阿托伐他汀钙合成工艺研究

1、理工科本科生毕业论文阿托伐他汀钙的合成研究 目录 TOC o 1-3 h z u HYPERLINK l _RefHeading_Toc275871642 摘要- 1 - HYPERLINK l _RefHeading_Toc275871644 1阿托伐他汀钙简介- 1 - HYPERLINK l _RefHeading_Toc275871645 1.1名称- 1 - HYPERLINK l _RefHeading_Toc275871646 1.2基本物化参数- 2 - HYPERLINK l _RefHeading_Toc275871647 1.3 CAS登记号- 2 - HYPERLINK

2、 l _RefHeading_Toc275871648 1.4 适应症- 2 - HYPERLINK l _RefHeading_Toc275871649 1.5药理- 3 - HYPERLINK l _RefHeading_Toc275871650 1.6 不良反应- 3 - HYPERLINK l _RefHeading_Toc275871651 1.7 相互作用- 3 - HYPERLINK l _RefHeading_Toc275871652 1.8 用法用量- 3 - HYPERLINK l _RefHeading_Toc275871653 1.9药代特征- 4 - HYPERLIN

3、K l _RefHeading_Toc275871654 1.10 市场情况- 4 - HYPERLINK l _RefHeading_Toc275871655 2合成路线与工艺- 5 - HYPERLINK l _RefHeading_Toc275871656 2.1合成路线- 5 - HYPERLINK l _RefHeading_Toc275871657 2.1.1消旋体拆分法- 5 - HYPERLINK l _RefHeading_Toc275871658 2.1.2非对映选择性醇醛缩合法- 8 - HYPERLINK l _RefHeading_Toc275871659 2.1.3

4、 Paal-Knorr反应合成法- 8 - HYPERLINK l _RefHeading_Toc275871660 2.1.4 环加成法- 13 - HYPERLINK l _RefHeading_Toc275871661 2.1.5 双羰基不对称还原法- 15 - HYPERLINK l _RefHeading_Toc275871662 2.2工艺条件- 17 - HYPERLINK l _RefHeading_Toc275871663 2.2工艺采用原料与价格- 17 - HYPERLINK l _RefHeading_Toc275871664 3.专利情况- 18 - HYPERLIN

5、K l _RefHeading_Toc275871665 3.1边链中间体ATS-9的其他合成法- 18 - HYPERLINK l _RefHeading_Toc275871666 3.2母核M4的其他合成方法- 21 - HYPERLINK l _RefHeading_Toc275871667 3.参考文献- 22 -摘要阿托伐他汀钙(立普妥)是治疗高脂血症的首选药物，也是世界上第一个处方药。本文简述了阿托伐他汀的合成路线及其中间体的新进展，并对原料成本进行了粗略估算。关键词:化学合成；阿托伐他汀钙；M4；ATS-9:；药物中间体1阿托伐他汀钙简介1.1名称系统命名R-(R ，R)-2-(

6、4-氟苯基)-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-(苯胺)羰基-1-氢-吡咯-1-庚酸钙药品名称通用名:阿托伐他汀钙名称:立普妥，阿乐英文名:阿托伐他汀钙片结构式1.2基本物理和化学参数分子式为(c 33h 34 fn 2 o 5)2Ca3H2O。分子量为1209.42白色固体外观熔点118-120在水和乙醇中的溶解度稳定性对碱性物质不稳定。在临床研究中，该药物主要通过注射使用。1.3化学文摘社登记号阿托伐他汀134523-00-5阿托伐他汀钙134523-03-81.4适应症杂合子家族性或非家族性高胆固醇血症和混合型高脂血症也用于纯合子高胆固醇血症。1.5药理学本品为HMG-CoA还

7、原酶选择性抑制剂，通过抑制肝脏HMG-CoA还原酶和胆固醇的生物合成，降低血浆胆固醇和脂蛋白水平，通过增加肝细胞表面LDL受体的数量，增加低密度脂蛋白(LDL)的摄入和分解。本品还能减少低密度脂蛋白的生成及其粒子数。本品还可降低部分纯合子家族性高胆固醇血症(FH)患者的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平，而第一类人对其他降脂药物反应很少。本品可降低纯合子和杂合子家族性高胆固醇血症和非家族性高胆固醇血症患者的血浆总胆固醇(TC)、LDL-C和载脂蛋白B(ApoB)，降低极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)和甘油三酯(TG)水平，不同程度地升高血浆高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和载脂蛋白A1。

