质和受体中枢递质中枢受体主要功能乙酰胆碱M-R、N-R觉醒、学习记忆、运动调节-氨基丁酸GABA-R(A、B、C)突触前、后抑制，镇静、抗焦虑、抗惊厥等兴奋性氨基酸（谷氨酸、天冬氨酸）NMDA-R、KA-R、AMPA-R学习记忆、脑病、癫痫等去甲肾上腺素NA-R抗抑郁多巴胺DA-R(D1-D5)运动控制、情感思维、神经内分泌（精神分裂症、药物依赖成瘾）5-羟色胺5-HT-R抗抑郁、心血管活动、觉醒睡眠、痛觉、精神情感活动、内分泌组胺H-R（H1-H3)饮水、

3、摄食、体温调节、觉醒、激素分泌调节神经肽（P物质、加压素、缩宫素）神经肽受体（如阿片受体）科研热点领域第十五章 镇静催眠药Charpter15 Sedative- Hypnotics 目的与要求1、重点掌握地西泮（安定）为代表的苯二氮卓类药物的作用、应用、不良反应2、熟悉地西泮的机制、体内过程；巴比妥类药催眠特点、药酶诱导作用3、了解水合氯醛等其他镇静催眠药物失眠21世纪，生活节奏加快，竞争激烈。我国有3亿成年人存在睡眠障碍，极大影响生活质量。中华医学会统计原因？ 治疗？治疗目的与方法失眠症 关于睡眠的生理学研究表明，正常生理性睡眠可分为三种时相，即非快动眼睡眠（non-rapid-eye m

4、ovement sleep, NREMS）和快动眼睡眠（rapid-eye movement sleep, REMS），NREMS又可分为1、2、3、4期，其中3、4期又合称慢波睡眠（slow wave sleep, SWS）期。睡眠生理睡眠的生理周期 慢波睡眠有利于机体的发育和疲劳的消除， REMS对脑和智力的发育起着重要作用。药物对睡眠时相的影响各不相同，如巴比妥类显著缩短REMS和SWS，长期用药骤停可引起REMS反跳，出现焦虑不安、失眠和多梦；BZ类则延长NREMS第2期，缩短SWS，反跳较轻；甲丙氨酯（meprobamate）则抑制REMS。 常用的镇静催眠药可分为三类：苯二氮类、巴

5、比妥类及其他类。镇静催眠药（Sedative-Hypnotics）: 能引起安静近似生理睡眠的药物，剂量依赖性抑制CNS。同一个药物在小剂量引起安静和嗜睡状态，表现为镇静作用，剂量较大引起类似生理睡眠的催眠作用。本类中的苯二氮 类还有明显的抗焦虑作用。概 述药物分类 第一代：巴比妥类（barbiturates) 1903年第二代：苯二氮 类( benzodiazepines) 1960s第三代：忆梦返,思诺思其他：水合氯醛(chloral hydrate)，眠尔通，安眠酮第一节 苯二氮 类（BZ） 1,4-苯并二氮对侧链或基团改造取代的结果，获得了千余种衍生物。目前用于临床的有20余种，其药理

6、作用各有侧重。苯二氮类根据各个药物(及其活性代谢物)的消除半衰期的长短可分为三类：长效类如diazepam；中效类如硝西泮（nitrazepam）；短效类如三唑仑（triazolam）等。 BZ类药物具有明显的构效关系，在1,4-苯并二氮环上1,2,3,4,5和7位的取代基与药物的药理活性有密切关系。如在5位由苯环、7位由吸电子基团（如Cl和NO2）所取代则成为受体激动药。如5位由酮基、4位由甲基取代，则为BZ类受体拮抗药。表151 常用苯二氮 类药物作用时间及分类 作用时间药物达峰浓度时间（h）t1/2（h）代谢物t1/2（h）短效类(38h)三唑仑（triazolam）奥沙西泮（oxaze

7、pam） 1 24231020有活性（7）无活性中效类（1020h）阿普唑仑（alprazolam）艾司唑仑（estazolam）*劳拉西泮（lorazepam）替马西泮（temazepam）氯硝西泮（clonazepam）12 2 223 1 12151024102010402448无活性无活性无活性无活性弱活性长效类（2472h）地西泮（diazepam）*氟西泮（flurazepam）氯氮 （chlordiazepoxide）*夸西泮（quazepam）121224 2 2080401001540 30100有活性（80）有活性（80）有活性（80）有活性（73）* 临床常用的抗焦虑药物

