心房颤动引起心房电重构机制的分子生物学研究进展

1、.：.；心房颤抖引起心房电重构机制的分子生物学研讨进展摘要 心房颤抖AF引起的心房电重构与离子通道、衔接蛋白和血管紧张素及其受体的变化有关。本文旨在讨论AF引起电重构的离子通道、衔接蛋白和血管紧张素及其受体变化的分子生物学根底。关键词 心房颤抖 电重构 离子通道 衔接蛋白 血管紧张素 分子生物学 心房颤抖AF是心律失常领域的研讨热点，宽广心电生理专家及临床心脏科医生对其发活力制、临床特点及治疗进展了积极讨论，获得较多可贵的资料。近年来的研讨发现，AF及快速心房起搏能引起心房电生理功能的改动，促使AF的发生和维持，这种景象称为心房电重构，现将其发生的分子生物学机制的近期资料综述如下:1、 AF或

2、快速心房起搏引起的心房电重构： 对AF或快速心房起搏引起的心房电重构有较多的研讨资料。Morillo等1经过动物实验发现，以400次/分的频率起搏心房能引起继续AF，且AF引起的快速心房激动是AF引起心房电重构的根底。随后许多学者经过快速起搏心房的方法建立实验模型，来研讨快速起搏所导致的心房电生理的变化，即心房电重构的特点。部分研讨证明2，3，AF能降低心房的有效不应期AERP，AF发生数分钟AERP就会降低，但AERP的降低需继续数天致数周才恢复正常。根据Janse提出的多子波实际4 ，AF的发生并维持是由多个子波共存于心房，这些子波围绕着处于不应期的肌束或肌小岛激动，每一个子波在播散过程中

3、能够消逝、分裂或与临近的子波交融，从而使整个心房激动与收缩处于紊乱形状，所以发生AF。同时发现，AF的发生与维持与子波的数目有关，即在AF发生的心房中，其AF的发生与维持的根底是心房能包容至少4-6个折返子波，否那么AF不能发生或即使发生亦极易自行终止，而心房所能包容的子波愈多AF亦愈易发生及维持。AF波长等于AERP乘以传导速度，所以AERP的缩短导致AF波长缩短，这样心房内所能包容的子波数目增多，AF更容易构成和维持。 2、AF引起心房电重构机制的离子通道的分子生物学根底2.1 AF的钾电流变化的分子生物学根底钾离子通道是广泛存在、种类繁多、非常复杂的一类离子通道。在人心房肌存在的主要有瞬

4、时外向钾电流Ito和继续外向钾电流Iksus及ATP依赖钾电流ATP-dependent K+ current。瞬时外向钾电流是动作电位复极早期出现的外向电流，分为两类：Ito1是复极1期的离子流，Ito2是依赖于肌浆网的Ca离子流。而在人心房肌细胞起主要作用的是Ito1。大量研讨证明AF的发生与心房有效不应期的缩短是密不可分的5，6。从实际上讲，心房肌细胞复极相外向电流的添加才干导致AERP缩短。但周等人7发现AF患者心房肌细胞外向钾电流的两个主要成分Ito和Iksus在不同去极化电压下均较窦性心律患者明显减小。Van wagner等8亦发现慢性AF患者左、右心耳Ito的电流密度较窦性心律患

5、者减少。这一矛盾结果能否有其根据呢？许等人9对AF患者Ito电重构的分子生物学根底进展了研讨，他们运用逆转录-聚合酶链反响RT-PCR、免疫组化和免疫电镜方法检测窦性心律、阵发性AF、慢性AF患者右心耳组织电压依赖性kv4.3钾通道亚基基因和蛋白进展半定量分析。发现阵发性AF及慢性AF的kv4.3mRNA及蛋白的表达程度明显低于窦律组。而人类Ito1的主要编码基因是kv4.3，所以kv4.3mRNA及蛋白的表达程度明显降低较好的解释了AF电重构所导致的Ito1电流密度减少。那么，怎样解释kv4.3mRNA及蛋白的表达程度明显降低与不应期缩短这一矛盾关系呢？Brudel等10以为AF时kv4.3

