细胞粘附分子的概念

1、细胞粘附分子的概念细胞粘附分子（cell adhesion molecule, CAM）是参与细胞与细胞之间及细胞与之间的分 子。细胞粘附指细胞间的粘附，是细胞间信息交流的一种形式。而信息交流的可溶递质 称细胞粘附分子（cell adhesion molecule,CAM）。CAM是一类独立的分子结构，是通过识别与 其粘附的特异性受体而发生彼其间的粘附现象。组成细胞粘附分子都是跨膜糖蛋白，分子结构由三部份组成：胞外区，的N端部份， 带有糖链，负责与配体的识别；跨膜区，多为一次跨膜；胞质区，肽链的C端部份， 一般较小，或与下的骨架成份直接相连，或与胞内的化学信号分子相连，以活化信号途径。多数细胞

2、粘附分子的作用依赖于二价阳离子，如Ca2+，Mg2+。细胞粘附分子的 作用机制有三种模式（图11-16）:两相邻细胞表面的同种CAM分子间的彼此识别与结合（亲 同性粘附）；两相邻细胞表面的不同种CAM分子间的彼此识别与结合（亲异性粘附）；两相 邻细胞表面的相同CAM分子借细胞外的连接分子彼此识别与结合。分类可大致分为五类:、选择素、免疫球蛋白超家族、及透明质酸粘素。钙粘素钙粘素（cadherin）属亲同性CAM，其作用依赖于Ca2+。至今已鉴定出30种以上 钙粘素，散布于不同的组织。钙粘素分子结构很高，其胞外部份形成5个结构域，其中4个同源，均含Ca2 +结 合部位。决定钙粘素结合特异性的部位

3、在靠N结尾的一个结构域中，只要变更其中2个氨 基酸残基即可使结合特异性由E-钙粘素转变成P-钙粘素。钙粘素分子的胞质部份是最高度 保守的区域，参与信号转导。钙粘素通过不同的连接蛋白质与不同的成份相连，如E-钙粘素通过a-、皆、丫-连锁蛋白（catenin）和粘着斑蛋白（vinculin）、锚蛋白、a辅肌动蛋白等与肌动蛋白纤维相连;桥粒中的desmoglein及desmocollin则通过桥粒致密斑与中间纤维相连。钙粘素的作用主要有以下几个方面：介导，在成年脊椎动物，E-钙粘素是维持彼此粘合的主要CAM，是粘合带的主 要组成成份。桥粒中的钙粘素就是desmoglein及desmocollin。参

4、与，钙粘素对于胚胎细胞的初期分化及成体组织（尤其是上皮及神经组织） 的构筑有重要作用。在发育进程中通过调控钙粘素表达的种类与数量可决定胚胎细胞间的彼 此作用（粘合、分离、迁移、再粘合），从而通过细胞的，影响，参与器官形成进程。抑制，很多种癌组织中细胞表面的E钙粘素减少或消失，以致癌细胞易从瘤块 脱落，成为侵袭与转移的前提。因此有人将E钙粘素视为转移抑制分子。选择素选择素（selectin）属亲异性CAM，其作用依赖于Ca2+。主要参与白细胞与脉管内 皮细胞之间的识别与粘合。已知选择素有三种:、E选择素及P选择素。选择素的胞外区由三个结构域组成：N端的C型结构域，样结构域、重复次数不 同的补体结

5、合蛋白结构域；通过凝集素结构域来识别糖蛋白及分子上的糖配体。E选择素及P选择素所识别与结合的糖配体为唾液酸化及岩藻糖化的N乙酰氨基 乳糖结构（sLeX及sLeA）。sLeA结构存在于髓系白细胞表面（其中包括L选择素）分子中。 多种表面也存在sLeX及sLeA结构。P选择素贮存于血小板的a颗粒及内皮细胞的Weibel-Palade小体。炎症时活化的内 皮细胞表面第一出现P选择素，随后出现E选择素。它们对于召集白细胞抵达炎症部位具 有重要作用。E选择素存在于活化的血管内皮细胞表面。炎症组织释放的I（IL-1）及肿瘤坏死 因子（）等可活化脉管内皮细胞，刺激E选择素的合成。L选择素普遍存在于各类白细胞