8、奥沙西泮地西泮（安定）氯氮卓氟硝西泮（罗眠乐）硝西泮劳拉西泮氯甲西泮氯普唑仑替马西泮（羟基安定）【药理作用及临床应用】 抗焦虑作用 特点：选择性高（小于镇静剂量），对各种原因引起的焦虑症状均有效。 机制：药物主要影响边缘系统的BZ受体。低剂量即可抑制边缘系统中海马和杏仁核神经元电活动的发放和传递。 用于焦虑症,如地西泮、氯氮 。2. 镇静催眠作用: 增加剂量，出现镇静和催眠效应。 特点：主要延长NREMS的第2期，明显缩短SWS期。 b治疗指数高，对呼吸影响小， c安全范围较大，大剂量时对呼吸中枢抑制不明显； d对REMS的影响较小，停药后出现反跳性REMS睡眠延长较巴比妥类轻， e 其依赖性

9、和戒断症状 也较轻微。 f 明显缩短NREMS第4期，减少发生于此期的夜惊和夜游症 用于失眠、麻醉前给药、心脏电击复律或内窥镜检查前给药, 如地西泮。【药理作用及临床应用】 3 抗惊厥作用：与促进中枢抑制性递质GABA的突触传递功能有关。 用于各种惊厥，如破伤风、子痫、小儿高热惊厥、药物中毒惊厥等。癫痫持续状态：首选地西泮(iv)。【药理作用及临床应用】 4.中枢性肌肉松弛 有较强的肌肉松弛作用，可缓解动物的去大脑僵直和人类大脑损伤所致的肌肉僵直。特点：发挥肌肉松弛作用时一般不影响正常活动。小剂量：抑制脑干网状结构下行系统对神经元的易化作用，较大剂量：增强脊髓神经元的突触前抑制，抑制多突触反射

10、，引起肌肉松弛。临床上可用于脑血管意外、脊髓损伤等引起的中枢性肌肉强直，缓解局部关节病变、腰肌劳损及内镜检查所致的肌肉痉挛，以及加强全麻药的肌松作用。 【药理作用及临床应用】 5.其他 较大剂量可致暂时性记忆缺失。对心血管系统，小剂量作用轻微，较大剂量可降低血压、减慢心率。一般剂量对呼吸无影响,大剂量抑制肺泡换气,可引起呼吸性酸中毒,慢阻肺患者尤甚.常用作心脏电击复律及各种内窥镜检查前用药。【药理作用及临床应用】 失眠及治疗原则失眠是临床最常见的症状之一。用药前应尽可能仔细查找原因。环境、生活习惯、遗传、兴奋中枢药物、疾病等。药物治疗的指征：健康人暂时性失眠和老年人间断性失眠。长期失眠者应以非

11、药物治疗为主（心理疗法），药物治疗为辅。催眠药尽量短期应用、交替应用。GABA受体 BZ受体 氯离子通道复合体学说 【作用机制】Cl-巴比妥位点印防己毒素位点苯二氮卓位点神经甾体位点GABA【作用机制】BDZ+BDZ-R BDZ+BDZ-R复合物 促GABA与GABA R结合Cl通道开放频率Cl通道内流 细胞膜超极化【体内过程】吸收：口服吸收迅速完全，肌注受pH影响吸收不规则，急用时宜口服或静脉注射分布：脂溶性高，易透过BBB和胎盘屏障，蛋白结合率95%。分布容积大。代谢：肝脏代谢为去甲西泮、奥沙西泮和替马西泮。后者亦有效，故药效延长。排泄：代谢物与葡萄糖醛酸结合肾排。乳汁可排出。连续应用长效

12、类药物时，应注意药物及其活性代谢物在体内蓄积。【不良反应】后遗效应：头昏、嗜睡、乏力、记忆下降等。大剂量：共剂失调。 过量急性中毒：昏迷、呼吸抑制，严重致死。与其他中枢抑制药有协同作用。久服可发生依赖性、成瘾，停药出现反跳，戒断症状（失眠焦虑兴奋心悸呕吐出汗等）。致畸：可通过胎盘屏障，致神经系统畸形，妊娠前3月禁用。氯氮 Chlordiazepoxide Chlordiazepoxide又称利眠宁，为长效BZ类镇静催眠药。Chlordiazepoxide药理作用及不良反应类似于diazepam，但效价不及后者。进入脑组织较慢，故起效较迟。在体内可代谢为去甲氯氮、desmethyldiazepa

