免疫治疗新进展

1、肿瘤免疫治疗进展肿瘤免疫学理论动态肿瘤免疫治疗方法新逬展ASCO2015肿瘤免疫治疗前沿报道 血管淋巴结T细胞浸润肿瘤（细胞莓性T细胞,内皮细胞）机体抗肿瘤免疫反应概况免疫系统通过抗原呈递细胞对肿瘤抗原的处理和呈递促使抗肿瘤CD8+细胞毒性T细胞（CTL）和CD4+辅助T细胞的激活和增值，并杀伤肿瘤细胞。T细胞迁移至肿瘤（细胞一、碧性T细胞）T细胞动员和激活（抗原呈递细胞&T细胞）O.肿瘤肿瘤细胞抗原稈放、）杀伤肿瘤细胞肿瘤抗原呈递（树突状细胞、抗原呈递细胞）识别肿瘤细胞（细胞莓个生T细胞，肿瘤细胞）ChenDS,MellmanI.Immunity.2013;39(l):l-10.肿瘤免疫循环

2、受到正向/负向调节T细胞动员和激活CD28/R7.1CD137/CD137LOX40/OX40LCD27/CD70HVEMGITRIL2IL-12T细胞迁移至食智肿瘤CXCL10CCL5CTLA4/B7.1PD-L1/PD-1PD-L1/B7.1prostaglandins淋巴结血管T细胞浸禅中瘤肿瘤免疫循环促进因子抑制因子肿瘤抗原呈递TNF-aIL-1IFN-aCD40L/CD40CDNATPHMGB1TLRIL-10IL-4IL-13肿瘤细胞扌原释放inniDiiorsChenDS,MellmanI.Immunity.2013;39ImmunogeniccelldeathTolergeni

3、ccelldeathLFA1/ICAM1SAlactinsVEGFEndothellnBreceptor识别肿瘤细胞TcellreceptorReducedpMHConcancercells杀伤肿瘤细胞IFN-tTcellgranulecontentPD-L1/PD-1PD-L1/B7.1IDOTGF-pBTLAVISTALAG-3ArginaseMICA/MICBB7-H4TIM-3/phospholipids增殖信号.生长抑制.基因组不稳定性和突变促肿瘤炎症抵抗细胞死亡无限复制持续血管至成侵袭&转移LeadingEdgeCel逃避免疫清除是肿瘤的基本特征持续的逃避2011年Cell杂志上的

4、一篇经典综述，总结了肿瘤细胞的十大基本特征。HanahanDretal.Cell.2011Mar4;144(5):646-74.6KorangyF,etal.ExpertRevGastroenterolHepatol.2010;4( ):345-53.6KorangyF,etal.ExpertRevGastroenterolHepatol.2010;4( ):345-53.肿瘤通过多种途径抑制免疫，避免摧毁CD4CD4CD8XCD8NKcellNKcell造血干细胞HSC协同剌激能力受损树突状细胞DCvrrMDSC？%VEGF肿瘤肿瘤可通过多种细胞因子影响HSCs产生髓源抑制细胞MDSC,MD

5、SC可直接损伤T和N他胞或诱导抑制免疫应答的Teg产生。对树突状细胞协同刺激功能的损害是另一种肿瘤调节的免疫逃逸机制。8KorangyF,etal.ExpertRevGastroenterolHepatol.2010;4(3):345-53.爭詢我孚液(君谕苗詞，Bi画苗藹)F斟目晒號理出询进建冈MotzGT、CoukosGImmunIL-12、(ThD细胞母性T细胞(CTL)综合免疫治疗:多种肿瘤免疫治疗方式联合使用免疫治疗的联用可以形成有效的肿瘤综合免疫疗法。如肿瘤疫苗和检查点阻断剂联合MDSC重编程,将MDSC转变为有效的抗原呈递细胞，改变肿瘤组织免疫抑制微环境。MDSC重编程Malig

