药理学总论和效应动力学基本作用

1、药理学总论和效应动力学基本作用药理学总论和效应动力学基本作用药理学内容药物效应动力学(药效学，Pharmacodynamics) *定义：研究药物对机体的作用。药理作用、作用原理、不良反应、适应症等。药物代谢动力学（药动学,Pharmacokinetics） *定义：研究机体对药物的作用。吸收、分布、代谢、排泄等。药理学总论和效应动力学基本作用药理学任务为临床合理用药提供依据药与毒物，药物滥用，药原性疾病。药品开发及基础研究与其他生命科学的研究相互促进。药理学的研究方法实验药理学方法实验治疗学方法临床药理学方法药理学总论和效应动力学基本作用药物学与药理学的发展简史传统本草学阶段最早的一部药物学

2、著作是神农本草经。公元1世纪前后著成的，书中记载了动物、植物、矿物药365种，其中有不少药物沿用至今，如大黄导泻、麻黄治喘等。 唐代新修本草是我国第一部由政府颁发的药典，全书共收载药物884种。 明代李时珍著的本草纲目是世界闻名的一部药物学巨著。全书52卷，约190万字，共收载药物1892种，已译成英、日、朝、德、法、俄、拉丁等7种文字近代药理学阶段1803年德国药剂师F.W.Serturner (1783-1841) 从罂粟中分离出吗啡。现代药理学阶段1940年英国提取出了青霉素。药理学总论和效应动力学基本作用第二章 药物效应动力学药物的基本作用药物作用与药理效应： 基本作用：调节靶器官功能

3、：兴奋（excitation）：机体功能活动增强或提高抑制（inhibition）：机体的功能活动减弱或降低作用方式：直接和间接；局部作用和吸收作用特异性（specificty）和选择性（selectivity）特异性：化学反应的专一性，选择性：药理效应的专一性。药理学总论和效应动力学基本作用药物作用的结果（两重性） 治疗作用（therapeutic effect）：指符合用药目的，达到防治疾病的作用。对因治疗（etiological）消除原发病因，又叫治本。对症治疗（symtomatic）改善疾病病症，又叫治标。遵循“急则治其标，缓则治其本，标本兼治”的原则。药理学总论和效应动力学基本作用不

4、良反应（adverse reaction）：指凡不符合用药目的或给患者带来不适甚至危害的反应。1）副作用（side effect）：药物在治疗量时出现的与治疗目的无关的作用。 产生的原因与药物的选择性不高或作用范围广泛有关。问：副作用可否预知？能否避免？药理学总论和效应动力学基本作用毒性反应（toxic reaction):指用药剂量不当（过大、时间过长）或机体对药物敏感性过高产生的对机体有明显损害性反应。 急性毒性反应：用药剂量过大而迅速发生危及生命的严重反应。慢性毒性反应：长期用药在体内蓄积逐渐发生的毒性反应。特殊毒性反应：三致反应（致突变、致癌、致畸）减少毒性反应的发生应严格掌握药物的剂

5、量、用法及疗程。药理学总论和效应动力学基本作用后遗效应（residual effect，or after effect） 停药反应（withdrawal reaction）变态反应（allergic reaction）特点：免疫反应 与剂量无关 与药物原有效应无关 药理性拮抗药无效致敏物：药物 代谢产物 杂质问：怎样减少变态反应发生？药理学总论和效应动力学基本作用特异质反应（idiosyncrasy）耐受性（tolerance）连续用药后机体对药物的敏感性性降低，必须增加药物剂量方可保持原有药物效应，称为耐受性耐药性（drug resistance）反复用药后导致病原体或肿瘤细胞对药物的敏感性

