证券-医药行业深度研究报告基因测序技术商业应用拉开序幕

1、增持维持技术商业应用拉开序幕主要观点技术向更快速、更准确、更廉价的方向发展技术还在不断被发明，每项技术都有超过前代产品的特色。新的而低成本、高通量是未来的发展趋势，随着技术的发展，其用途也会更加广泛。目前来看，第二代技术是商业应用的主流技术。行业经济数据 销售收入（亿元）累计增长利润（亿元）累计增长（14 年 1-6 月）10797.4013.50%1056.2014.90%现有的技术主要包括 Roche/454 FLX、Illumina/Solexa Genomeyzer 和 ABI Solid system。第三、第四代技术已开始逐渐进入应用领域，但其离大规模推广还有较远距离。价格大幅降低

2、，市场规模快速扩大若干年前测定第一条序列时，其成本高达 27 亿，而现在成本的市场规模近 6 个月行业指数与沪深 300 比较已经降至 1000以下。根据 Illumina 的测算，有 200 亿左右。其中，肿瘤学 120 亿、生命科学 50 亿、测3.68%0.48%和健康 20 亿、其他应用 10 亿。目前，我国-2.73%14-0214-03 14-04 14-0514-06 14-07序市场中，产前国内开始对市场能达到七百亿元市场加强。-5.93%-9.14%目前来看，国内企业要开展委规定申报临床试点，通过业务有两种途径，一是按照卫计后可合法进行包括无创产前-12.34%制造业沪深30

3、0等业务；二是通过和 Illumina 等海外企业合作贴牌，向 CFDA 申请注册新型设备。目前，相关产品作为医疗器械管理，：ZB14-IR01日期：2014 年 08 月 12 日：并按照医疗器械监督管理条例及相关产品册。的规定申请产品注首次相关国内企业大都集中在中游上游为仪器、设备和试剂供应商，中游为检测服务提供商，下游为数据的分析和使用者，包括医院、药企、科研机构和。由于技术寡头的原因，上游企业最为强势，上游企业主要是海外公司。国内大的企业很多都集中在中游。他们需要投入，从上游获得设备或者技术，然后提供服务。主要风险产品研发风险；行业政策风险；的风险。重要提示：请务必阅读尾页分析师承诺、

4、公司业务资格说明和免责条款。-1902 ：S0870511030004 日期：行业：制造业行业深度/行业研究/一、技术的发展历程1.1、组、全组的基本概念内约有一万亿个细胞，每个细胞有 23 对每，这些。基中包含的 DNA 由 A、T、C、G 四个碱基排成序列技术，通过血液或唾液，分析一条 DNA因是一种新型中四个碱基对的顺序，通过大规模的计算分析，辨认序列，从而获取遗传信息，罹患多种疾病的可能性（如或白血病）。组（Genome）是一个细胞或者生物体所携带的全部遗传信息。组（Whole genome sequencing）是指一次测定某种生物全的全部序列的过程。1.2技术的发展历史1953 年

5、人类发现了 DNA 的双螺旋结构，但直到几十年后，实验室中才能准确地测量 DNA 序列。1970 年代中期，Maxam 和 Gilbert通过化学降解法测定了 DNA 序列；同时 Sanger 也发明了双脱氧链终止法。第一代技术的基础就是 1977 年 Sanger 等人发明的链终止法或 Maxam 和 Gilbert 发明的链降解法。第一代具有精度，并可以从头、从头组装的特点，因此，以此为基础的毛细管电泳方法在特定领域仍有着不可取代的作用。后来 1990 年代初出现的荧光自动也是基于第一代技术而开展。第二代 DNA技术兴起于近几年，是目前市场上主流。与第一代技术相比，测量通量明显提高，极大地

6、降低了成本。其技术革新在于：采用随机的办法找出突变，再与人类组参考序列进行比对，因此第二代技术能够大规模快速发现突变。此外，被称为第 2.5 代技术的 Helicos 公司的 HeliScope 系统在第二代技术的基础上引入了单分子的概念，在速度和成本方面较之前有了一定进步。目前第三代及第四代技术已经出现，降低了系统性误差率，向更快速、更准确、更廉价的方向发展。1.2.1 第一代技术Sanger 在 1977 年发明的双脱氧核糖核酸链末端终止法，是用核苷酸，从某一固定的点开始，随机在某一个特定的碱基处终止，截出不等长的若干条链，凭借链的长度来确定这段碱基的位置。再用同样的方法测长链中碱基的顺序

