精品课件分子靶向治疗在淋巴瘤中的应用-14509

1、分子靶向治疗在淋巴瘤中的应用中山大学肿瘤医院淋巴瘤研究中心治疗淋巴瘤的主要靶向药物单克隆抗体治疗 抗CD20 单抗 抗CD22单抗 抗CD52单抗 抗CD30单抗 放射免疫治疗 I131抗CD20抗体 钇90 抗CD20抗体 其他新型靶向药物组蛋白乙酰化酶抑制剂 蛋白酶体抑制剂m-TOR抑制剂地尼白介素IL-2R维甲酸类抗血管生成治疗 分子靶向药物的关键问题1234特异性，仅在肿瘤细胞中表达 表达稳定均一、不产生分泌型抗原 参与细胞凋亡/细胞生长信号的调节 结合后不会出现明显的脱落靶抗原的选择抗 CD20 单抗 Rituximab：首个用于临床 研究最广泛、最深入 作用机制 ADCC CDC

2、促凋亡 与化疗药物协同作用淋巴瘤治疗新抗体靶向药物的不断涌现推动靶向治疗时代的到来惰性淋巴瘤分子靶向新药治疗进展 滤泡性淋巴瘤治疗中存在的问题 FL自然病程810年，III/IV期多见晚期患者仍然无法治愈复发/缓解 交替对治疗的缓解持续时间随着疾病进展而缩短可发生转化 100-80-60-40-20-0- 024 6 8 1012时间 (年)缓解率%1st treatment3rd2nd4thGallagher C, et al. J Clin Oncol 1986; 4:14701480. 患者 (%)198719961976198619601975 年1008060402000510152

3、025302000 2010利妥昔单抗改善滤泡性淋巴瘤患者的生存利妥昔单抗联合化疗治疗初治/复发难治性FL 三个治疗方案长期随访结果研究方案随访时间中位TTFOS R-CVP vs CVP42月27月: 6.6月(p0.0001)(预估3年) 89% : 81%(p=0.055) 1R-CHOP vs CHOP18 月未达到: 29月(p0.0001)(预估2年) 95% : 90%(p=0.016) 2R-MCP vs MCP37 月54月：25月(PFS)(p0.0001)(3年) 88% : 74%(p=0.014) 32.Hiddemann W, et al.3.Hiddemann W

4、, et al.1Ghielmini M, et al. Blood 2004;103:4416232Hochster HS, et al. Blood 2005;106:106a (Abstract 349)3van Oers MHJ, et al. Blood 2006研究组试验患者诱导治疗维持vs观察 无病生存时间SAKK 35/98Phase III初治/复发美罗华EFS 1223 月 ECOG 1496 Phase III初治CVPPFS 1561 月EORTC 20981Phase III复发CHOP RPFS 1552 月利妥昔单抗维持治疗FL显示生存优势Ghielmini M,

5、 et al. Blood 2004;103:441623PD退出 随机利妥昔单抗维持治疗组 (375mg/m2 每2月1次，共4次)滤泡性淋巴瘤(n=202)利妥昔单抗(375mg/m2/ 周 x 4)SDPRCR观察组评估(第12周)SAKK 35/98 研究:利妥昔单抗诱导治疗后利妥昔单抗维持治疗初治/复发FL方案SAKK 35/98 研究的最新结果:利妥昔单抗诱导治疗后利妥昔单抗维持治疗初治/复发FLGhielmini M, et al. ASCO 2009. Abstract 8512345678ProbabilityYrs Since Start of Treatment00910

6、中位随访时间年12ProlongedStandard25% in prolonged arm still in remission at 8 yrs (P = .0007)中位无事件生存时间延长11月 人源化CD20单抗Veltuzumab治疗难治/复发性NHL的I/II期临床研究N=82 （FL 55例，其他 27例)中位先前治疗疗程：2含美罗华治疗方案：1个方案 49例，2个以上方案 24例Veltuzumab耐受性良好，未见III-IV度毒性Veltuzumab对难治/复发FL ORR 44%，CR 27%；对MZL ORR 83%，CR 33%；对DLBCL PR 43%Veltuzu