13、m等，这些代谢物均具活性，且在体内代谢缓慢，故长期应用可引起代谢物积聚。原形及代谢物均由尿排出。 Chlordiazepoxide主要用于：抗焦虑；催眠；酒精戒断症状：可用氯氮盐酸盐作深部肌内注射，必要时可以重复注射。奥沙西泮Oxazepam Oxazepam又称去甲羟安定、舒宁，为diapezam的活性代谢物，是短效BZ类镇静催眠药。作用似diapezam，有较强的抗焦虑及抗惊厥作用，催眠作用较弱。主要用于焦虑症，也用于癫和失眠的辅助治疗。不良反应与diapezam相同。硝西泮Nitrazepam 硝西泮又称硝基安定，是中效BZ类镇静催眠药，具有镇静催眠及抗惊厥、抗癫等作用。可用于混合型癫，

14、尤适于婴儿痉挛及阵发性肌痉挛。亦可用于麻醉前给药。 肺功能不全者禁用。服药期间应禁酒，与乙醇合用有致死的报道。长期应用会产生依赖性。 艾司唑仑 Estazolam 艾司唑仑又称舒乐安定，为新型BZ类药物，是中效BZ类镇静催眠药。具有较强的镇静催眠、抗惊厥、抗焦虑作用。肌肉松弛作用较弱。对各型失眠症有良好疗效，也可用于癫痫、惊厥、焦虑症及麻醉前给药。用于催眠一般无后遗作用，个别患者有轻度乏力、嗜睡、口干、头胀等不适反应，减量可防止。氟西泮 Flurazepam 氟西泮又称氟安定，作用与diazepam相似。但其催眠作用较强，是长效BZ类镇静催眠药。常见不良反应为眩晕、嗜睡、共济失调和偶然跌倒。也

15、可引起兴奋、头痛、乏力等症状，偶可引起精神紊乱。三唑仑Triazolam Triazolam是短效BZ类镇静催眠药，特点是诱导入睡迅速，口服后1530 min即可生效。次晨无宿醉现象，为临床常用的催眠药之一。用药后极少蓄积。临床用于各种类型失眠症。应用较大剂量时顺行性记忆缺失和异常行为发生率增高，长期用药可产生依赖性。劳拉西泮Lorazepam Lorazepam是短效BZ类镇静催眠药。与oxazepam作用相似，抗焦虑及抗惊厥作用较强，催眠作用较弱。口服易吸收，3h血药浓度达峰值，消除t1/2为14 h。在肝内可与葡萄糖醛酸结合，其代谢产物无活性。主要用于焦虑症，也可用于单纯性失眠。反复用药

16、较易产生依赖性 氟马西尼（flumazenil,安易醒）：系选择性中枢性苯二氮卓受体拮抗药。 能有效地催醒患者（麻醉后苏醒）和改善中毒所致呼吸循环抑制。也可以用于改善酒精性肝硬化病人的记忆缺失。 长期用苯二氮卓类药物者用安易醒后也可诱发戒断症状。特异性解毒药第二节 巴比妥类（Barbiturates）分类：长效巴比妥、苯巴比妥6 8h中效戊巴比妥、异戊巴比妥3 6h短效司可巴比妥2 3h超短效硫喷妥钠0.25h【巴比妥类的分子结构】巴比妥类为巴比妥酸C5上两个H被不同基团取代后的衍生物。取代基长有分支或双键者作用强而短（异戊巴比妥、司可巴比妥）；以苯环取代则有较强的抗惊厥作用（如苯巴比妥)；C