8、1.6不良反应本品耐受性良好，不良反应多为轻度、一过性。最常见的有便秘、腹胀、消化不良、腹痛。不到2%的患者因为不良反应而停药。其他人ALT升高(0.7%)，这发生在用药16周后。1.7互动与含炔诺酮和炔雌醇的口服避孕药合用时，本品可使炔诺酮和炔雌醇的AUC分别增加30%和20%。与红霉素合用时，本品血药浓度增加约40%；与地高辛合用时，重复给药后地高辛的稳态血药浓度增加约20%，故应监测地高辛浓度。当与考来烯胺联合使用时，本品的血浆浓度降低约25%，但降低LDL-C的效果大于单独使用本品或考来烯胺。本品与环孢霉素、烟酸、红霉素和吡咯类抗真菌药物合用会增加肌病的风险。1.8用法和用量它可以在任

9、何时候单剂量服用，有或没有食物。初始剂量为10mg，qd，剂量范围为10 80mgd-1。根据治疗目标和疗效采取个体化治疗方案。对于肾功能不全的患者，不需要调整剂量。1.9药代动力学特征吸收:口服后可迅速吸收，1-2小时达最大血药浓度，吸收程度随口服剂量增加成正比增加。绝对生物利用度约为12%，抑制HMG-CoA还原酶的全身生物利用度约为30%。无论是随食物服用还是在一天中的任何时候服用，降低血浆LDL-C的效果都是相似的。分布:平均分布体积为381升，其中98%以上与血浆蛋白结合。取代:阿托伐他汀在体内被取代成邻羟基化和对位羟基化产物，与各种-氧化反应产物:其对循环HMG-CoA还原酶的抑制

10、活性约70%来自活性产物。消除:阿伐他汀及其替代产品经肝内和/或肝外途径替代后，主要通过胆汁消除。HMG-CoA还原酶的平均血浆清除半衰期为14小时，由于活性产物的作用，HMG-CoA还原酶抑制半衰期为20-30小时。1.10市场条件阿托伐他汀钙是辉瑞公司的主要产品，商品名为立普妥。目前，阿托伐他汀钙是近一个世纪以来处方量最多的降胆固醇药物，销量居世界第一。立普妥钙盐专利(美国专利。第5，273，995号)将于2021年6月到期。钙盐的特殊结晶状态在中国申请了专利，被判无效。立普妥后片剂于1999年9月30日在中国获得行政保护(2007年3月30日到期)，2000年允许进口。嘉林的阿托伐他汀钙

11、片(商品名为阿乐)在立普妥受到保护之前就获得了生产许可。2005年，阿托伐他汀钙胶囊获准生产，现在只有田放制药公司有生产编号商品名为优佳。在中国，立普妥占据75%左右的市场，优势明显。但是，阿乐和优加这两年保持了增长势头，逐渐蚕食立普妥市场。2合成路线和工艺2.1合成路线2.1.1外消旋拆分方法20世纪80年代，Parke2 Davis组首先开发了1的小规模化学合成，先合成外消旋体，再拆分非对映体(方案1)。-氨基酸酯(3)通过3-氨基-1-丙醛二醇与-溴酯(2)的烷基化而获得。3与异丁酰氯反应，然后水解得到-酰胺酸(4)。4在过量3-苯基炔丙基苯胺(5)的存在下，在乙酸酐中加热得到3+2环加

12、成产物6。一锅煮得到二乙缩醛化合物，然后酸水解得到醛7。在魏勒 4的条件下，7与乙酰乙酸乙酯的二价阴离子反应，引入3-羟基戊酯所需的碳和5-羟基，得到8。然后，在低温(-78)下，用n-Bu3B和NaBH4非对映选择性还原Narasaka和Pai得到3，52-二醇(9，顺反= 9 1)。9经水解，在甲苯10中回流酯化得到1的酯10(反式顺式= 9 1)。10可以重结晶一次，使其反式顺式 973。0的拆分见方案二。首先，将10制备成非对映体(R )-甲基苯甲酰胺(11)。通过HPLC分离后，水解11并再酯化以获得94%光学纯的(+) -12。这是分离一对相似的HMGR抑制剂的有效方法。外消旋拆分

13、方法产率低，因为最终产物只能通过拆分获得。从原子经济的观点来看，这是不可取的。其意义在于建立了1种对映体的合成方法，为后续的对映选择性合成方法的发展指明了方向。2.1.2非对映选择性羟醛缩合方法Braun等将7与(S )-(+)-2-乙酸酯-1，1，2-三苯基乙醇进行非对映选择性羟醛缩合，得到手性化合物13，产率60%，E.E .值97%。13.通过酯交换、选择性还原和关环反应得到含手性羟基的酯(+)-12，其E.E .值在99%以上。(+)-12在碱性条件下用水解钩，然后成盐得到1(方案3)。方案3是第一条手性合成1的路线，成功获得了克级1。虽然该路线存在明显的缺陷，如反应涉及低温反应多、转