7、mab低剂量下也有一定疗效，值得进一步研究J Clin Oncol 2009, 27:3346-3353.苯达莫司丁-美罗华 (B-R) vs CHOP-R苯达莫司汀-美罗华CHOP-美罗华滤泡性华氏巨球蛋白血症边缘区小淋巴细胞套细胞R StiL NHL 1-2003苯达莫司汀 90 mg/m2 d1,2 + 美罗华 d1, 每四周为一周期，最多进行6周期. CHOP-R, 每三周为一周期，最多进行6周期.(Rummel et al ASH 2009 Abs # 405) 各亚型的无进展生存期(PFS)0122436486072012243648607201224364860720122436

8、486072滤泡p = 0,0281套细胞p = 0,0146边缘区华氏巨球蛋白血症B-RB-RB-RB-RCHOP-RCHOP-RCHOP-RCHOP-R(Rummel et al ASH 2009 Abs # 405)抗CD22单抗VC2C2C2C2C2C2NC60%80的B-NHL细胞表达CD22 滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和边缘区B细胞性淋巴瘤高表达CD22 Anti-CD22与CD22结合后迅速内在化Epratuzumab：人源性IgG1抗CD22单抗 精品PPT课件 浏览免费 下载后可以编辑修改。同表寒肺热感冒，是风寒客于肌表，热邪壅肺所致的表寒里热证候。 表寒肺热感冒，或因肺热内

9、蕴、复感风寒，或因表寒未解、入里化热、肺热为表寒所遏而形成。 表寒肺热感冒，多以恶寒发热、咳嗽气喘、痰黄粘稠、烦躁为主症。 表寒肺热感冒因风寒客表，邪热壅肺，热被寒遏，不得透发，故形成表里寒热互相错杂的证候。伤寒论中的太阳表邪迫肺证、太阳表寒里热证等，即属此证范畴。 其临床表现为： 主症：恶寒发热，身痛；汗出、烦躁，口渴；咳嗽气喘。 次症：鼻塞、声重，头痛；咽喉肿痛；痰黄粘稠，鼻煽息粗；溲黄便秘。 舌脉：舌质红，苔白或薄黄；脉浮数或数。 凡具备主症、，或主症、和次症、，或主症、和次症、 ，并均见典型舌脉者，即可诊断为表寒肺热感冒。 专业精品课件课件下载后可以编辑，欢迎下载收藏。抗CD22单抗

10、复发滤泡性淋巴瘤剂量组总有效率（CRPR）中位TTP 360mg/m24323.7月480mg/m227弥漫大B细胞淋巴瘤240mg/m2338.1月360mg/m215480mg/m220Epratuzumab I/II期临床试验 结果抗CD52单抗 CD52表达于不同分化阶段的淋巴细胞，以及单核、巨噬和嗜酸性粒细胞 表达CD52水平：T-PLLB-CLL正常B细胞Alemtuzumab(Campath-1H，阿仑单抗)为人源性IgG1型单抗 抗CD52单抗抗瘤作用机制：ADCC及CDC作用FDA已批准Alemtuzumab作为氟达拉滨耐药的CLL的一线治疗，可单独使用Alemtuzumab

11、单独用于CLL疗效优于瘤可宁等化疗药德国CLL2H研究德国慢性淋巴细胞性白血病研究组多中心前瞻性II期临床研究静脉用抗CD52单抗Alemtuzumab(Campath)对氟达拉滨耐药CLL患者ORR 33%，中位OS 16 m；但注射相关副作用明显Alemtuzumab皮下注射可降低注射相关副作用，且药动学显示皮下注射血药浓度与静脉注射相当氟达拉滨对17p-和TP53突变CLL患者疗效不佳109例患者入组，103例接受Alemtuzumab治疗，第一阶段（46例）剂量爬升，第二阶段（57例）修订剂量J Clin Oncol 2009,27:3994-4001ORR 34%, CR 4%, P

12、R 30%, SD 38%, PD 24%中位随访时间个月，中位个月，个月，TTTF 5.6 个月35例有效患者的中位缓解时间是个月Alemtuzumab皮下注射与静脉注射等效且安全 与化疗不同的是，Alemtuzumab可克服VH突变状态、TP53突变、17p-和11q-对CLL患者预后的不良影响J Clin Oncol 2009,27:3994-4001放射免疫治疗用于淋巴瘤I131-抗CD20抗体（Bexxar）用于治疗低度恶性淋巴瘤，ORR 97，CR 63（48/68），3年PFS 68，血液学毒性轻Y90 -抗CD20抗体（Zevalin）对侵袭性NHL ORR 67，对低度恶性N