6、降低。依赖性（dependence)和药物滥用精神依赖性（psychic dependence) 称心理依赖性 。（难以克制的“觅药行为” ）躯体依赖性（physical dependence)称生理依赖性，也称成瘾性。（戒断症状（戒断综合征） ）药物滥用药理学总论和效应动力学基本作用药物的量-效关系药物的量效关系 指一定范围内，药物剂量与效应之间的规律性变化。剂量的概念无效量（1）最小有效量（2）有效量（3）治疗量或常用量（4）极量（5）最小中毒量（6）和中毒量（7）最小致死量（8）和致死量（9）药物剂量与作用强度之间的关系12安全范围4367895效应浓度药理学总论和效应动力学基本作用量反

7、应和质反应量反应量效关系：图形特点 注意50%最大反应效应点。药理学总论和效应动力学基本作用质反应量效关系：全或无图形特点 累加量效曲线 药理学总论和效应动力学基本作用量-效关系药效学参数效能（efficacy）效价强度（potency）药理学总论和效应动力学基本作用安全性评价指标治疗指数（Therapeutic Index, TI）=LD50/ED50 安全范围 ED95 LD5之间的距离可靠安全指数 =LD1/ED99 药理学总论和效应动力学基本作用药物的作用机制 理化性质参与或干扰细胞的代谢影响酶的活性影响机体生理物质的合成、释放与转运影响离子通道影响核酸代谢影响免疫机制作用于受体药理学

8、总论和效应动力学基本作用药物与受体大多数药物的作用机制与特定受体相关。受体（receptor）定义特点：立体特异性、高效性（灵敏性）、饱和性、多样性、可逆性、可调性。配体（ligand） 内源性和外源性药理学总论和效应动力学基本作用药物与受体相互作用结合方式 通过分子间化学键与受体结合。氢键、离子键、分子间引力易解离。共价键结合牢固，不易解离。药物与受体结合产生效应的条件亲和力（affinity）药物与受体结合的能力KD平衡解离常数（单位 mol/L）其值等于产生最大效应（Emax）一半时的药物浓度； KD越大,药物与受体亲和力越小pD2 = -KD亲和力指数 pD2越大,药物与受体亲和力越大

9、内在活性（intrinsic）或效应力（efficacy） 药物结合后发挥效应的能力。药理学总论和效应动力学基本作用受体理论占领学说（occupation theory）该学说认为，受体只有于 药物结合才能被激活并产生效应，而效应的强度与被占领的受体数目成正比。两态模型学说（two model theory）A（激动剂） B（拮抗剂）R（受体静息态）R*（受体活化态）AR*AR*生理效应（激动）BR BR 无效应（拮抗）R（受体静息态）与R*（受体活化态）保持平衡并可相互转化。药理学总论和效应动力学基本作用与受体结合药物的分类激动药（agonist）既有较强亲和力，又有较强的效应力。拮抗药（a

10、ntagonist）既有较强亲和力，但缺乏效应力。竞争性拮抗药(competitive antagonist)结合可逆 拮抗参数pA2：非竞争性拮抗药(non-competitive antagonist) 结合相对不可逆 部分激动剂（partial agonist）有较强亲和力，较弱效应力。药理学总论和效应动力学基本作用受体类型：G-蛋白偶联受体 门控离子通道型受体 有酪氨酸激酶受体 细胞内受体 细胞内信号转导第一信使-细胞外信使物质（多肽类激素、神经递质、细胞因子等）与膜表面受体结合 离子通透、酶活性改变。第二信使-第一信使作用于靶细胞后胞浆内产生的信息分子：将信息增强、分化、整合后传给效

11、应器效应。（cAMP、cGMP 、肌醇磷脂、钙离子等）药理学总论和效应动力学基本作用受体调节(receptor regulation)受体增敏：受体数目增多、亲和力增大或效应力增强的现象。如长期使用拮抗药，体内受体数目增多、敏感性增强，反应性增强，是某些药物突然停药出现撤药反应或反跳现象的原因之一。受体脱敏：长期使用激动药，组织细胞对激动药敏感性和反应性降低的现象，也称向下调节。是药效降低，产生耐受性的原因之一。药理学总论和效应动力学基本作用 D+R DR E RT=R+DR 代入 DRDRKD =DRD（ RT- DR）KD =药理学总论和效应动力学基本作用D = 0 E = 0D KD E