7、。随后用处理过的 dNTP（脱氧核糖核苷三磷酸，N=A、T、C、G）来单链 DNA，被处理后的dNTP 的一部分会成为 ddNTP（双脱氧核苷三磷酸），使得到特定碱基时停止并断裂，形成若干个残缺片段，再通过电泳的方式将这些片段分开，从而获得可见的碱基序列。将此法重复四次，就能获得 A、T、C、G 四种不同的碱基的位置，从而测定 DNA 序列。Sanger 法的缺点是：1、测定步骤繁琐。一个步骤重复四次，因此需要大量相同的 DNA 拷贝，样本需求量大；2、不能测定太长的 DNA 序列。之后 DNA 内切酶的发现使得科学家解决了 Sanger 法的第二个缺点：内切酶可以将太长的 DNA 切成小段，

8、方便测定。DNA 内切酶的发现对于解决第一个缺点也有帮助：主要体现在方便DNA样本上。将切下来的 DN段能够快速的其他 DNA 中，在其他 DNA 快速的过程中，这些片段也能被同时。当达到数量要求时再切下来即可。自上世纪 90 年代起，Sanger法得到了广泛的应用。从噬工作几乎无一例外菌体组到人类组图谱等大量地全部采用了半自动化毛细管电泳 Sanger法。如今，SangerCapillary Eletropheresis （CE）展与完善，现已可以对长达 1000bp 的技术经过了 30 年的不断发片段进序，而且对组鸟枪法测/1,000 个碱每一个碱基的准确率高达 99.999%。在高通量序

9、操作当中，使用 Sanger基。法的费用大约为 0.5随着生命科学的迅速发展，传统的 CE已经不能完全满足某些生物研究的需求，其成本相对高、通量相对，并不是技术后组时代最理想的全组方法。因此，第二代应运而生。1.2.2 第二代技术第二代技术是对传统 Sanger 法的一次性的改变，一次可对几十万到几百万条 DNA 分子进行序列测定，是一种高通量的组和技术。这种高通量使得科学家能够对一个物种的转录组进行细致全貌的分析，所以又被称为深度（DeepSequencing）。第二代边（Sequencing by技术的是边Synthesis），即通过捕捉新的末端的标记来确定 DNA 的序列。在 Sange

10、r 等方法的基础上，通过技术创新，用不同颜色的荧光标记四种不同的 dNTP，当 DNA 聚合酶互补链时，每添加一种dNTP 就会出不同的荧光，根据捕捉的荧光信号并经过特定的计算机处理，从而获得待测 DNA 的序列信息。第 2 代技术包括 Roche 公司的 454 技术、Illumina公司的 SOLiD 技术。公司的 Solexa技术和 ABI图 1 Sanger 与新一代技术的流程比较数据来源：Nature Biotechnology1.2.2.1 454技术（Roche）454 公司是新一代推出了高通量焦磷酸技术的奠基人。2003 年，454 公司首先技术。2005 年 3 月，以 1.

11、55 亿收购 454 公司（包括第一、二代系统），年底两者共同推组系统：Genome Sequencer FLX出了性能更优的第二代System （GS FLX）。2010 年 10 月，全新的 GS FLX Titanium 系列的推出，让 GS FLX 的通量一下子提高了 5 倍，准确性、试剂和读长也进一步。454确率低，成本高。技术突出优点是片断长，但是准454技术的具体步骤为：（1）构建文库。将组 DNA 打碎成 300800 个碱基片段后，在两端加上锚定接头；（2）乳液 PCR 扩增。每个含有接头的 DN段被固定在特定的磁珠上，进行乳液 PCR 扩增。多个循环后，磁珠表面被打破，扩增

12、产生的成千上万个拷贝仍然在磁珠表面；（3）焦磷酸。将磁珠转移到 PTP 板上，每个 PTP 板上的小孔只能容下 1 个磁珠。分别装有 T、A、C、G4 种碱基的试剂瓶，依次进入 PTP 板，每次只进 1 个碱基，如果发生配对，就会1个焦磷酸，出的荧光信号会被 CCD 捕获到。每个碱基反应都会捕获到 1 个荧光信号，由此一一对应，模板的碱基序列由此获得。图 2 Roche - 454流程图数据来源：Roche1.2.2.2 Solexa技术（Illumina）SolexaSolexa 公司发明，2007技术由隶属于大学的年该公司被 Illumina 公司以 6 亿高、应用最广泛的技术。Solex