13、HL ORR 82。亦试用低度恶性淋巴瘤的维持治疗以及在自体造血干细胞移植中代替TBI.与美罗华比较，主要不良反应为4度血小板减少（10）和中性粒细胞减少（28）。放射免疫治疗用于淋巴瘤蛋白酶体抑制剂蛋白酶体在细胞周期调控中起重要作用，因而成为抗肿瘤治疗的靶点之一Bortezomib (Velcade)是已上市的第一个蛋白酶体抑制剂临床前研究显示Velcade抑制多种B细胞性恶性肿瘤（如多发性骨髓瘤、弥漫大B细胞性NHL、套细胞性NHL、HD等）的蛋白酶体活性，促进细胞凋亡，增加肿瘤细胞对化疗和放疗的敏感性 VERTICAL研究：VBR治疗复发/难治性FL背景：苯达莫司汀的剂量递增：50、70

14、、90 mg/m2/d；MTD未达到推荐与VR联合的苯达莫司汀剂量为90 mg/m2主要终点：评价硼替佐米、苯达莫司汀和利妥昔单抗（VBR）治疗复发或难治性FL的CR率次要终点：ORR (CR + 部分缓解 PR)、无进展生存时间 (PFS)、以及缓解持续时间 (DOR)评价VBR的安全性和耐受性Fowler et al. ASH 2009;Abs 933 data from oral presentation研究者评价的VBR最佳疗效最佳疗效末次既往治疗 (N=63)VBR (N=59)ORR, n (%)37 (59)51 (86)CR20 (32)31 (53)PR17 (27)20 (

15、34)SD, n (%)18 (29)5 (8)PD, n (%)7 (11)3 (5)与末次既往治疗相比较，VBR提高了缓解率以及缓解程度中位随诊时间为177天；11例 (17%)患者仍在治疗中Fowler et al. ASH 2009;Abs 933 data from oral presentation不良事件n, (%)N=63所有AE63 (100)3级 AE44 (70)药物相关性AE63 (100)3级38 (60)严重AE20 (32)造成停药的AE12 (19)治疗期间死亡1例 (2%)8 (13%) 例患者因为疾病进展而退出研究VBR对于包括既往多次治疗过的患者（46%

16、3种既往治疗）以及高危患者的患者是有效的但需注意患者耐受性的问题Fowler et al. ASH 2009;Abs 933 data from oral presentation硼替佐米联合CVP-R治疗初治FL患者方案：III/IV FL患者接受最多8个疗程的硼替佐米、环磷酰胺、长春新碱（最大2mg）、泼尼松和利妥昔单抗在医生慎重的判断过最终疗效之后，容许进行利妥昔单抗维持治疗终点：CR/CRu3-4级神经毒性的发生率结果：入选了95例患者，中位年龄岁CVP-R的耐受性好：无1例患者出现4级神经毒性，只有6例患者出现3级神经毒性5例患者出现3-4级贫血；3例患者出现3-4级血小板减少Seh

17、n et al. ASH 2009;Abs 407中期分析： CVP-R的疗效结论：CVP-R中加入硼替佐米是可行的，耐受性好和毒性小目前正在计划进行硼替佐米联合CVP-R的III期研究结果HRCR/Cru47%95% CI 36.4%-58.5%PR37%ORR84.6%76.6%-96.6%SD5/78 PD7/78Sehn et al. ASH 2009;Abs 40778/95例患者可以评价治疗疗效，58.6%患者接受了利妥昔单抗的维持治疗弥漫大B细胞淋巴瘤分子靶向治疗进展弥漫大B细胞淋巴瘤治疗中存在问题 Fisher et al. N Engl J Med. 1993;328:100

18、2.年 患者死亡 3年生存预测CHOP-21 226 88 54%m-BACOD 223 93 52ProMACE-CytaBOM 233 97 50%MACOP-B 218 93 50%1008060402000123456CHOPm-BACODProMACE-CytaBOMMACOP-B生存率 (%)利妥昔单抗联合化疗改善DLBCL患者生存 R-CHOPCHOPP 值GELA研究 n=399CR76%63%0.00057年OS53%36%0.0004aaIPI 2-3 7年OS42%28%0.02MInT研究n=824CR81%67%0.033年OS93%84%0.00013年EFS79%

