中草药微量活性物质识别与获取关键技术与应用

1、项目名称：中草药微量活性物质识别与获取关键技术与应用申报奖种：科学技术进步奖完成单位：中国医学科学院药物研究所，北京科莱博医药开发有限责任公司完成人：庾石山，石建功,张东明，于德泉,陈晓光，张建军,王珂,申竹芳，马双刚，屈晶，林生，徐嵩，李勇，吕海 宁,李创军项目简介：寻找中草药有效成分一直是现代中草药研究的核心。我们发现，某些中药的个别微量成 分显示出显著的药理活性与独特的化学结构。然而，这些微量成分是否是有效成分、能否代表该中药的特 定功效呢？为此，我们在国家首批973计划项目、国家“重大新药创制”重大专项、国家自然科学基金重点 项目等5项课题支持下，历经13年，围绕中药微量药效成分的寻找

2、、获取、评价、确定等关键问题开展研 究，取得了以下研究成果：建立了中草药微量活性物质识别、评价与获取的系列关键技术建立了中草药大规模样品快速制备技术，组合闪式色谱快速剔除杂质和常量成分、富集微量成分技 术，微量活性物质识别、锁定与获取技术，实现了中草药微量活性成分的高效识别、快速锁定和定向获取， 为揭示中草药微量活性物质在中药（复方）中的关键药效作用，以及进一步全面、系统地认识中草药药效 物质提供了强有力的技术支撑。获得了 50余种中草药的微量成分及其组分，包括400余个微量化合物，其中活性化合物100余个， 活性组分5个。有6个微量活性化合物被国际权威期刊Nat.Prod.Rep.（IF:1

3、0.1）遴选为热点报道，其入选代表 本领域的国际领先水平。发现了 10种中草药的20余种（类）微量关键药效物质。如天麻，过去一直认为其镇静催眠有效成 分为天麻素（含量千分之二），但我们发现，其关键药效物质为微量成分天麻腺苷，含量虽仅为百万分之 四，但药效是天麻素的1000倍；单刀根散瘀消肿的药效物质不清楚。我们从中获得的微量间苯三酚类新结 构化合物Lysidisides A和B显示了强的血管内皮保护作用，并呈现良好的量效关系，为创制新型的治疗心 脑血管疾病药物提供新的源头分子。这些关键药效物质的发现为中药新药创制奠定了基础，开辟了中草药 研究的新领域。遴选出5个创新药物先导化合物和5个中药有效

4、组分，其中2个先导化合物和1个有效组分获国 家重大新药创制重大专项支持，获临床研究批件1个。在基于微量活性物质的创新药物研究中起到了引领 和示范作用。获国家发明专利8项，国际专利1项（美国、加拿大等7国授权）。发表论文98篇，其中SCI论文 83篇，包括在国际天然药物领域TOP5的杂志33篇，如Org. Lett., J. Nat. Prod., Phytochemistry等；他引600 余次，其中Chem. Rev., Nat. Prod. Rep.等国际顶级综述性杂志引用40余次，10篇代表性论文他引227次， 单篇最高他引58次。3种创新药物实现了技术转让，合同金额6600万元；13家

5、中药企业应用本成果建立的技术，解决了 中成药中微量药效物质的阐明、微量毒性成分质量控制及限度检查等以往难以解决的问题，保证了产品质 量，其中2家企业的代表性产品年销售额由1700余万元增加至1.7亿元。本成果解决了中草药微量药效物质高效识别、快速锁定与定向获取的技术难题，科学诠释了中草药 微量药效物质的关键作用，开辟了中药研究的新领域，丰富了对中药药效物质的认识，具有重要的理论意 义与应用价值。授权发明专利目录:知 识 产 权类 别知识产权具体名称国家（地区）授权号授权日期证书编号权利人发明人授权茵芋甙在制备预防、治中国医学张东明；陈晓发疗肾功能不全药物中的中国ZL200310100220.3

6、2006-265063科学院药光；杨敬芝；明应用.05-17物研究所李燕4八、专利授中国医学权圆锥绣球有效部位、其科学院药张东明；陈晓发制备方法及其组合物与中国ZL200410034068.82010-593706物研究所；光；杨敬芝；明用途.01-27北京协和李燕；郑旭光专药厂利授北京协和权圆锥绣球有效部位、其药厂；中国张东明；陈晓发制备方法及其组合物与中国ZL200910254316.22011-802807医学科学光；杨敬芝；明用途.06-29院药物研李燕；郑旭光专究所利授权用于防治老年痴呆的天北京科莱王珂；石建发麻植物提取物及制备方中国ZL200510128785.12011-7297