13、a的价格收购，是目前性价比最的技术是 DNA Cluster（DNA 簇）和 Reversible terminator（可逆性末端终结），原理是 Sequencing by Synthesis（边的基本流程：边）。（1）构建组 DNA，随机打断成 100t200bp文库。提取片段，末端加上接头；（2）桥式扩增。解链后的单链 DN段两端被分别固定于芯片上，形成桥状结构，进行桥式 PCR 扩增。经过 PCR 扩增，产生数百万条待测的 DN段，随后被线性化；（3）。将荧光标记的 dNTP、聚合酶、引物加入到通道启动循环。DNA时，伴随着碱基的加入会有焦磷酸被释放，从而发出荧光，不同碱基用不同荧光标

14、记，到核苷酸发出的荧光后，将 3 羟基末端切割，随后加入第 2 个核苷酸，重复第一个核苷酸的步骤，直到模板序列全部被双链 DNA。1.2.2.3 SOLiD技术（ABI）应用生物系统公司（ABI）2007 年推出新一代，反应中也就是 SOLID技术。SOLID技术拥有第二代最高的通量，其独特之处是其边聚合反应引。边过程中以连接反应取代具体流程为：（1）文库建成文库；组 DNA 打断，在其两头加上接头，构。将乳液 PCR磁珠富集。此过程与 454过 SOLID 的微珠只有 1m；微珠沉积；技术类似，不（4）连接。混合的 8 碱基单链荧光探针为连接反应的底物，探针的 5 端用 4 色荧光标记，3

15、端第 1、2 位碱基对应 5 端荧光信号的颜色。1132 福建农业学报第 27 卷因为只有四色荧光，而 2个碱基却又 16 个组合情况，故 4 种碱基对应一种颜色的荧光。单次由 5 轮反应组成，反应后得到的为原始颜色序列；（5）数据分析。错误经 SOLID 序列最后生成原始序列。自动校正，1.2.3 第三代技术技术已经取得广泛应用，但是其必须基于 PCR虽然第二代扩增，成本、准确性等关键问题仍然存在，科学家正在致力于新的解决方案。目前以单分子为主要特征的第三代技术（也称为 Next-generatsequencing）已经初现端倪。根据文献，目前比较看好的有：（1）生物科学公司（BioScie

16、nce Corporat）的 Heloscope 单分子技术。Heloscope 单分子技术也是基于“边边测序”的，但是不需要 PCR 扩增，所以更能反映样本的真实情况，通量也更高。（2）太平洋生物科学公司（PacBio）的 SMRT 技术。SMRT的是 SMRT，为一种多 ZMW 孔的厚度为 100nm 的金属片，时将 DNA 聚合酶、不同荧光标记的 dNTP、待列加入 ZMW 孔的底部，然后进行反应。荧光标记为磷酸基团，一个 dNTP 加入到链上和进入 ZMW 孔同步进行，被激光束激发，依据荧光的种类判断 dNTP 的种类，后用氟聚物切割、信号检测区口。，离开1.2.4 第四代技术，它通过

17、物理方法直接对 DNA纳米孔是第四代序列进行，无需事先进行生物化学预处理，正向着高通量、高读长、低成本、小型化的方向发展。纳米孔的原理可以简单地描述为：单个碱基通过纳米尺度的通道时，会引起通道电学性质的变化。理论上，A、C、G、T 四种不同的碱基由于化学性质的差异，它们穿越纳米孔时引起的电学参数变化量也有差异，检测这些变化量，即到相应碱基的类型。目前，用于 DNA的纳米孔可以大致分为两类：生物纳米孔和固态纳米孔。由于 DNA 链的直径非常小，所以对所采用的纳米孔的尺寸有着近乎苛刻的要求。生物纳米采用的是溶血素，其最窄处直径尺寸约为 1.5nm，恰好允许单链 DNA 分子通过，并且大小严格一致。