19、59%0.0001Coiffier B, et al. JCO, 2007,25(18S):8009 Pfreundschuh M, et al.Lancet Oncol,2006, 7:379-91 利妥昔单抗联合化疗一线治疗DLBCL优于单用化疗研究的7年随访结果利妥昔单抗联合化疗一线治疗DLBCL优于单用化疗抗CD30单抗CD30在霍奇金淋巴瘤的RS细胞和间变大细胞淋巴瘤高度表达，是治疗上述淋巴瘤的理想靶点嵌合性CD30单抗SGN-30及人源化CD30单抗MDX-60治疗耐药性HD、ALCL 和其他CD30+淋巴瘤的I/II期临床试验正在进行中VEGF抗体贝伐单抗 Bevacizumab

20、联合R-CHOP方案治疗初治DLBCL的期临床研究：N=13，CR 38，ORR 85，1年PFS 77血清VEGF升高主要见于年轻及伴大包块患者Bevacizumab和Rituximab的血药浓度不受联合治疗的影响，联合治疗的毒性反应可耐受前瞻性期RCT MAIN研究结果令人期待 Leuk Lymphoma,2006, 47:998-1005多项随机临床试验方案提示美罗华联合CHOP、CHOP-14、CHOEP或 ACVBP 均优于CHOP方案DA-EPOCH-R方案正在NIH进行随机临床试验R-CHOP 21 和 R-CHOP 14等效因50%NF-KB调节子的突变，活化B细胞型的-DLB

21、CL类型加上硼替佐米可能有效 K. Dunleavy, Blood 113:6069-76; 2009弥漫大B细胞淋巴瘤: 什么才是最佳化疗方案?CHOP不再是标准治疗方案 套细胞淋巴瘤（MCL Most Challenging Lymphoma ）分子靶向治疗进展套细胞淋巴瘤治疗现状兼有侵袭性和惰性淋巴瘤的缺点目前仍然无法治愈，中位生存时间3年，5年PFS 11%，5年OS 27% 缺乏标准治疗方案,前沿研究提示强烈化疗有可能延长生存（ASCT、HyperCVAD）复发/难治性MCL仍需要新的药物来提高疗效、改善生存DFSPosPLenz G, et al. J Clin Oncol,200

22、5,23:1984-1992 R-CHOP未明显提高MCL的总生存 PINNACLE: 研究设计II期前瞻、开放、单组临床试验美国、英国、德国35个中心硼替佐米 1.3mg/m2 ivday1, 4, 8, 11/ 21复发难治MCLCR or Cru最初评估后，延续治疗4个疗程PR or SD延续治疗最长17个疗程PD停止本方案治疗评 估Goy et al. JCO 2006;24: 24: 4867-4874精品PPT课件 浏览免费 下载后可以编辑修改。同表寒肺热感冒，是风寒客于肌表，热邪壅肺所致的表寒里热证候。 表寒肺热感冒，或因肺热内蕴、复感风寒，或因表寒未解、入里化热、肺热为表寒所遏

23、而形成。 表寒肺热感冒，多以恶寒发热、咳嗽气喘、痰黄粘稠、烦躁为主症。 表寒肺热感冒因风寒客表，邪热壅肺，热被寒遏，不得透发，故形成表里寒热互相错杂的证候。伤寒论中的太阳表邪迫肺证、太阳表寒里热证等，即属此证范畴。 其临床表现为： 主症：恶寒发热，身痛；汗出、烦躁，口渴；咳嗽气喘。 次症：鼻塞、声重，头痛；咽喉肿痛；痰黄粘稠，鼻煽息粗；溲黄便秘。 舌脉：舌质红，苔白或薄黄；脉浮数或数。 凡具备主症、，或主症、和次症、，或主症、和次症、 ，并均见典型舌脉者，即可诊断为表寒肺热感冒。 专业精品课件课件下载后可以编辑，欢迎下载收藏。PINNACLE 结论PINNACLE 证实了硼替佐米对复发/难治性