6、的表面，参与炎症部位白细胞的出脉管进程。白细 胞表面L选择素分子上的sLeA与活化的内皮细胞表面的P选择素及E选择素之间的识别与 结合，可召集血液中快速流动的白细胞在炎症部位的脉管内皮上减速转动（即通过粘附、分 离、再粘附，如此周而复始），最后穿过血管进入炎症部位。炎症一开始即启动白细胞的功能转变，各类选择素均使血管中白细胞的运动减慢而 形成转动状态，其中P-选择素和L-选择素在缺血-再灌注进程中的作用更大。免疫球蛋白超家族免疫球蛋白超家族（Ig-superfamily, Ig-SF）包括分子结构中含有免疫球蛋白（Ig） 样结构域的所有分子，一般不依赖于Ca2+。免疫球蛋白样结构域系指借维系的

7、两组反向平 行。折叠结构。除免疫球蛋白外，还包括T细胞受体，B细胞受体，及细胞粘附分子（Ig-CAM） 等。有的属于亲同性CAM，如各类神经细胞粘附分子N-CAM）及血小板-内皮细胞粘附分 子（Pe-CAM）;有的属于亲异性CAM，如细胞间粘附分子（I-CAM）及脉管细胞粘附分子 （V-CAM）等I-CAM及V-CAM的配体都是整合素。N-CAM有20余种异型分子，它们在神经发育及神经细胞间彼此作用上有重要作用。I-CAM及V-CAM在活化的血管内皮细胞表达。炎症时，活化的内皮细胞表面的 I-CAM可与白细胞表面的魂邛2及表面的aM2相结合；V-CAM则可与白细胞的a邛1整合 素相结合。它们继

8、上述选择素介导的白细胞与内皮细胞的粘合作用以后使在内皮上转动的白 细胞固着于炎症部位的脉管内皮，并发生，进而分泌而穿出脉管壁。整合素整合素（integrin）大多为亲异性细胞粘附分子，其作用依赖于Ca2+。介导细胞与 细胞间的彼此作用及细胞与细胞外基质间的彼此作用。几乎所有动植物细胞均表达整合素。整合素是由a （120185kD）和0（90110kD）两个形成的异。迄今已发觉16种 a亚单位和9种0亚单位。它们按不同的组合组成20余种整合素。a亚单位的N端有结合二价阳离子的结构域，胞质区近膜处都有一个超级保守的 KXGFFKR序列，与整合素活性的调节有关。含01亚单位的整合素主要介导细胞与细胞

9、外基质成份之间的粘附。含02亚单位的 整合素主要存在于各类白细胞表面，介导细胞间的彼此作用。03亚单位的整合素主要存在 于血小板表面，介导血小板的聚集，并参与。除04可与肌动蛋白及其相关蛋白质结合，a604 整合素以为配体，参与形成。按0亚单位分类可分0一、0二、03 3个亚家族。01 亚家族称为 VLA（very late activation antigen）家族，含有 VLA-1 6 6 种整合素。VLA- 一、2作为T细胞的后期活性化抗原而先被认定。而后的VLA-3、4、五、6因有一样的0链故称VLA-3、4、五、6。而实际上专门是VLA-4、5在静止期的淋巴细胞中最高。耕亚家族也称C

10、D18抗原，因白细胞上均有1个或多个陀整合素故称白细胞整合 素(leukocyte integrin)。包括3类糖蛋白：淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1):即CDUa/CD18, 是白细胞上的粘附受体，参与白细胞与内皮细胞的粘附进程，能识别ICAMsLFA-1与ICAMs 的粘附受细胞激动的调节，参与中性白细胞、和淋巴细胞向血管内皮的粘附。LFA-1还参与 细胞与其、NK细胞与其靶细胞的彼此作用。巨噬细胞分化抗原-1(Mac-1)： Mac-1(CR3、 CD11b/CD18)能与补体蛋白C3bi相作用，能识别和内皮细胞上1个尚未被鉴定的配子X及 几种微生物抗原。p150.95(CD11c

11、/CD18):其配体特异性还不清楚，但知其可参与细胞与 内皮和细胞与表面结合的纤维蛋白原的彼此作用。如缺乏可造成白细胞与内皮细胞粘附障 碍，病人往往发生反复感染，严峻者可发生致命性的难以控制的败血症而死亡8。P3亚家族称为细胞粘附素(cytoadhesion)，含人玻璃粘蛋白受体(VNR)和血小板的 gpHb/mao细胞粘附素按功能分类可分为2类:存在于淋巴细胞上，通过与Ig家族中的CAM 结合而介导异型性细胞间的粘附。作为各类的配体，介导细胞与ECM的粘附，从而控制 细胞与基膜的结合，和细胞的游走。如在整合素但和阳亚家族就有LN、CL、FN、FB、 VN等ECM受体的性能。透明质酸粘素(hy