7、41博医药开功；刘晔；赵明法.01-19发有限责立敏；张猛；专任公司谭晓川利授丁二酸衍生物酯类治疗张建军；石建权痴呆症的用途（The use中国医学功；王亚芳；发of succinate derivative美国US7557089B22009-/科学院药张丹；高梅；明esters for the treatment of07-07物研究所杨永春；黄胜专dementia)阳利授丁二酸衍生物酯类治疗中国医学张建军；石建权痴呆症的用途（The use俄罗20051242752008-2334524科学院药功；王亚芳；发of succinate derivative斯08-27物研究所张丹；高梅；明e

8、sters for the treatment of杨永春；黄胜专利dementia)阳授丁二酸衍生物酯类治疗张建军；石建权痴呆症的用途（The use中国医学功；王亚芳；发of succinate derivative日本48802232011-2004-562475科学院药张丹；高梅；明esters for the treatment of12-09物研究所杨永春；黄胜专dementia)阳利授权13a-（S ）去氧娃儿藤宁衍中国医学庾石山；陈晓发生物、其制法和药物组中国ZL201082010-1264543科学院药光；吕海宁；明合物与用途0000786.703-02物研究所刘振佳；徐专嵩

9、；马双刚利授张建军；石建权含有丁二酸衍生物酯类中国医学功；王亚芳；发化合物凹舌兰提取物在中国ZL200710084699.42010-627224科学院药张丹；高梅；明制备用于治疗痴呆症的05-26物研究所杨永春；黄胜专药物中的用途阳利授张建军；石建权丁二酸衍生物酯类化合中国医学功；王亚芳；发物在制备治疗痴呆症的中国ZL200380107864.32008-422745科学院药张丹；高梅；明药物中的用途.08-27物研究所杨永春；黄胜专阳利承诺：上述知识产权用于报奖的情况，巳征得未列入项目主要完成人的权利人（发明专利指发明人） 的同意。主要论文著作目录:Hu You-Cai, Wu Xian-

10、Fu, Gao Song, Yu Shi-Shan*, Liu Yue, Qu Jing, Liu Jing, Liu Yun-Bao. Novel phloroglucinol derivatives from the roots of Lysidice rhodostegia. Org. Lett. 2006, 8 (11): 2269-2272.Wang, Su-Juan; Lin, Sheng; Zhu, Cheng-Gen; Yang, Yong-Chun; Li, Shuai; Zhang, Jian-Jun; Chen, Xiao-Guang; Shi, Jian-Gong*.

11、Highly Acylated Diterpenoids with a New 3,4-Secograyanane Skeleton from the Flower Buds of Rhododendron molle. Org. Lett. 2010, 12(7), 1560-1563Fu, Hui-Zheng; Luo, Yong-Ming; Li, Chuang-Jun; Yang, Jing-Zhi; Zhang, Dong-Ming*. Psidials A-C, Three Unusual Meroterpenoids from the Leaves of Psidium guaj

12、ava L. Org. Lett. 2010, 12(4), 656-659Liu, Ming-Tao; Lin, Sheng; Wang, Ying-Hong; He, Wen-Yi; Li, Shuai; Wang, Su-Juan; Yang, Yong-Chun; Shi, Jian-Gong*. Two novel glycosidic triterpene alkaloids from the stem barks of Machilus yaoshansis. Org. Lett. 2007, 9(1), 129-132Wang, Yin; Mo, Shun-Yan; Wang,

13、 Su-Juan; Li, Shuai; Yang, Yong-Chun; Shi, Jian-Gong*. A unique highly oxygenated pyrano4,3-c2benzopyran-1 6-dione derivative with antioxidant and cytotoxic activities from the fungus Phellinus igniarius. Org. Lett. 2005, 7(9), 1675-1678Liu, Yuan-Yan; Li, Jian-Bei; He, Jiu-Ming; Abliz, Zeper; Qu, Ji

14、ng; Yu, Shi-Shan*; Ma, Shuang-Gang; Liu, Jing; Du, Dan. Identification of new trace triterpenoid saponins from the roots of Panax notoginseng by high-performance liquid chromatography coupled with electrospray ionization tandem mass spectrometry. Rapid Commun. Mass Spectrom. 2009, 23(5), 667-679Li,

15、Chuang-Jun; Zhang, Dong-Ming*; Luo, Yong-Ming; Yu, Shi-Shan; Li, Yan; Lu, Yang. Bis-sesquiterpenes and diterpenes from Chloranthus henryi. Phytochemistry 2008, 69(16), 2867-2874Li, Yuan; Zhang, Dong-Ming*; Li, Jian-Bai; Yu, Shi-Shan; Li, Yan; Luo, Yong-Ming. Hepatoprotective sesquiterpene glycosides from Sarcandra glabra. J. Nat. Prod. 2006, 69(4), 616-620Mo, Shun-Yan; Wang, Su-Juan; Zhou, Guang-Xiong; Yang, Yong-Chun; Li, Yan; Chen, Xiao-Guang;Shi, Jian-Gong*. Phelligridins C-F: Cytotoxic pyrano4,3-c2benzopyran-1,6-dione and furo3,2-cpyran-4-one derivatives from