6、nantlesionInjectionof3pRNAVWA/V有效的肿瘤疫苗TypeIIFNTypeIIFNIL-12DendriticcellAnti-CTLA-4Anti-PD-1TumorkillingActivatedTcell促进T细胞增殖和杀伤肿瘤抑制负向免疫调控vandenBoornJG,HartmannG.Immunity.2013;39(1):27-37.免疫治疗与传统治疗相结合联合使用阴断免疫抑制信号和施加免疫剌激信号的免疫疗法，并和传统治疗方法联合，是改善抗肿瘤疗法反应率，带来持久临床获益的新策略。联合疗法的潸在可选方案传统疗法阻断免疫抑制增强免疫刺激化疗CTLA-4肿瘤

7、疫苗放疗PD-1/PD-L1细胞因子手术LAG-3过继免疫细胞靶向治疗TIM-3溶瘤病毒抗血筲牛成VISTA0X40激素BTLA41BBSharmaPrAllisonJP.Science.2015;348(6230):56-61.肿瘤免疫学理论动态肿瘤免疫治疗方法新进展ASCO2015肿瘤免疫治疗前沿报道27ASCO2015:聚焦免疫治疗fPD1获奖 #JeddD.Wolchok,etal.2015ASCOAnnualMeetingabstrLBA1. JeddD.Wolchok,etal.2015ASCOAnnualMeetingabstrLBA1. 肿瘤免疫治疗无疑是ASCO2015的热点

8、。SuzanneL.Topalian博士因其在她对细胞程序化凋亡(PD-1)及其酉己体PD-L1的研究的突出贡献，被授予DavidA.KarnofskyMemorialAward大奖,并带来PD-1通路阻断治疗癌症的专题报告。Dr.SuzanneLTopalianNivolumab(NIVO)单药或联合ipilimumab(IPI)与IPI单药对新治进展黑色素瘤患者的疗效和安全性对比：一项11琪0临床研究EfficacyandsafetyresultsfromaphaseIIItrialofnivolumab(NIVO)aloneorcombinedwithipilimumab(IPI)ver

9、susIPIaloneintreatmentnaivepatients(pts)withadvancedmelanoma(MEL)(CheckMate。6刀JeddD.Wolchok,etal.2015ASCOAnnualMeetingabstrLBA1.JeddD.Wolchok,etal.2015ASCOAnnualMeetingabstrLBA1.研究设计1:1:1NIVO1mg/kgQ2W+IPI3mgAgQ3Wfor4doses，随后MVO3mg/kgQ2W至疾病逬展或不能接受的毒性新治逬展黑色素瘤患者N=G45NIVO3mg/kgQ2W+placebo患者按PD-L1状态,BRAF

10、突变情况，以及M分期分层治疗结束IPI3mgAgQ3Wfor4doses+placebo主要终点：PFS、OS(随访中)次要终点：客观反应率(ORR)byRECISTvl.l.安全性 #JeddD.Wolchok,etal.2015ASCOAnnualMeetingabstrLBA1. JeddD.Wolchok,etal.2015ASCOAnnualMeetingabstrLBA1.主要终点PFS.次要终点ORRNIVO+IR(N=314)NIVO(N=316)IPI(N=315)MedianPFSfmonths(95%CI)11.5(8.9-16.7)6.9(43-9.5)2.9(28-3

11、4)HR(95%CI)vsIPI0.42(0.31-0.57)*0.57(0.440.76)*一HR(95%CI)vsNIVO0.74(0.60-0.92)*一ORR(95%CI)57.6%(52.0-63.2)*43.7%(38.1-49.3)*19.0%(14.9-23.8)CRrate11.5%8.9%2.2%P0.00001vsIPI.*Studynotstatisticallypoweredforthiscomparison.JeddD.Wolchok,etal.2015ASCOAnnualMeetingabstrLBA1.JeddD.Wolchok,etal.2015ASCOAnn

12、ualMeetingabstrLBA1.研究结论NIVO+IPI及NIVO单药临床疗效优于IPI单药NIVO+IPI与NIVO单药结果对比提示二者具有疗效互补作用NIVO+IPI未观察到新的安全事件或药物相关性死亡60LV8J-nsqra6UQO)Q)SranuuvoosvSLOW-e芯cnalv.zeds-51U-JUSN)Jooueo6unsuou)=ousnoulenbfuoupaoueApe-Euoa)-(Dxelooopsnsa/O/MN)qeuln-oujo(卜soo4el/lpazu)PQNUIOPUZSIasezd(ZSOEelAIpu)羽K怅坦盛sss-(ZHUSNcyszo