12、=EmaxE=1/2Emax时 KD = D E=DR=DEmaxRTKD+ DDR=50%RT药理学总论和效应动力学基本作用竞争性拮抗E激动药竞争性拮抗药+激动药LogC激动药Emax 不变激动药量效曲线右移（亲和力下降、内在活性不变）评价参数： pA2药理学总论和效应动力学基本作用非竞争性拮抗药E激动药非竞争性拮抗药+激动药LogCEmax 下降曲线右移（亲和力、内在活性下降）药理学总论和效应动力学基本作用第三章 药物代谢动力学第一节 药物的跨膜转运（Transport） 被动转运（Passive transport）滤过： 简单扩散： （脂溶扩散）绝大多数药物的转运方式 载体转运主动转运

13、（Active transport） 易化扩散： 药理学总论和效应动力学基本作用被动转运特点：顺差（转运速度与浓度差成正比）、不耗能、无饱和性和竞争性。影响因素：药物方面（分子大小、脂溶性、极性）转运环境方面（转运面积、血流、pH）；pH和pKa对药物转运影响弱酸：pH-pKa=log（A-/HA） 弱碱：pKa-pH=log（BH+/B） 总结1：呈分子状态易转运。 总结2：酸酸碱碱，呈分子状态多，易转运。 常见类型：简单扩散（simple diffusion）药理学总论和效应动力学基本作用载体转运主动转运（Active transport） 特点：少数药物或部位低高，耗能，需载体，有饱和性

14、和竞争抑制。易化扩散：高低，不耗能，需载体，有饱和性和竞争抑制。药理学总论和效应动力学基本作用第二节 药物的体内过程吸收（absorption）1.定义2.影响因素：1）影响转运的上述因素；2）给药途径；3）制剂3.评价参数：1）首过消除（first pass elimination）；药理学总论和效应动力学基本作用2）生物利用度（bioavailability）：定义：药物从给药部位进入血循环的量和速度。表示法：F=（A/D）100%；F=（po等量药物AUC/iv等量药物的AUC）100%绝对生物利用度；F=（等量受试药AUC/等量标准药AUC） 100%相对生物利用度；3）达峰时间（tm

15、ax）和达峰浓度（Cmax）药理学总论和效应动力学基本作用分布（Distribution）定义：药物从血循到达机体各个部位和组织的过程。影响因素：影响转运的上述因素；组织器官血流量和组织亲和力药物首先进入血流量大、亲和力高的组织，然后再分布。血浆蛋白结合：主：白蛋白；结果：暂时失活，储库作用，药物间相互作用。；特殊屏障：主：血脑屏障（blood brain barrier）；评价参数：表观分布容积（Vd）=A/C0药理学总论和效应动力学基本作用代谢（Biotransformation）定义转化场所：肝主要步骤 ：I型：氧化、还原、水解 II型：结合 生物转化解毒或灭活主要酶：细胞色素P450单

16、氧化酶系 特点：专一性低，活性有限，个体差异大，可被诱导和抑制。常见诱导剂：苯巴比妥、苯妥因、利福平、乙醇常见抑制剂：氯霉素、异烟肼、西米替丁 药理学总论和效应动力学基本作用排泄（Excretion）定义：原形或代谢产物排出体外器官：肾、肝胆、肺、乳汁、皮肤等肾排泄：影响因素：肾小球滤过、肾小管重吸、肾小管分泌重吸收规律：遵循一般吸收规律药物主动分泌：泌酸和泌碱通道 青霉素与丙磺舒其他途径：胆道、乳汁.药理学总论和效应动力学基本作用血药浓度变化的时间过程时-量关系体内药量随时间变化的过程。峰值浓度（peak concentration，Cmax）达峰时间（peak time，Tmax）药-时曲