24、MCL的有效性起效快缓解时间长（CR/CRu月）亚组分析：对难治MCL和既往2次化疗无效的患者也有活性毒性：可预测、可控制，与MM近似Goy et al. JCO 2006;24: 24: 4867-48742006年12月8日FDA 硼替佐米二线治疗MCL2009年1月9日SFDA 硼替佐米二线治疗MCL N = 16, 中位年龄 67 (48 to 75) 岁 之前治疗中位数为 3 (1-6)Bortezomib + Rituximab + Dexamethason (BORID) 治疗复发难治套细胞淋巴瘤患者Drach et,al., ASH 2007 (Abstract 2578)OR

25、R = 69% (11例/16例); CR = 38% (6 例, 其中 5例PET阴性); PR 5 例缓解程度与无进展生存 (PFS) 相关： CR 患者有更长的PFS结果结论Drach et,al., ASH 2007 (Abstract 2578) BORID 方案对复发难治套细胞淋巴瘤有较好疗效 副作用可以预见处理 获得CR是使疾病得到持久控制的重要因素 需要进一步评价该方案Bortezomib + Rituximab + Dexamethasone (BORID方案) 治疗复发难治套细胞淋巴瘤Bortezomib + Modified R-hyper CVAD 治疗初治MCLWis

26、consin Oncology Network背景 / 理论依据强化联合化疗方案 R-hyper CVAD/R-MA 缓解率较高, 但是毒性显著，不推荐给老年患者；一半以上新诊断患者不能承受高强度化疗Modified R-hyper CVAD 诱导后 Rituximab 维持：CR 64% ，mPFS 37 mo目的在 Modified R-hyper CVAD 诱导方案中加入Bortezomib 会提高CR率吗？评价 VcRCVAD 方案的安全性和有效性Kahl et,al., ASH 2008 (Abstract 265)结果 30 例患者可评价： 90% ORR 及 77% CR; 18

27、-m 随访: 18-m PFS 及 OS 分别是 73% 和 97% 3 级周围神经病变: 第一组 5/7,第二组 3/7，第三组1/16 VcR-CVAD 方案总缓解率和完全缓解率高 与之前的R-CVAD 研究方案相比，加入Bortezomib 提高了 完全缓解率 是否提高的完全缓解率能延长 PFS 及 OS 需要更长期的 随访 结论Kahl et,al., ASH 2008 (Abstract 265)Bortezomib + Modified R-hyper CVAD 治疗初治MCLWisconsin Oncology NetworkBortezomib + R-AD + Chloram

28、bucil (RiPAD + C 方案)治疗初治老年MCL老年的套细胞淋巴瘤患者不能从高强度化疗(如 R-hyper CVAD/ R-MA) 中获益; 之前的研究方案 VAD + Chlorambucil Rituximab 在一线套细胞淋巴瘤患者中有较好的疗效/毒性比 (efficacy/toxicity ratio)在此方案中用 Bortezomib 代替 Vincristine 能提高疗效吗?背景 / 理论依据目的Gressin et,al., ASH 2008 (Abstract 1575)结果中位年龄 71 (66-80岁); 14例患者可评价仅4个疗程后，77% ORR ( 3例

29、CR PET阴性, 7例 PR 包括3例PET阴性)RiPAD+C方案有疗效较好的疗效/毒性比RiPAD+C是老年套细胞淋巴瘤患者的一个有前景的可供选择的治疗方案结论Gressin et,al., ASH 2008 (Abstract 1575)Bortezomib + R-AD + Chlorambucil (RiPAD + C 方案)治疗初治老年MCL哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂 Temsirolimus (TEMSR)治疗复治的MCL患者，175mg每周1次，连用3周后改75mg每周1次，结果ORR 22%，中位个月,中位个月Everolimus (RAD001)治疗19例复发难治性霍奇金淋巴瘤患者，ORR 47%，中位个月在另一项RAD001治疗37例复发难治性侵袭性非霍奇金淋巴瘤的研究中，20例DLBCL的ORR 35%;14治疗MCL的ORR 29%，全部患者的中位个月目前临床前研究和临床资料都显示，mTOR抑制剂有广阔的应用前景 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂 小分子抗血管生成抑制剂 Kaufmann等应用利妥昔单抗和沙利度胺联合治疗16例难治复发的MCL，ORR 81，CR 31,中位月，3年0S 75，发生2例血栓形成和1例4度中性粒细胞减少一项Lenalidomide单药治疗复发难治惰性NHL的期临床研究：ORR 23，CR 7，中位