14、化率低、难以工业化等，但该路线的建立为后续合成方法的建立开辟了新视野。2.1.3 Paal-Knorr反应合成法Parke-Davis小组利用异抗坏血酸(15)在碱中开环、溴代和酯化，然后催化氢化得到中间体(S )-4-溴-3-羟基丁酸甲酯(18)。18的羟基被保护后，通过亲核取代得到腈19。9用氢氧化钠水解，用羰基二咪唑增加碳链，然后与丙二酸叔丁酯镁盐反应，酸化，脱保护，得到-羟基-酮酯(21)。1被NaBH4和Et2BOMe选择性还原，得到顺式-1，3-二醇(22)。经2-乙酰丙酮保护后，得到了晶型良好的腈23，产率为65%，非对映选择性为1001，通过一次重结晶可提高到3501。通过催化

15、还原含钼的Raney-Ni得到手性侧链24，其对映体过量百分比达到99.55%。4与M4(图2)通过经典的Paal-Knorr反应得到完全取代的吡咯环25。1(方案4)通过水解、脱保护和成盐两步制备，产率为45%。主链和侧链的缩合是一个经典的paal-knorr缩合反应，溶剂对该缩合反应的产率有很大的影响。国外已经选择了溶剂，认为三氟甲苯最好。此外，24新戊酸可在甲苯:庚烷:四氢呋喃(1:4:1)中成盐，成盐产率为87%。然后与M4(24与M4的摩尔比为1.31)缩合得到25。收率为70%。25水解后钙盐收率为81.3%，两步收率为57%。此外，Parke-Davis等人还设计了另外两条合成手

16、性侧链的路线。首先在手性中间体18和乙酸叔丁酯在(i-Pr)2NLi的作用下，不保护羟基，直接得到-羟基-酮酸酯21(方案5)，收率达到75% 80%，进一步缩短了步骤，提高了收率，达到公斤级规模。除了从抗坏血酸合成18之外，Parke-Davis等人还使用市售的手性环氧化合物与金属氰化物开环(方案6)。其次，用市售的手性醇26(合成几种他汀类药物的关键中间体)得到4-卤代或4-硝基苯磺酸酯(27)，27用氰化钠取代得到23，收率高达80%(方案7)。此外，Parke-Davis小组还利用手性中间体羟基腈酯(28)和N，N-二取代乙酰胺扩链得到-羟基-酮酰胺(29)。经过还原、羟基保护和催化氢

17、化，得到手性酰胺侧链32。32与M4发生Paal2Knorr反应生成吡咯环33，再经脱保护、水解生成吡咯环33。关于M4的合成，Parke-Davis小组使用市售的异丁唑啉(34)在-氨基丙酸和乙酸存在下与苯甲醛缩合得到，-不饱和酮54，产率为85%。在无水条件下，以N-乙基噻唑为催化剂，通过4和对氟苯甲醛的Stetter反应得到M4，产率为80%(方案13)。该方法反应条件温和，原料简单，产率高，已成为合成M4的经典方法。2.1.4环加成工艺2004年，辉端公司的Nelson等人以7为原料，在手性路易斯酸的作用下进行不对称羟醛缩合，得到手性醇35，产率95%，E.E .值94.4%。5与丙烯

18、酰氯酯化得到36，36在Grubb催化剂作用下环化形成不饱和酯环。37与苯甲醇发生选择性迈克尔加成反应，得到含羟基的手性酯38，然后水解。E.E .值达到94.4%，产率为72%。38用碱水解并成盐得到1(方案10)。通过另一种方法得到加成工艺，保证了产率和对映选择性。虽然仍有低温反应，但反应步骤大大缩短，特别是扩链过程完全摆脱了上述方法，开辟了新的途径。但是，这种方法也有明显的缺点，如操作复杂，工业实施困难。2.1.5二羰基不对称还原2005年，Bulter等人提出了一系列路线来合成1。他们以-氰基乙酸甲酯(39)为原料，与吗啉反应生成酰胺40，再催化氢化得到伯胺41，伯胺41与M4反应生成

19、吡咯环42，吡咯环42与乙酰乙酸叔丁酯缩合生成多羰基化合物43。在钌手性催化剂的催化下，44不对称氢化得到手性羟基化合物44。酯化后，44选择性加入苯甲醇，水解得到手性含羟基酯38，水解成盐得到1(方案11)。二羰基的不对称还原和环状加成工艺也缩短了反应步骤，提高了收率，但我们也看到43%的不对称催化氢化是反应的关键，昂贵的手性催化剂给工业化生产带来困难。2.2工艺条件2.2工艺中使用的原材料和价格表1 M4综合成本的粗略估算(假设溶剂和催化剂都可以回收)文章名称规范生产商和地址联系信息单价每千克产品消耗的原材料成本￥每公斤产品异丁酰乙酰苯胺极限压力泰诺化工科技2800元/公斤723g2025