6、钾通道基因和蛋白表达下调是机体细胞阻止心房肌电重构AERP缩短而引发的本身顺应结果，是一被动过程。也就是说，心房肌电重构AERP缩短经过某种机制触发Ito1电流变化，以阻止AERP的缩短，详细机制目前仍不清楚。等1发现，快速起搏犬的心房7小时后可见心房肌线粒体肿胀和肌浆网破裂，这是细胞内钙超负荷的特征性改动。Leistad等11发现急性AF的细胞内钙离子的含量添加1倍。Ausma等12研讨发现山羊AF模型的心房肌细胞内质网和线粒体的钙明显增多。细胞内钙离子的过载导致钙离子内流减少，心房复极的平台期缩短或消逝，所以心房复极时间及AERP亦缩短。目前的研讨资料阐明13，虽然AF时心房电重构导致It

7、o1及L型钙电流的减弱，但真正引起AERP缩短的是L型钙电流的减弱，导致动作电位时程的2相平台期消逝。对于钙离子通道电重构的分子生物学根底，张等人14采用RT-PCR法检测风湿性心脏病伴阵发性AF、慢性AF6个月和慢性AF6个月患者心房肌L-型电压依赖钙通道1c亚基的mRNA的表达，发现L-型电压依赖钙通道1c亚基的mRNA在阵发性AF、慢性AF6个月和慢性AF6个月患者心房肌上的表达均有不同程度的下降，尤其以AF6个月患者心房肌上的mRNA下降最显著。Lai等15研讨发现阵发性AF和慢性AF6个月患者心房肌上L-型电压依赖钙通道1c亚基的mRNA表达无明显变化，而慢性AF6个月患者心房肌上的

8、表达L-型电压依赖钙通道1c亚基的mRNA表达显著下降。因此以为，慢性AF6个月患者心房肌上的表达L-型电压依赖钙通道心房颤抖引起心房电重构机制的分子生物学研讨进展1c亚基的mRNA表达显著下降是IcaL重构的分子根底。而阵发性AF和慢性AF6个月患者心房肌IcaL下降不是源于钙通道基因的转录程度下降，能够与转录后调理异常和/或蛋白降解系统的激活有关，亦能够与L-型钙通道的电化学特性的变化有关。 2.3 钠电流变化的分子生物学根底钠电流是普通心肌细胞的快速除极电流，也是心房肌细胞的快速除极电流。AF的发生与颤抖波的波长的长短有亲密关系，而波长是由传导速度和心房的不应期决议的。除极电流的大小是影

9、响传导速度的一个重要要素，终究钠电流在AF的发生起何种角色呢？Wijffels5研讨发现，心房快速起搏后心房传导速度明显减慢，且单个心房肌细胞的钠电流减弱。而Yue16的研讨亦得到类似结果，并且发现编码钠电流的基因及其通道蛋白的表达明显降低，且编码钠电流基因及其通道蛋白的表达降低与钠电流减弱相平行，所以他以为AF后的钠电流减弱是通道数量降低所致。而张等人14的研讨同前述研讨结果不一致，他们发现阵发性AF、慢性AF6个月和慢性AF6个月患者心房肌上编码钠通道的基因与窦性心律相比没有明显差别。Brudel亦有一样报道，他发现编码钠通道的基因在阵发性AF和继续性AF患者的表达没改动。许多临床研讨阐明

10、，AF患者复律后房内传导速度与窦性心律相比无明显改动，短阵心房快速刺激前后房内和房间传导速度无明显改动。Bosch等17对AF患者的心房肌细胞钠电流进展记录，亦没发现有钠离子流的减弱。3、 AF时心房衔接蛋白Cx的变化存在心肌细胞间的间隙衔接不仅是细胞间的衔接方式，而且还是心肌细胞间电信号快速传导的低电阻通道，它确保了心肌电机械活动的同步进展。AF过程中心房肌细胞之间及心房肌细胞与心肌间质之间的改动，必然会导致间隙衔接的变化。间隙衔接是由位于相邻细胞膜上一对六聚体相互以非共价键巧合而成，每个六聚体就是6个心房衔接蛋白Cx，呈六边形，整齐严密陈列，中央构成直径亲水通道。普通心肌细胞的间隙衔接有4