12、aladherin )包括可结合透明质酸糖链的一类分子，具有相似的氨基酸序列和空 间。CD44族是其中的一个成员，分子量范围为85 KD250KD，介导细胞与细胞间及细胞 与细胞外基质间的彼此作用，一样是由胞外，跨膜及胞质三个部份组成的糖蛋白，糖链为及 硫酸乙酰肝素。CD44肽链的N端可结合透明质酸，故CD44也被视为透明质酸的受体。CD44的功能包括：与透明质酸、纤粘连蛋白及胶原结合，介导细胞与细胞外基 质之间的粘附；参与细胞对透明质酸的摄取及降解；参与淋巴细胞归巢；参与T细 胞的活化；增进细胞迁移。CD44在很多种肿瘤细胞的表达比相应正常组织为高，并与肿瘤细胞的成瘤性、侵 袭性及淋巴结转移

13、性有关。研究及进展CAM群的进展：CAM曾指层粘连蛋白(LN)和(FN)等组成细胞外基质(ECM)的蛋白质。近来CAM才被明确以为是一群分子家族。专门是ECM受体群的发觉，揭露7CAM是 数量繁多的大家族。因CAM范围的分子在体外培育中均显示出细胞的粘附活性，故称CAM。 但其在体内的作用机制还不完全明确。CAM的研究方向：CAM在细胞间的连接方式是研究之一。同种细胞间以同种CAM 连接称同种连接，细胞间以异种CAM连接称异种连接。同种连接中出名的是神经细胞粘附 分子(NCAM)和钙依赖性粘附素(adhenin)，其他的连接方式多是异种连接。CAM生理作用是研究之二。细胞粘附是细胞维持形态结构

14、与功能的生物现象。以 前CAM多指细胞膜上的跨膜蛋白,如thy-1和LFA-3。现以为CAM并非是单纯结构性的起连 接作用，而是通过细胞间的机械性连接来识别外界，或是将外界的信息转达到细胞内。如跨 膜蛋白中含有浓缩的酪氨酸激酶，说明CAM间有信息传递的功能。最近几年通过单克隆技术已鉴定出多种与细胞粘附有关的CAM，已知的CAM可分 5个超级家族。随着不断研究将有更多的CAM被鉴定和阐明。表达数量改变对粘附作用的调节粘附分子表达数量的改变是粘附作用调节的另一个重要方面。粘附分子构型改变与 表达数量的增减并非是截然分开的两个进程，二者可能同时存在，一路完成对粘附作用的调 节。如淋巴细胞活化后不仅粘

15、附分子构型改变致使亲和力增加，同时也伴有粘附分子数量的 增加。调节细胞表面粘附分子表达数量的方式细胞表面粘附分子表达数量的调节方式主要有诱导贮存在细胞内的粘附分子转移 到细胞表面和诱导粘附分子的从头合成两种方式。转移形式的进程发生迅速，只需数秒钟， 但维持时刻短暂。如和组胺作用于内皮细胞能够诱导内皮细胞内贮存的CD62分子迅速转移 到细胞表面，然后又专门快被内吞而消失；又如CD11b/CD1八、CD11c/CD18贮存在中性 粒细胞的内，在PMA、TNF、IL-1刺激后迅速转移到细胞表面。从头合成进程发生较为迟 缓，一般需数小时，但维持时刻较长。IL-一、TNF-a作用于血管内皮细胞则能够诱导

16、 E-selectin、VCAM-1分子的从头合成与表达，诱导后4小时达到顶峰，并可维持24小时以 上。细胞因子、炎症介质对粘附分子表达的调节细胞因子 IL-一、IL-3、IL-4、IL-八、PAF、GM-CSF、TNF-a、TNF- 和 IFN-丫 和 炎症介质白三烯、组胺和凝血酶等可作用于白细胞或/和血管内皮细胞，调节白细胞与血管 内皮细胞的粘附作用(表2-6)。在体内可能有多种调节因素同时存在，彼此影响,并可能有更多 的目前未知的因素参与细胞间粘附的调节进程。细胞的生长、发育状态对粘附分子表达的影响除上述细胞因子、炎症介质能够调节细胞粘附分子的表达外，细胞本身的生长、发 育、分化及代谢状态也能够影响粘附分子的表达。在进程中，组织细胞粘附分子的表达按必