18、限制生物纳米孔发展的主要是膜稳定性、电流噪声等问题。固态纳米孔主要是利用硅及其衍生物制造而成，一般使用离子束或在硅或其他材料薄膜表面钻出纳米尺度的孔洞，再进一步对孔的形状和大小进行修饰而成。相比于生物纳米孔，固态纳米孔在稳定性、电流噪声、工艺集成方面有着显着的优势，但是因为受限于如今的半导体工艺制造水平，固态纳米孔的制造还较为复杂与昂贵。目前具有较好商业应用前景的技术主要有牛津纳米孔技术公司（Oxford Nano-pore technologies）的蛋白纳米孔技术。其主要采用蛋白纳米孔技术，利用溶血素制成的纳米孔，用核酸外切酶切割单链 DNA，切下的单个碱基进入纳米孔，流过纳米孔的电流强度

19、被瞬间影响，电流变化振幅代表每个碱基的特征。1.3技术未来发展前景-低成本、高通量新的技术还在不断被发明，每项技术都有超过前代产品的特色。而低成本、高通量是未来的发展趋势，随着其用途也会更加广泛。技术的发展，目前来看，第二代技术是商业应用的主流技术。现有的技术主要包括 Roche/454 FLX、Illumina/Solexa Genomeyzer和 ABI Solid system。这三个技术各有。454 FLX 的片段比较长，高质量的读长能达到 400bp；Solexa性价比较高，其设备费用与单次运行费用都大大低于其他；Solid的准确度最高，原始碱基数据的准确度大于 99.94%，至今在

20、第二代技术中其准确度无与伦比。低成本、高通量、精准度的优势使得第二代技术的应用不再局限于单纯的，能有助于科研更全面、更深入地分析数据。目前第二代组、转录组、蛋白质之间交互作用组的各项技术已成为一项广泛使用的常规实验，技促使生物学和生物医学研究领域飞跃性的发展。尽管第二代术优势众多, 但是价格不菲也是有目共睹的，一台仪器的价格大约在 50 万对于全, 这是一般工作不会考虑的。因此，其，第二代测组、鉴定体细胞突变等大型组序技术则更为适合。目前第三、第四代技术已开始逐渐进入商业应用领域，但其离大规模推广还有较远距离。第一代 Sanger法为打开了了解生命信息的大门、第二代技术的产生又极大地推动了相关

21、研究的突破性进展，但是这两代法的技术瓶颈是难以克服的，特别是模板扩增和序列读长成为最集中的所在。第三代技术是值得期待的，然而其精确性还有待突破。以 Helicos 最先上市的单分子仪为例，由于其采取的技术策略具有局限性, 读长较短（25-55bp）；其显微镜的高精密度要求不仅造成其仪器体积庞大、价格昂贵，而且对环境要求较高，升级。而且，由于第三代测序技术是单分子，在反应中每产生一个错误都会被忠实的下来难以分辨，这就造成了其准确性仅有 85%。虽然可以通过重复进行一定程度的纠正，但相较于第二代技术动辄99.5%以上的准确性，确实是其最大的短板。而第四代纳米孔，虽然其优点十分明显，与前几代技术相比

22、在成本、速度方面有着很大优势，但是目前还处在起步阶段，从原理到制造工艺都存在有许多问题，许多技术也都只停留在理论阶段。目前研究者们所做的工作都是在中对单个纳米行研究，而无法将其运用到商业中。到目前为止，还没有办法能够快速制作出直径大小均一、且都在 5nm 以下的纳米孔阵列，在 DNA向商业化转变的道，这是必须解决的一个问题。但是，相信随着半导体制造工艺和纳米电子学的不断发展，人们一定会制作出高质量的纳米孔。随着仪代次的更迭，实现目的的技术已经逐渐由偏重生化反应转向偏重物理学、材料科学等非生物学科。未来的最大是如何将成本降低到更小的都可以接受的范围。而技术不断地改进，对于医学而言可能是性的发展。

23、如果的费用能达到 1000/人、时间缩短到 12小时以内的话，那么将很快普及，会给医疗领域很多和治疗带来性的变化。未来的应用不单是科研，而重点在于临床，将为个性化医疗提供新的天地。此外，在法医领域、人群DNA 数据库、数据库等方面，均有可期待的应用。二、市场概况2.1价格大幅降低序列时，其成本高达 27 亿若干年前测定第一条现在成本已经降至 1000，而of以下；根据 NIH（Natal InstitutHealth，）的数据，2001 年年底测定每兆碱基国立卫生的成本为 5300，而到了 2014 年，这个数字降低到了 0.05。以人类组计划（Human Genome Project，HGP