13、u)(uoo)1IN)qewn_oNLuisPaz-Ares,etal.2015ASCOAnnualMeetingabstrLBA109.LuisPaz-Ares,etal.2015ASCOAnnualMeetingabstrLBA109.研究设计主要终点：OS次要终点：客观反应率（ORR）byRECISTvl.l.PFS、PD1表达情况、生活质量、安全性 LuisPaz-Ares,etal.2015ASCOAnnualMeetingabstrLBA109. LuisPaz-Ares,etal.2015ASCOAnnualMeetingabstrLBA109.研究结果研究结论在钳类化疗失败进展

14、的non-SQNSCLC患者中，NIVO展现出显善优于多西他赛的OS(HR二0.73,P-0.00155)和ORR(19.2%vs.12.4%,P-0.0235)获益PD-L1表达与NIVO治疗获益相关NIVO3mg/kgQ2W的安全性优于DOC AnthonyB.El-Khoueiry,etal.2015ASCOAnnualMeetingabstrLBA101. #AnthonyB.El-Khoueiry,etal.2015ASCOAnnualMeetingabstrLBA101.Nivolumab治疗肝癌(HCC)进展患者的疗效和安全性：一项I瑚临床试验(CA209-040)PhaseI/

15、IIsafetyandantitumoractivityofnivolumabinpatientswithadvancedhepatocellularcarcinoma(HCC):CA209-040AnthonyB.El-Khoueiry,etal.2015ASCOAnnualMeetingabstrLBA101.AnthonyB.El-Khoueiry,etal.2015ASCOAnnualMeetingabstrLBA101.研究设计主要终点：安全性次要终点：抗肿瘤活性（mRECIST标准）、药动学、免疫原性 AnthonyB.El-Khoueiry,etal.2015ASCOAnnual

16、MeetingabstrLBA101. AnthonyB.El-Khoueiry,etal.2015ASCOAnnualMeetingabstrLBA101.安全性及疗效结果所有等级药物相关不良反应发生率为71%（3/4级发生率17%）。发生率5%的3/4级不良反应包括AST升高（12%）,ALT升高（10%），脂酶升高（5%）39例患者具有可评价的疗效:6个月OS为72%研究结论不同剂量水平Nivolumab在HCC患者中带来持续缓解获益，不良反应发生情况在可管理范围内6个月OS结果良好（72%）GregoryLawrenceBeatty,etal.2015ASCOAnnualMeeting

17、abstr3007. #GregoryLawrenceBeatty,etal.2015ASCOAnnualMeetingabstr3007. #嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗化疗难治性转移胰腺癌的疗效和安全性SafetyandantitumoractivityofchimericantigenreceptormodifiedTcellsinpatientswithchemotherapyrefractorymetastaticpancreaticcancer,GregoryLawrenceBeatty,etal.2015ASCOAnnualMeetingabstr3007.Gregory

18、LawrenceBeatty,etal.2015ASCOAnnualMeetingabstr3007.研究设计主要终点：安全性、生产可行性次要终点：临床和免疫反应 #GregoryLawrenceBeatty,etal.2015ASCOAnnualMeetingabstr3007. GregoryLawrenceBeatty,etal.2015ASCOAnnualMeetingabstr3007.安全性及疗效结果纳入硏究的10例患者中，6例完成治疗。退出原因：2例治疗前疾病进展，1例因CAR-T生产失败，1例血浆分离失败53of54(98%)计划的CAR-T输注未发生剂量限制性毒性输注耐受良好

19、，未发生细胞因子释放综合征、心包炎或腹膜炎6例患者中2例获得疾病稳定(byRECIST1.1),1例患者疗程结束后4个月维持疾病控制研究结论:间皮素重定向的CAR-T疗法在胰腺导管腺癌患者中耐受良好，并展示岀抗肿瘤效果的初步证据 ScottN.Gettinger,etal.2015ASCOAnnualMeetingabstr3015. #ScottN.Gettinger,etal.2015ASCOAnnualMeetingabstr3015.基于肿瘤和免疫细胞PDL1的表达情况的NSCLC分子.免疫和组织学特征及其对antiPDLl抗体MPDL3280A反应性的关系Molecular;immu