20、苯基醛希腊余省化学工业:614.3元/公斤374克六对氟苯甲醛希腊七区叶浦公路96号53元/公斤372克20-氨基丙酸鲁化工:0880元/公斤-冰醋酸3000元/吨-总消耗量￥每公斤产品2076￥注:基于M4的经典合成路线。表2阿托伐他汀钙成本的粗略估计文章名称规范生产商和地址联系信息单价每千克产品所需的数量成本￥每公斤产品M498%-2076元/公斤1298克2695￥24人(安非他明类兴奋剂-9人)98-99%艾菲姆化工:86-570604028922元/公斤88520￥特戊酸99.5%乐进工业:914.5元/公斤319克5￥氢氧化钙试剂等级昊化工:31.2元/公斤50克0￥总消耗量￥每公

21、斤产品2720￥说明:阿托伐他汀钙手性侧链的中间体ATS-9(25)和ATS-8(24)均为原料出售。由于合成路线较多，这次ATS-9的市场价直接计入成本。注:此成本估算仅为原料成本，包括能源、人力、设备、土地等成本，合成过程中所需的溶剂和催化剂，以及水解和对映体分离所需的化学品未计入成本，因此原料成本为2720元/kg。此外，阿托伐他汀钙的市场价格为7800元/公斤。注:从以上成本估算可以看出，异丁酰乙酰苯胺是最贵的原料，占原料成本的74.4%，是进一步降低原料成本的主要方向。母核M4的其它合成方法将在下面的专利案例中介绍。3.专利信息作为世界排名第一的药物，其合成专利极其丰富，paal-k

22、norr是主要的合成方法，其关键中间体ATS-9和M4的合成方法成为大家研究的对象。这里简单介绍几个例子。3.1侧链中间体ATS-9的其他合成方法因为手性侧链包含了1的所有手性元素，是合成1的关键。2001年，-邻苯二甲酰亚胺基丙醛(45)通过盐酸羟胺得到3-N-邻苯二甲酰亚胺基丙肟(46)。6被N-氯代邻苯二甲酰亚胺或NaOCl氯化得到47，47，然后通过1，3-偶极加成与3-丁酸酯反应成功增加碳链得到48，48。水解后，在手性碱如马钱子碱或奎宁的作用下拆分得到手性中间体49，其E.E .值大于95%。50经酯化、催化氢化、开环、选择性还原得到1，3-顺式二醇51。在51被保护后，通过酸水解

23、或肼水解成功地获得了1的手性侧链24(方案12)。2004年，Mark所在的小组利用环氧氯丙烷(52)的开环产物53，在腈水解酶的作用下，成功获得了E.E .值为97%的手性中间体羟基腈酸(54)。54重结晶一次E.E .值可达99.6%，再酯化得到18(方案13)，进一步拓展了羟醛缩合方法。2002年，中国三星精细化工公司设计了一条合成手性侧链中间体的路线。他们以市售的(S)-4-溴或氯-3-羟基丁腈(55a或55b)为原料，保护羟基，在羰基二咪唑和麦氏酸的作用下扩链，然后取代得到含有手性碳的侧链59。在选择性还原和去保护后，获得含有两个手性碳的侧链腈22(方案14)。2004年，中国LG化

24、学公司也以55a或55b为原料，与-溴乙酸叔丁酯发生Blaise反应，然后在酸性条件下水解，得到另一中间体60，60，合成侧链。选择性还原后，保护顺式二醇61，61的二羟基，然后取代得到23(方案15)。3.2母核M4的其他合成方法2003年，Schoning等人以苯乙酰氯和氟苯为原料，在AlCl3的催化下，进行傅-克反应，得到化合物63，收率90%。溴化后，得到几乎相当的-溴酮64。64和34在碱性条件下缩合，得到80%产率的M4(方案16)。2021年，医科大学惠敏等人以廉价易得的丙二酸为原料，乙酸酐为脱水剂，丙酮在浓硫酸催化下缩合，收率为53.3%。然后，65与异丁酰氯(66)以吡啶为脱羧剂反应生成酰化的麦氏酸(66)，再与苯胺反应得到异丁酰乙酰苯胺(68。(方案17)苯乙酸与氯化亚砜反应制得苯乙酰氯(69)，收率97.1%。以氯化铝为催化剂，6