17、线和曲线下面积（area under the curve，AUC）0204060801001200246810Time (min)Plasma aspirin concentration (mg/L)CmaxTmax单次静脉注射单次口服药理学总论和效应动力学基本作用药物消除动力学瞬时血药浓度衰减规律：dC/dt=-k.Cn，k=ke消除方式：一级消除动力学（first-order kinetics）dC/dt=-k.C1=-k.C; Ct=C0-k.t/2.303 T1/2特点：恒比消除、 Ct与t呈直线、大多数药物在机体消除能力内、半衰期（T1/2） 恒定 见图药理学总论和效应动力学基本作用

18、血药浓度C0213t40t0血药浓度logCke斜率=2.303一级动力学消除的时量曲线药理学总论和效应动力学基本作用零级动力学（zero order kinetics）dC/dt=-k.C0=-k，Ct=C0-K.t特点：恒量消除半衰期不定血药浓度与时间呈直线关系。少数药物在超过机体消除能力的消除方式血药浓度C0213t40t血药浓度logC0零级动力学消除 时量曲线药理学总论和效应动力学基本作用药动学基本参数半衰期（half-life,t1/2）血浆半衰期，即血浆药物浓度下降一半所需要的时间。意义：确定给药间隔时间；预测达到稳态血药浓度的时间；（5个t1/2）预测药物基本消除时间；（5个t

19、1/2）可用于计算血药浓度、作用维持时间、给药量。药理学总论和效应动力学基本作用定义：药物到达全身血循环内的相对量和速度2. 吸收速度： 比较 Tmax 绝对生物利用度： F = 100% AUC血管外AUC静注 不同制剂AUC比较 F = (AUC受试制剂 AUC标准制剂) 100%生物利用（ Bioavailability ）1. 吸收相对量 相对生物利用度：药理学总论和效应动力学基本作用意义：评价药物吸收率、药物制剂质量或生物等效性的一个重要指标。绝对生物利用度可评价同一药物不同途径给药的吸收程度。相对生物利用度可评价药物不同剂型对吸收率的影响。生物利用度还反映药物吸收速度对药效的影响。

20、药理学总论和效应动力学基本作用表观分布容积（Volume of distribution）是假定药物均匀分布于机体所需要的理论容积。 意义：反映药物在组织中分布的范围、结合程度的高低。推测药物分布范围。推测药物排泄速度。推算体内药物总量、血药浓度、达到稳态血药浓度时所需药物剂量Vd=A(体内药物总量，mg)C(血浆药物浓度，mg/L)药理学总论和效应动力学基本作用消除率（ Clearance，CL ） 单位时间内机体清除药物的速率。单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能 单位：L/h或ml/min CL=CL肾脏CL肝脏CL其它 计算公式： CL = Vdke = A/AUC药理学

21、总论和效应动力学基本作用药物剂量的设计多次给药和稳态血药浓度 （Css）稳态血药浓度意义与半衰期的关系（按一级消除动力学的规律）1）恒速静脉给药：约5个t1/2达Css，RE=RA，无Cmin、Cmax 将静滴速率提高倍，在第1个t1/2内，可快速达Css， 2）间隔1个半衰期定量给药：约经5个t1/2达Css，有Cmin和Cmax波动。首剂加倍，快速达Css。药理学总论和效应动力学基本作用意义：调整给药剂量的依据：计算负荷量、维持量；维持量:Dm/t=CL Css /F负荷量:DL=Css Vd /F制定理想的给药方案依据注意：稳态浓度的高低与给药总量成正比稳态浓度的波动幅度与给药间隔成正比达到稳态浓度的时间与成t1/2正比 药理学总论和效应动力学基本作用药动学模型一室模型：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中依度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡二室模型：药物在某些部位的药物浓度和血液中的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有一速率过程，但彼此近似，前者被归并为中央室，后者则归并成为外周室药