20、neandhistopathologicalcharacterizationofNSCLCbasedonPDL1expressionontumorandimmunecellsandassociationwithresponsetotheanti-PDLlantibodyMPDL3280AScottN.Gettinger,etal.2015ASCOAnnualMeetingabstr3015.ScottN.Gettinger,etal.2015ASCOAnnualMeetingabstr3015.研究设计 ScottN.Gettinger,etal.2015ASCOAnnualMeetingab

21、str3015. ScottN.Gettinger,etal.2015ASCOAnnualMeetingabstr3015.研究结果TC3或IC3,TC2/3或IC2/3,以及TC1/2/3或ICI/2/3肿瘤在NSCLC中的比例分别“20%,”40%和-65%TC0和IC0(”35%)显示出极少或无免疫浸润或激活特征观察到TC中PD-L1启动子甲基化程度和PD-L1表达水平反向相关，提示PD-L1可能受TC中表观遗传学事件影响TC3肿瘤IC3肿瘤高频率的肿瘤、基质及表面内免疫浸润,更多的B细胞和NK细胞低频率免疫浸润,若有则主要位于周围基质。微坏境结缔组织增生和硬化研究结论以前未认识到NSC

22、LC可以被分为具有不同分子和组织学特征的亚类,并对靶向PD-L1疗法的敏感性有区别PD-LlffiTCsaglcs中的表达可能导致对MPDL3280A敏感，但其免疫背景和反应可能有所区别011D04owcoasu宅fss-sccaJtosi-L-efu-RJO巴ot-PEdssa.sose8flKrisztianHomicsko,etal.2015ASCOAnnualMeetingabstr3025.KrisztianHomicsko,etal.2015ASCOAnnualMeetingabstr3025.研究设计 KrisztianHomicsko,etal.2015ASCOAnnualMe

23、etingabstr3025. KrisztianHomicsko,etal.2015ASCOAnnualMeetingabstr3025.研究结果:蛋白表达差异440种蛋白中,29种在反应患者和无反应患者中表达有显善差异。其中7种在反应患者中上调，22种下调具有最显著的表达差异的蛋白(proteinB)在5例反应患者中均检测不到,而在5例无反应患者中的4例中检测到表达FCgRIIBC在反应患者和无反应患者中的表达有差异；VEGF-A无差异9ProteinBFetuinAVEGFR3SCFDtkMFIF-1CCL28MMP-2ErbB3VEGFR2EnduglinE-SoloctinTropo

24、ninITrappinLvmpnotatiPDGF-AAOstecactiYirSCFRDkk-3PepsinogenRANTFSPGRP-STIMP-1NOVgp130LoptinrOLRlFogRIIBCProteinBTGFb3FotuinAVEGFR38CFDtkMFIF-1CCL2ftMMP-2ErbB3YEQFR2Endoglin6-SeiectinTroponinITTappin-2LymphotactiPDGF-AAOotooactMrSCFRDkk-3PGpsnoQAnRANTEGPG尺P-STIMP-1NOVgp130LeptinFOLR1FcgRIIBCsCM9COeos

25、爲研究结果：结果验证验证队列（原10例患者+新增15例患者二25）中，使用了不同的ELSA和抗体FCgRIIBC和VEGF-A得到了可重复的结果；但proteinB用另一种EUSA/抗体得到的结果不一致,可能与不同的试验系统结合的抗原表位不同有关VEGF-AProteinB1500-aELISARayBbArray1000-500-(N2S)(g)(N=2Si(N-5)A反应患者和无反应患者FCgRIIBCN2S)(N-5)TW启(N-5xH-JL-VStGfARnOELGAVEGF-ARayBoMay(N2S)反应患者和无反应患者4000-13000-1000-OB.RnDELISAOB.RayBioArray(N-25)|N=25)(N5)反应患者和无反应患者uszomlsqe-enuuvoosvslow-e右、。衣EOHU.S1MS一X羔防*wHfrgwfc寸vmup只出auoloi奥恒必gqellmE三d芥x