细胞自噬与自身免疫

1、细胞自噬与自身免疫摘要：细胞自噬作用是普遍存在于大部分真核细胞中的一种生理现象，是溶 酶体对自身结构的吞噬降解。它既是细胞内的再循环系统，也是是机体一种重要 的防御和保护机制。细胞可以通过细胞自噬和溶酶体，消除、降解和消化受损、 变性、衰老和失去功能的细胞、细胞器和变性蛋白质与核酸等生物大分子。这种 机能为细胞的重建、再生和修复提供必须原料，实现细胞内资源的再循环和再利 用。因而细胞自噬既是体内的“垃圾处理厂”，也是“废品回收站”；它既可以抵 御病原体的入侵，又可保卫细胞免受细胞内毒物的损伤。在生理状态下，自噬作 为机体的一种防御机制，在机体的免疫、感染、炎症、肿瘤、心血管病、神经退 行性病的

2、发病机制中具有十分重要作用，但是一旦被过分激活，对机体又是一种 损伤。本文探讨了细胞自噬对免疫机制和微生物感染的影响。关键词：细胞自噬免疫机制微生物感染正文：在其它或非传统的抗原提呈通路。最1.自噬作用引起的自身免疫耐受对自身组织产生免疫耐受是免疫 系统正常的基本属性，如果免疫系统 对自身组织的耐受丧失，将会导致自 身免疫系统疾病、过敏反应以及移植 排斥反应等各种与免疫相关的疾病。 一个功能完整且对自身组织耐受的T 淋巴细胞库的建立，依赖于对胸腺上 皮细胞(TECs)提呈的MHC II 一自身抗 原肤表位复合物的识别过程。在骨髓 造血系统中抗原提呈细胞(antigen presenting c

3、ell, APC)通过细胞的 内吞作用产生MHCII-自身抗原肤表位 复合物;在非造血细胞中，TECs是唯一 可以持续表达MHC II分子的细胞。在专 职APC中，主要是通过细胞对外源性 蛋自的处理完成MHCII-抗原肤复合物 的构建，但是TECs在捕获与处理加工 外源性抗原时效能较低，因此可能存 近，在建立小鼠胸腺T细胞库时证实 巨自噬作用，这种作用对内源性MHC 且一自身抗原肤表位复合物的合成过 程有一定的辅助作用。在哺乳动物细 胞中 LC3 ( light chain 3 , LC3)是 构成自噬体双层膜所必需的蛋自，而 在酵母细胞内Atg8 ( Aut7/Apg8 )是 其同源物。在转

4、基因小鼠(用绿色荧光 蛋自标记LC3分子)体内证明皮质TECs (cortical TECs , cTECs)和髓质 TECs (medullary TECs ,mTECs)上有自体 吞噬活性的大量表达。在敲除Atg5基 因的小鼠模型中，将Atg5-/-胚胎胸腺 移植人野生型肾脏被膜下，结果不具 有自噬功能的小鼠其胸腺淋巴细胞数 量减少。将Atg5-/-的小鼠胸腺移植人 裸鼠体内会引起严重的多器官炎症。 然而这种多器官炎性反应(由胸腺 CD4+T细胞引起的)到底是由Treg阳性 选择缺失引起的还是普通T细胞的阴 性选择受损引起的尚不明确。这说明， 自噬作用在构建TECs中的MHCII -自身

5、抗原肤表位复合物时起到重要作用。 2.1细胞自噬与先天性免疫细胞的自噬原则上是胞内的一种 稳态机制。它是机体的质量控制系统， 在胞浆中不断巡视，清除损害的细胞 器，促进大分子的再循环利用，那么 细胞自噬在机体先天性免疫中的作用 是怎样的呢?在先天性免疫中，机体清 除胞内细菌、病毒等微生物，保持胞 浆稳定等是自噬的基本功能之一。入 侵宿主细胞的致病因子遭遇的第一道 防线是分布在各个细胞表而的模式识 别 受 体 (pattern recognition receptor, PRR)和 Toll 样受体 (Toll-likereceptor, TLR)。脂多糖 (lipopolysaccharide

6、, LPS)能刺激 ILR4调节细胞的自噬，该通路的激活 诱导结核杆菌在自噬体中的定另外 TLR3/poly(I:C)和 TLR7/咪哇莫特也 能诱导细胞自噬，TLR2的激动剂也能 诱导细胞自噬。对于入侵的病毒，机 体通过1型干扰素信号通路中双链 RNA 活化的蛋白激酶 (double-stranded RNA acti-vated protein kinase, PKR)来调节细胞自 噬，清除病原微生物。在细胞自噬信 号通路中，已经发现了至少27种自噬 相 关蛋 白 (autophagy related protein, ATG)。Beclin(ATG6)作为 一种自噬相关蛋白质，在机体抵抗

7、Sindbis病毒引起的脑炎中起到保护 性作用【1】。II型干扰素工IFN- y诱 导的鸟普酸转移磷酸酶参与细胞自噬 的形成，这些自噬体靶向结核分支杆 菌定植的吞噬泡，促进吞噬泡的降解 和破坏，清除结核分支杆菌【2】。细 胞自噬也能被胞内活性氧激活，活性 氧是由TLR通路下游NADPH氧化酶产 生的，能参与到先天性免疫反应信号 通路中【5】。所以细胞自噬参与到机 体的先天性免疫信号通路中，发挥着 重要作用。2.2细胞自噬与适应性免疫适应性免疫在机体免疫过程中占 有重要地位，由于其作用的特异性又 称为特异性免疫，通过活化T,B淋巴 细胞产生特异性抗体从而发挥针对病 原微生物的免疫应答，抵抗或清除