24、）为例，其始于1990 年，结束于 2003 年。它是一个国际性科学研究，旨在完全描绘出包含 30 亿个碱基对的人类组。1984 年能源部（UnitedSes Department of Energy）提出人类组计划。但由于庞大的成本，计划迟迟没有进展。直到 1998 年，James D. Watson 加入卫生部后，人类组计划才正式启动。在各国科学家的努力下，英国、法国、德国、中国和先后加入了这个庞大的计划。人类组计划终于成为一个国际性的科研计划，预计 15 年完成。2000 年 6 月 26 日，等六国共同宣布人类基因组计划的草图完成。（“草图”不包括那些鸟枪法无法准确的的 高度重复的序列

25、。）人类组计划耗时 13 年，耗资 30 亿；组序列大1 天内即可完成，而在今天，测定一个完整的人类花费只有数千。根据摩尔定律（Moores Rule），由于科技的发展，每 18 个月信息的密度会翻一番，因此等量信息的成本相应下降一半。据 NIH的统计，在 2001 - 2007，每条组和每兆碱基的测定成本曲线基本与摩尔定律（Moores Rule）基本吻合，测定的实际价格变化基本与摩尔定律走势相同，实际价格与理论相差值在 30%左右波动。根据 NIH 数据显示，在 2008 年成本有一次大幅下降（2008 年底的成本比 2007 年年底降低了 99%），2009 年到 2011 年，每年价格

26、下降 70%左右，之后两年为 20%，目前仍在稳定下降中。 2008 年以后到现在，实际价格比摩尔定律估算的价格要低 98%以上。3.2 市场规模快速广大2013 年 3 月 13 日，影星（Angelina Jo）自曝已经接受预防性的双侧切除术，以降低罹癌风险。自称做手术是因为她有应”使得人们认识到遗传股价。以缺陷，罹患乳癌和癌风险较高。“的用途，同时也推高了为她做检测的检测为例，每年全球大约有 150 万妇女患，以每次检测 500计，可形成全球每年 7.5 亿的市场。根据 Illumina 的测算其中，肿瘤学 120 亿具、复杂病症，农业的市场规模有 200 亿左右。、生命科学 50 亿以

27、及影响因子和宏（包括生命科学工组）、和健康 20 亿用 10 亿（孕妇和新生儿童的检测，以及健康）、其他应较为著。目前，我国市场中，产前名，如以国家规定的 3500 元/次的费用计，按照我国每年 2000 万左右的新生儿计算，产前市场能达到七百亿元显示，2013 年全球。产品及服务根据前瞻市场约 50 亿数字达到 200 亿院的，如果加上的市场规模，这一以上，预估之后以年平均成长率（CAGR）22%扩大，2020 年全球游应用空间更是千亿产品及服务市场规模将达到 200 亿以上。，下图 3 2015-2020 年全球市场规模（：亿）数据来源：前瞻网3.3 国内对加强2014 年 2 月，我国食

28、药公告关于加强临床使用、国家卫计委相关产品和技术管理技术临床应用的联合发布，以保暂时，旨在加强证公众使用产品的安全和有效。通知，其相关产品（用于疾病的预防、监护、治疗监测、健康状态评价和遗传性疾病的预测等）符合医疗器械的定义，因此应作为医疗器械管理，并按照医疗器械监督管理条例及相关产品的规定申请产品；否则注不得生产、进口、销售和使用。产品需经食品药品部门册，并经卫生计生行政部门批准技术准入方可应用。2014 年 6 月 30 日，国家食品药品监督管理经，批准了 BGISEQ-1000仪、BGISEQ-100仪和染色体非整倍体（T21、T18、T13）检测试剂盒（联合探针锚定连接测序法）、非整倍

29、体（T21、T18、T13）检测试剂盒（半导体准法）医疗器械的第二代。这是国家食品药品监督管理产品。这标志着我国首次批行业的重启。目前来看，国内企业要开展 照卫计委规定申报临床试点，通过业务有两种途径，一是按后可合法进行包括无创产前等业务；二是通过和 Illumina 等海外企业合作贴牌，向CFDA 申请新型设备。由于第二种方式的申报与过程较快，使之成为国内行业龙头最爱采用的模式，比如华大的 BGISEQ1000（基于 CG 的）和 BGISEQ100（基于LifeTechnologies 公司的Proton）、的 DA8600（基于 LifeTechnologies 公司的Proton）。3