17、2上的O被S取代则起效更快脂溶性高，作用时间更短(如硫喷妥）。【药理作用和临床用途】镇静催眠：小剂量镇静，中等剂量催眠，即缩短入睡时间，减少觉醒和延长睡眠总时间。但可缩短REMS睡眠，引起非生理睡眠，故停药时可反跳性延长REMS睡眠，出现焦虑、梦魇的障碍，目前很少用于催眠。作用机制：抑制多突触反应。突触前，减少Ach释放。突触后，增强GABA效应，Cl-通道开放时间延长，Cl-内流增加，细胞膜超极化。减弱和阻断兴奋型氨基酸谷氨酸的作用，引起中枢抑制。【药理作用和临床用途】抗惊厥、抗癫痫 主要指苯巴比妥。临床用于癫痫大发作和癫痫持续状态的治疗。对小儿高热、破伤风、子痫、脑膜炎、脑炎及中枢兴奋药等

18、所致惊厥症状有效。强直阶段阵挛阶段惊厥convulsion是一种症状。指骨骼肌非自主的强直、阵挛性抽搐，并引起关节运动，常为全身性、对称性，伴有或不伴有意识丧失。癫痫epilepsy是一组疾病。由大脑神经细胞异常放电引起的突然性、反复性和短暂性的大脑功能失调，可以表现为运动、感觉、意识、精神等多方面的功能障碍。有时伴有惊厥发作，如癫痫大发作和癫痫持续状态。 惊厥的典型表现：意识突然模糊或丧失，两眼斜视或上翻，双手握拳，全身强直，持续半分钟左右继之以四肢阵挛性抽搐、口吐白沫、呼吸不规则或暂停，皮肤先苍白后发绀，持续数分钟自止，也有反复发作或持续的。 【药理作用和临床用途】【药理作用和临床用途】麻

19、醉 主要指硫喷妥钠，可用于静脉麻醉。为超短效巴比妥类。静注后数秒即可入脑，半衰期仅5分钟。其肌松作用不完全，主要用于诱导麻醉、基础麻醉（不如地西泮）和其他短时间手术操作（如脱臼复位、切开引流等），目前已被新型药物取代。巴比妥类对中枢有普遍性抑制，其抑制作用随剂量增加而变强，依次出现镇静催眠抗癫痫和麻醉作用，大剂量对心血管系统也有抑制，故安全性不如苯二氮卓类，且容易产生依赖性。1. 眩晕，困倦，宿醉作用2. 呼吸抑制，死亡3. 固定性红斑，剥脱性皮炎4. 药酶诱导作用5. 药物依赖和成瘾性【不良反应与注意事项】（一）不良反应（二）中毒和解救 急性中毒主要表现为深度昏迷、高度呼吸抑制、血压下降、体

20、温降低、休克及肾衰竭等。深度呼吸抑制是急性中毒的直接死因。对急性中毒者应积极采取抢救措施，维持呼吸与循环功能，保持呼吸道通畅，吸氧，必要时行人工呼吸，甚至气管切开，也可应用中枢兴奋药（详见本章后附中枢兴奋药）。为加速巴比妥类药物的排泄，可用碳酸氢钠等碱性药物，严重中毒病例可采用透析疗法。（三）禁忌证 支气管哮喘和颅脑损伤所致的呼吸抑制，严重肝功能不全、过敏和未控制的糖尿病等患者禁用。妊娠和哺乳期，甲状腺功能低下，发热，贫血，低血压，出血性休克，心、肝、肾功能不全及老年精神病患者等慎用。苯二氮 类与巴比妥类的比较 巴比妥类苯二氮卓类缩短REM+后遗作用+麻醉作用有无安全度较小大依赖性较重较轻丁螺

21、环酮（buspirone) 一类新型的抗焦虑药显著的抗焦虑作用，与BZ类不同，无镇静、肌肉松弛和抗惊厥作用。起效慢，服药后12周才显现。通过激动突触前5-HT1A 受体，反馈抑制5-HT释放抗焦虑，对GABA受体无作用。临床适用于焦虑性激动、内心不安和紧张等急慢性焦虑状态。不良反应有头晕、头痛及胃肠功能紊乱等，无明显的生理依赖性和成瘾性。第三节 其他镇静催眠药 第三节 其他镇静催眠药 水合氯醛（Chloral hydrate） 最早治疗失眠药物之一。 优点：口服后吸收快，催眠作用较强且确切； 不缩短REMS睡眠，无宿醉后遗效应。 。缺点：口服胃刺激，服用不方便， 久用耐受、依赖成瘾。用途：可用于顽固性失眠或对其他催眠药效果