11、种Cx：Cx43、Cx40、Cx45、Cx37，其中Cx40和Cx43在心房肌间隙衔接中所占的比例较大，尤以Cx40所占最多。AF过程中导致间隙衔接变化，那么Cx有什么变化呢？伍等人18对风湿性心脏病AF患者心房肌细胞Cx40和Cx43的变化进展了研讨，发现阵发性AF和慢性AF心房组织的Cx40的mRNA程度显著高于窦性心律组，而慢性AF心房组织的Cx40的mRNA程度显著高于阵发性AF；阵发性AF和慢性AF心房组织的Cx43的mRNA程度与窦性心律组之间无明显差别。Dupont等19亦有类似发现，他们研讨了冠脉旁路移植术后发生AF患者心房肌Cx的变化，结果显示AF患者心房组织的Cx40mRN

12、A和蛋白表达明显添加，而Cx43的mRNA和蛋白表达无明显改动，术后AF组患者心房组织Cx40分布不均一，而Cx43主要分布在心房肌的闰盘处，提示心房Cx40的变化在房颤的触发和维持中起重要作用。但也有国外部分学者与上述的研讨结果不一致。Elvan等20发现，继续AF狗的心房肌上Cx43表达添加，而射频消融7天后，消融临近区的心房肌Cx43数量明显减少。Velden等21研讨发现，慢性AF的山养心房Cx43的mRNA和蛋白表达无改动，Cx40的mRNA表达程度无改动，而Cx40蛋白的表达减少。上述研讨结果不一致，详细缘由尚不清楚，能够与研讨对象、AF的类型及其病理生理过程以及继续时间长短有关。

13、但从上述的不同的研讨结果仍可以看出，AF与Cx40关系亲密，AF的发生与维持能够与Cx的变化有一定的关系。终究Cx40是如何促进AF的发生呢？Dupont以为，Cx40蛋白添加导致心房肌细胞之间的传导差别增大，即电活动在心房肌中传导的各向异性添加，易化AF的发生。当然，这种解释仍需进一步证明。4、 AF时心房电重构与血管紧张素的关系Berg等22在AF复律前给予血管紧张素抑制剂治疗，复律后AF的复发率明显减低，随后其他学者亦有类似研讨结果。提示AF的发作与血管紧张素的添加和/或血管紧张素受体的激活有关，或者说血管紧张素的添加有利于AF的发生与维持。Goette等23研讨证明了这一点，他们发现慢

14、性AF病人心房组织血管紧张素转化酶的含量较窦性心律病人增高3倍。近期，伍等24讨论了AF患者心房组织血管紧张素II受体ATR基因转录和蛋白质表达的变化，他们取33例风湿性心脏瓣膜病患者的右心耳组织，采用RT-PCR和免疫组织化学方法，丈量ATR1和ATR2的mRNA和蛋白质的表达程度。结果发现，窦性心律、阵发性AF及慢性AF患者之间的心房组织的ATR1和ATR2的mRNA程度无明显差别；与窦性心律患者相比，阵发性及慢性AF患者之间的心房组织的ATR1蛋白表达明显减少，而ATR2蛋白表达明显增高。血管紧张素II是血管紧张素系统中最重要的生物活性肽，其生物学作用是经过ATR1和ATR2介导的。AT

15、R1的激活可引起心肌肥厚和细胞外基质蛋白的积聚，影响心房的收缩功能，而ATR2的激活那么抑制增殖过程。AF时血管紧张素II的添加，经过ATR1的介导促进心房肌肥厚、细胞外基质蛋白的积聚及心房纤维化，到达改动心房正常的传导功能和AERP，即导致心房电重构。而ATR1的减少能够为显著增高的血管紧张素II的负反响所致。ATR2的添加抑制心房肌的增生及纤维化，抑制心房电重构。所以，AF所导致的ATR1和ATR2的变化实践上是阻止AF发生的代偿机制。参考文献 1 Morillo CA,Klein GJ,Jones DL,et al.Chronic rapid pacing:structural,func