30、.4 国内市场格局：集中于中游上游为仪器、设备和试剂供应商，中游为服务提供商，下游为数据的分析和使用者，包括医院、药企、科研机构和。其中上游企业最为强势，由于技术寡头的原因，上游企业主要是海外公司，包括 Illumina、LifeTech、Roche等。3.4.1 上游（检测仪器、试剂）主要与外商合资的上游基本被企业所，国内起步较早的诸多企业均选择使用外国公司提供的仪器和试剂，或与国外公司达成合作，数几家企业正在研发仪器。目前，多家海外公司已和康与 Illumina；经与国内公司达成了合作。包括与LifeTech；华大收购 Complete Genomics 等。2011 年 11 月，系，合

31、作内容包备、配套试剂及其在新一代高通量和康与 Illumina 公司建立长期合作伙伴关通量系统解决方案，以及相关硬件设的研发、生产和工作进展。Illumin 将凭借领域的专业优势为和康提供最先进的技术支持，以满足开发需求。2012 年，和康目前和将来无创产前检测市场的已与 Life Technologies 成立合资企业成外技术合资企业 Life-，主要研发、传染性疾病和遗传疾病的体外分子试剂，扩展毛细管电脉冲技术在我国的临床应用。其中，基投额为 1488.6 万元，占资本的 42.5%；Life Tech 的全资子公司英投资 2013.99万元，占资本的 57.5%。2013 年， 华大Co

32、rporat以 1.176 亿通过其全资子公司 Beta Acquisit完成对人类全组公司Complete Genomics（简称“CG”）的收购。华大也在 2013 年第四季度购入 49 台 Life Tech 新一代仪Proton，用于外显子组和转录组，以及异倍体筛查研究。同时，华大也是Illumina 公司的最大客户，在其和的机构运行着超过 100台的 HiSeq 2000仪。这种急功近利的做法虽然遭到批评，但在当下这种方法显得十分合理。数接近 200 万，广大，根据中国疾控中心数据，我国患者人中还在呈上升趋势，在的早期检测能发挥作用。若要自己开发试剂和仪器，回收投资遥遥无期，风险巨大

33、，投资者很少将钱投在这方面。3.4.2产业的中游-“工厂”国内大的企业很多都集中在中游。他们需要投入，从上游获得设备或者技术，然后提供服务。服务价格普遍低于国外但，只能赚取服务费，能拿到的收入比例也有限。尽管如此，市场潜力巨大，根据 Illumina 的测算，的市场规模、生命科学 50 亿美有 200 亿左右。其中，肿瘤学 120 亿元（包括生命科学工具、复杂病症，农业以及影响因子和宏基和健康 20 亿（孕妇和新生儿童的检测，以及因组）、健康）、其他应用 10 亿。目前，中国的服务商提供的服务大多都局限于产前检测：据统计，每年有 1600 万新生儿，如果 10% - 15%孕妇能在产前做检测，

34、以华大的标准 450元来计算，有十亿左右的市场。服务提供商能否获利取决于能否挖掘出巨大的市场潜力。3.4.2产业的下游-数据的分析和使用产业的主要依赖于生物信息学的发展。生物信息学（Bioinformatics）是在生命科学的研究中，以计算机为工具对生物信息进行、检索和分析的科学。它是生命科学和自然科学的前沿领域之一，同时也将是 21 世纪自然科学的领域之一。其研究重点主要体现在组学（Genomics）和蛋白质组学（Proteomics）两方面，具体说就是从核酸和蛋白质序列出发，分析序列中表达的结构功能的生物信息。生物信息学是一门利用计算机技术物系统之规律的学科。其研究工具是计算机，研究方法包

35、括对生物学数据的搜索（收集和筛选）、处理（编辑、整理、管理和显示）及利用（计算、模拟）。1990 年代以来，伴随着各种组计划的展开和分子结构测定技术的突破和ernet 的普及，数以百计的生物学数据库如雨后春笋般迅速出现和成长。对生物信息学工作者提出了严峻的挑战：数以亿计的 ACGT 序列中包涵着什么信息？组中的这些信息怎样控制有机体的发育？组本身又是怎样进化的？具体而言，生物信息学作为一门新的学科领域，它是把组 DNA 序列信息分析作为结构模拟和，在获得蛋白质编码区的信息后进行蛋白质空间，然后依据特定蛋白质的功能进行必要的药物设计。组信息学，蛋白质空间结构模拟以及药物设计了生物信息学的 3 个