8、病 原微生物.细胞自噬作为机体内的一 种正常的生理过程，也与适应性免疫 有关联.入侵的病原微生物的结构成 分可被自噬膜包裹，降解成小肤或小 分子，然后被递呈给II型主要组织相 容复合物(MHC II )，激活机体的适应 性免疫应答，从而产生针对病原微生 物的特异性抗体，抵抗病原微生物的 感染.比如，自噬参与到消化降解胞质 中合成的病毒蛋白，并将其递呈给MHC II从而发挥作用.而且，自噬可以增强 某些抗原的呈递作用，并可被I型T 辅助细胞(THl)细胞因子诱导，而TH2 细胞分泌的白介素-4( IL-4)或IL -3 可以抑制细胞自噬。己有研究表明，CD40分子可作为自噬相关因子BECLIN

9、1的调控因子。CD40的参与可导致自 噬过程中重要蛋白因子Beclin 1的快 速表达，增强自噬，通过CD40 -P21-BECLIN通路以达到杀灭胞内病 原体的目的，说明适应性免疫可激活 自噬脚认在巨噬细胞中，自噬相关蛋 白ATGS的表达参与干扰素-Y介导的 杀伤寄生虫的过程，是细胞针对胞内 病原体的免疫反应所必需;另外，在免 疫系统的发育和内环境稳定中，自噬 促进T细胞选择并在免疫耐受中起着 决定性作用【4】。研究显示，自噬可 以有效地增强CD4+ T细胞对流感病毒 基质蛋白MP 1的抗原效应，提示在疫 苗研发过程中自噬可提高流感病毒疫 苗的免疫效果【5】；此外，自噬参与 清除胞内细菌的过

10、程.自噬相关因子 ATC16L1和细胞内核普酸结合寡聚物 结 构域受 体(nucleotide-binding oligomerzation domain , NOD) Nod2 受体可通过增强MHC II的抗原递呈作 用，协同启动适应性免疫来拮抗细菌 入侵【6】.自噬相关基因ATG16发生 点突变则减弱了细胞自噬清除胞内细 菌的能力网.可见，自噬可参与到适应 性免疫反应中，起着协同或促进作用。 2.3病毒感染与细胞自噬细胞自噬过程的进化，不仅是为 了维持细胞和组织内环境稳定，而且 可以保护细胞免于病原微生物的侵害. 这种保守的机制是通过将胞质“货物” 成分转运到内吞溶酶体系统中，从而 降解胞

11、质货物成分，协调宿主针对包 括病毒在内的不同病原微生物的免疫 应答.自噬可以将胞质中的病毒转运 到溶酶体中，降解病毒，也可以将病 毒核酸转运全胞内感受器上激活天然 免疫，还可以将病毒抗原递呈给MHC II类分子激活适应性免疫，这些都可 以发挥抗病毒作用；此外，自噬作用可 能会被病毒反利用，为其自身服务.辛 德比斯病毒感染鼠神经元的过程中， 过表达自噬相关蛋白BECLINI可以减 少SV病毒的复制，使鼠免受SV引起 的致死性脑炎.Paludan等研究发现， 基因敲除自噬基因ATG12可减少EB病 毒核抗原EBNA1引起的特异的CD4 + T 细胞反应.丙型肝炎病毒HCV感染的肝 细胞诱导自噬的发

12、生抑制了抗病毒天 然免疫。结语：细胞自噬是一种广泛存在于真核 生物中的细胞程序性死亡机制，它通 过降解受损细胞器和大分子来维持细 胞内稳态.而且自噬与机体天然免疫， 适应性免疫有重要关系，可被天然免 疫受体刺激激活，也可以参与到适应 性免疫中的抗原递呈过程中；另外，自 噬功能异常可与神经退行性病变、衰 老以及癌症等疾病相关.细胞自噬在 机体抵抗胞内感染病原体的防御机制 方而发挥着重要作用，可以促进感染 细胞对病原体的清除.病原体也可抵 抗或利用自噬作用，促进其在胞内的 复制、增值.目前发现多种病毒感染细 胞后引发或抑制自噬影响病毒感染的 后续发展.由于自噬的多功能性，因此今后 可将自噬作为各种

13、疾病的潜在研究对 象，运用各种方法来控制、利用自噬 参考文献：比如在癌症、衰老、抗病毒药物的研 发等方而，使其更好的为人类服务.从 自噬这一新的角度将为我们治疗疾病 提供新的思路.【1 】LiangXH etal. ProtectionagainstfatalSindbisvirusencephalitisby beclin, a novel Bcl-2-interacting protein. J Virol, 1998, 72:8586-8596【2】 Gutierrez MG et al. Autophagy is a defense mechanism inhibiting BCG a

14、nd mycobacterium tuberculosis survival in infected macrophages. Cell, 2004, 119:753-766【3】Scherz-Shouval R et al. Reactive oxygen species are essential for autophagy and specifically regulate the activity of Atg4.EMBO J，2007, 26: 1749-1760【4】Nedjic J, Aichinger M，Em merich J, et al. Autophagy in thymic epithelium shapes the T-cell repertoire and is essential for Tolerance J.Nature, 2008, 455(7211):396-400【5】Schmid D, Pypaert M，Miinz C，et al. Antigen-loading compartments for major histocompatibility complex class II molecules contin