16、tional and electrophysiological characteristics of new model of sustained atrial fibrillationJ.Circulation,1995,91:15882 Elvan A,Wylie K,Zipes DP.Pacing-induced chronic atrial fibrillation impairs sinus node function in dogs:electrophysiological remodelingJ.Circulation,1996,94:2953-29603 Gaspo R,Bos

17、ch RF,Talajic M,et al.Functional mechanisms underlying tachycardia-induced sustained atrial fibrillation in a chronic dog modelJ.Circulation,1997,96:4027-40354 Janse MJ.Mechanism of atrial fibrillationA.In:Zipes Dp,Jalife J,eds.Cardiac Electrophysiology:From Cell to BedsideC.Phiadelphia,Pa:WB Sauder

18、s Co,2000:476-4825 Wijffels MC,Kirchhof CJ,Dorland R,et al.Atrial fibrillation begets atrial fibrillation:a study in awake chronically instrumented goatsJ.Circulation,1995,92(7):19546 Bosch RF,Zeng X,Grammer YB,et al.Ionic mechanisms of electrical remodeling in human atrial fibrillation.Cardiovasc R

19、es,1999,44:121-1317 周更须，8 梁延春，9 张荣庆，10 等。风湿性心脏病慢性心房颤抖对心房肌细胞外向钾电流影响的研讨。中国心脏起搏与心电生理杂志，11 2001，12 156391-39313 Van Wagner DR,Pond AL,McCarthy PM,et al.OutwardK + Currents and Kv1.5 K+ channels are reduced in chronic human atrial fibrillationJ.Circulaton,1997,803(3):77214 许春萱，15 张建成，16 黄重新，17 等。心房颤抖患者瞬间

20、外向钾电流重构的分子生物学根底。中华心律失常杂志，18 2002，19 64：228-23220 Brundel BJ,Van Gelder IC,Henning RH,et al.Alterlations in potassium channe心房颤抖引起心房电重构机制的分子生物学研讨进展l gene expression in atria of patients with persistent and paroxysmal atrial fibrillation differential regulation of protein and mRNA levels for K+ channe

21、ls.J Am Coll Cardiol,2001,37:926-932 21 Leistad E,Verburg E,Christensen G.Cytosolic calcium overload,not atrial ischemia,accounts for post-fibrillation atrial dysfunctionJ.Circulation,1994,90(Supple l)l-49222 Ausma J,Dispersyn G,Hans Duimel,et al.Changes in ultrastructural calcium distribution in go

22、at atria during atrial fibrillationJ.J Mol Cell cardiol,2000,32:35523 徐俊，24 陈润芬，25 黄定九，26 等。心房颤抖钙藕联蛋白表达的实验研讨。中国心脏起搏和心电生理杂志，27 2001，28 152：95-9729 张建成，30 黄重新，31 邓玉莲，32 等。心房颤抖患者离子重构的分子根底。中华心律失常杂志，33 2002，34 62：84-8835 Lai LP,Su MJ,Lin JL,et al.Down regulation of L-type calcium channel and sarcopasmic

23、reticular Ca2+-ATPase mRNA in human atrial fibrillation without significant change in the mRNA of ryanodine receptor,calsequestrin and phospholamban-an insight into the mechanism of atrial remodeling.JAAC,1999,33:1231-123736 Yue LX,Melnyk P,Gaspo R,et al.Molecular mechanisms underlying ionic remodel

24、ing in a dog model of atrial fibrillationJ.Circ Res,1999,84:77637 Bosch RF,Zeng X,Grammer YB,et al.Ionic mechanisms of electrical remodeling in human atrial fibrillation.Cardiovasc Res,1999,44:121-13138 伍39 伟锋，40 黄重新，41 刘唐威，42 等。心房颤抖患者心房组织衔接蛋白40和衔接蛋白43基因转录表达的研讨。中华心血管病杂志，43 2002，44 304：221-22445 Dupont E,Yu-Shien K,Stephen R,et al.The gap junctional protein connexin40 is elevated in patients suspectible to postoperative atrial fibrillation.Circulation,2001,103:842-84946 Elvan MD,Huang MD,Milton L,et al.Radiofrequency catheter ablation o