36、重要组成部分。目前来看，产业的下游正逐步获得投资者的关注。ccuraGen 公司已开发出一种基于二代的体细胞检测技术，能从血液中高灵敏度地捕捉到 10 多种肿瘤残留细胞，这个技术突破很好地介绍了肿瘤早期和对症下药。去年 10 月Medicine），专注于利用上市的基础医学公司（Foundat检测肿瘤细胞来为医生制定用药物等治疗方案服务。这家公司是由 4 位来自于博德茨等 PE 投资。在 先的技术。国内一些的技术发展较快。的科学家创办，上市前，吸引了盖领域，相关公司必需要有自己独特和领公司并无自己的专利技术，而且，这一块四、技术的应用领域在农业、畜牧业、祖先药学等领域均有广泛应用。在医学方面，、

37、法医取证、生物能源、在检测遗传病、突变、各种慢症，以及针对某种疾病的特定测试中有广泛的应用。在农业方面，2013 年，Monsanto 公司和 SyntheticGenomics Inc 公司合作，运用组学技术，改善了农作物的产量并且防止了疾病造成的经济损失。组学还可以应用于探索人类祖先的并通过个性化的 DNA 分析追踪个人的血统来源。根据华大的相关规划，我国未来的发展重点是两个领域：农业和医疗。目前我国服务产品以科技服务为主，很多医院、制药公司和生物科研机构，都需要高效快捷、价格低廉的服务。不仅如此，针对他们的研究目的和需求，还可以提供有针对性的解决方案。4.1 临床应用技术已经覆盖了产前，

38、包括疾病、单病、多新一代病的遗传病，以及药物的化治疗等多个领域。技术结合序列捕获技术，可以对上百种单遗传病同时进行检测，为临床1）临床疾病治疗和突变筛查提供参考。人类类疾病相关的组计划完成之后，随着组学的迅猛发展，一批人被揭示后，其被迅速用于疾病的风险评估、预防、和治疗。近年来，随着新型技术的发展和应用，的遗传病和的得到了迅速的推广和应用。迄今为止，科学家已经发现了大约 60 个与临床治疗有关。例如，BRCA突变的妇女有 80%的可能性患有除术进行早期预防。2）遗传疾病筛查癌，因此可以进行切对于那些单控制的疾病，比如地中海贫血、血友病、红绿色盲等，检测的准确率极高，接近 100%。现已发现单一

39、位点遗传疾病 7000 多种，并且能够进行的疾病在以每年 1050 种的速度递增。利用新一代技术结合序列捕获技术，可以对上百种单遗传病同时进行检测，为临床和突变筛查提供参考。3）无创唐筛检测唐氏综合症一般是采取孕中期抽取孕妇外周血的方法，对于高危人群再用羊水穿刺术进行确诊。而外周血的检测方法准确率只有 70%，也就是说剩下 30%的孕妇本来并不需要进行羊水穿刺手术，现在却因为准确率误差而必须承受手术带来的 0.5%的风的准确率能达到 95%以上，一旦无创产前险。而无创产前提示高危，孕妇再行羊水穿刺术，风险就小得多。并且这症的孕妇，比如先兆、RH 阴种技术还能适用于有羊水穿刺性血、胎盘位置低、4

40、）药物的个性化治疗等。个性化医疗（又称精准医疗），是指以个人组信息为基础，结合蛋白质组，代谢组等相关内环境信息，为量身设计出最佳治疗方案，以期达到治疗效果最大化和副作用最小化的一门定制医疗模式。通过鉴别病患的突变，医生就能得知某种治疗方式的利弊。通过来指导化用药，可以提高药效和安全性。典型的应用领域包括：1）。对个性化医疗的需求是多方面的：对的治疗也需要进行准确的。只有在准确的基础上，医生才能确定使用什么药物，以及所需药物的剂量，选定副作用最少和效果最好的治疗方式。除此之外，对的认），识也十分重要，可以通过分析患者（称为性来识别肿瘤细胞的特征，以便更好地控制这些细胞。也可以通过药物改变或中的一

41、部分，并进行治疗，某些药物可。2）组织分型。在以治愈包括黑皮肤癌、在内的部分或者组织移植中，个性化医疗可以帮助患者找到最合适的供体，使得排异的可能性降到最低。3）血液学。个性化医疗还能为患者确定抗血凝药物的剂量，从而避免潜在的副作用。4）。个性化医疗能为者确定 HIV的类型，提供最合适的治疗，以及探测可能发生的突变。目前拥有 2000 多家从事人类序列分析的公司，个性化医疗的时代即将来临。组学信息的临床应用需要五个步骤，组生物学特性、疾病相关生物学、药了解组的结构、了解物科学的进步以及医疗效力的进一步。图 4 个性化医疗的应用领域数据来源：生物谷4.2 分子育种（农业）所谓分子育种主要包含两部

42、分内容：一是分子标记辅助育种，二是工程，即转。分子标记辅助育种是指通过直接选择与某种性状相关的 DNA，从而加快育种进程，提高效率，选择优良品种。在水稻、小麦、玉米、大豆、油菜等重要作物上多有运用。分子标记育种技术不同于转，它是在现有的性状中进行选择，从而改良品种，因此不存在安全性或排斥等问题。目前这种技术已经在各玉米种业公司已成为常规技术。转技术是将一段片段转入特定生物中，与其本身的组进行重组，经过数代人工选育，获得具有稳定表现特定的遗传性状的。来源可以是提取特定生物体组中所需要的目的片段的，也可以是人工指定序列的 DN段。该技术可以使重组生物增加人们所期望的新性状，培育出新品种。目前社会质

43、疑。生物多样性、安全性等五、主要风险5.1 产品研发风险医疗器械行业作为技术密集型行业，涵盖微电子、计算机技术、数字化技术、医学成像及处理技术、精密机械制造技术、化学分析技术、生物医学技术等，跨医学、生物学、材料学、电子学、机械学、物理学等诸多学科，对技术创新和产品研发能力要求较高、技术难度较大、研发周期较长，从研发初始投入到产品成功，一般需要 3-5 年甚至更长时间。在新产品研发的过程中，可能因研发技术路线研发失败的风险。、研发投入成本过高、研发进程缓慢而导致5.2 行业政策风险我国的行业受，因此政策对行业发展影响较大。目前相关产品作为医疗器械管理，并按照医疗器械监督管理条例及相关产品进口、

44、销售和使用。的规定申请产品；否则不得生产、5.3的风险产前检查业务属于医疗服务行业，医疗服务行业特有的风险之一是在医疗服务过程中因不确定性导致发生医疗差错、医疗意外及的风险。六、附表附表 1 国内外主要Illumina公司组建于 1998 年 4 月，在 2000 年 7 月 IPO。初期的 Illumina 主营业务为销售微阵列，这种可用来检测收购收购组上特定部位的重要变化。在 2007年，Illumina 以 6 亿公司 Solexa，从而进军市场。Illumina 目前据估计拥有组仪市场 70%的份额，是当之无愧的新一代技术的引领者。Life Tech2008 年，Invitrogen

45、宣布与 ABI（Appd Biosystems）合并，合并后的公司重启了“Life Technologies”作为名称。2013 年，Thermo Fisher 又以 136 亿将其收购。ABI 公司是第一代时代的绝对主导，是一代仪、定量 PCR仪器领域的翘楚。在 2009 年其将质谱仪、核酸仪、质谱仪等高端业务出售以后，更是专注于技术的开发，其开发的 SOLiD 系列也成为二代仪的代表性产品之一。合并后的进行了一系列收购，使得公司完成了在筛选与转化研究、分子药物、体外试剂、干细胞治疗、食品安全和动物保健以及法医鉴定等领域的布局，遍及生物学和医疗的各个领域。始创于 1896 年，在制药和领域世

46、界领先。为了促进 DNA向临床和常规现有的氏分子的过渡，成立了一个专门的部门，专门关注产品以及管理业务，负责实施从生命科学研究到临床的策略。2013产品的销售收入达到 17.6 亿，是分子业务收入规模最大的公司，其分子织的肿瘤业务几乎涵盖了现有的所有领域，在全球体外和基于组市场中享有地位。在方面的业务最初依靠收购 454仪展开，但后来该项技术被边缘化，2013 年底，决定关闭 454业务并裁员 100 人，裁员 100 人将在未来三年中实施。2013氏与 Pacific产品，用于临床Bioscien合作，以 PacBio 的 SMRT 技术为基础，开发。宣布合作前，Pacific Bioscien在 2013 全球仪市场中占有 3%的市公司 Genia的速度、准确性和场份额。2014 年 6 月又宣