慢乙肝抗病毒治疗热点难点耐药和复发再治0606课件

1、主要内容 耐药管理抗病毒耐药产生机制耐药相关定义/表现/临床影响 不同抗病毒药物的耐药耐药处理原则耐药相关的应答不佳和优化治疗复发再治管理抗病毒治疗停药复发的机制停药复发再治疗的循证医学证据再治患者的处理原则耐药：抗病毒治疗过程中无法避免HBV在抗病毒药物的选择压力下，具有复制优势的变异株最终成为优势病毒种型Ghany MG, Doo EC. Hepatology 2009;49(5 suppl):S174-S184抗病毒治疗SSSSSSSSSRRRRRRR药物压力，适者生存：在抗HBV药物选择性作用下，耐药株可由弱势株发展为优势株产生耐药的相关因素病毒适应度（Viral Fitness）变异

2、株相比野生株适应度“略差”，复制缓慢但是更具生存优势，继而代偿或激发的变异使之复制能力接近野生株，导致耐药发生药物效力（Potency）疗效中等的药物则因为不完全抑制病毒复制而为耐药株的选择提供了最大可能药物的耐药基因屏障（Genetic Barrier to resistance)其他宿主因素: 免疫抑制、肥胖（影响活性药物浓度）、患者依从不佳、针对前体药物磷酸化的细胞酶活性程度、因既往使用抗病毒药物而存在的变异（降低基因屏障）Ghany MG, Doo EC. Hepatology 2009;49(5 suppl):S174-S184HBV耐药变异位点845 a.a.末端蛋白间隔区Pol/

3、RTRNaseHABCEDF_V_LLAQ_YMDDI(G)II(F)rtL80VIrtM204V/I拉米夫定 耐药/替比夫定耐药rtV173LrtL180MrtA181T/VrtN236T阿德福韦酯 耐药rtS202*rtM250I/VrtT184*恩替卡韦 耐药rtL180M替诺福韦 耐药*rtA194T*rtM204I/VrtI169TrtA181T/V*rtA181T/V 和/或 rtN236T 引起敏感性降低ALT与rtL180M+rtM204V 的关系（有待被证实）*S/A/I/L/G/C/M*C/G/I692(rt344)183349(rt)Zoulim F, Locarnini

4、 S. Gastroenterology 2009;137:1593-1608抗病毒耐药的几个名词及其定义Liaw YF, et al. Hepatol Int 2008;2:263-83耐药定义基因型耐药(Genotypic resistance)检测到HBV基因组出现突变，在抗病毒治疗中发展为对所用核苷(酸)类似物耐药表型耐药(Phenotypic resistance)抗病毒药物抑制HBV复制的敏感性降低（体外试验），与基因型耐药相关交叉耐药(Cross resistance)由一种抗病毒药物选择出的变异株同时对另外一种抗病毒药物同样耐药耐药相关临床表现的名词及定义耐药定义原发性无应答(

5、Primary Non-response)抗病毒药物治疗的最初6个月血清HBV DNA载量下降无法达到1.0 log10病毒学突破(Virological breakthrough)治疗期间，血清HBV DNA载量自初期应答的最低值上升1.0 log10，并在一月后确认生化学突破(Biochemical breakthrough)在一个依从性良好的患者中治疗过程中ALT复常后再次出现ALT水平升高Ghany MG, Doo EC. Hepatology 2009;49(5 suppl):S174-S184抗病毒耐药的表现Ghany MG, Doo EC. Hepatology 2009;49(

6、5 suppl):S174-S184ALT水平（U/L）治疗时间（月）抗病毒药物基因型耐药病毒学突破病毒反弹生化学突破肝炎突发HBV DNA水平（IU/L）耐药对疾病严重程度的影响出现拉米夫定耐药的患者，ALT水平升高的危险通常与变异病毒感染期相关，这些患者也处于肝炎突发并伴随肝功能失代偿的显著危险相比无耐药者，拉米夫定耐药患者延缓肝病进展的益处减弱阿德福韦酯耐药的患者同样出现病毒学突破和ALT水平升高；一些患者也会发生肝炎突破和肝功能衰竭Zoulim F, Locarnini S. Gastroenterology 2009;137:1593-1608核苷类似物耐药发生率（%）Zoulim

7、F, Locarnini S. Gastroenterology 2009;137:1593-1608药物/患者群第1年第2年第3年第4年第5年第6年拉米夫定2346557180-替比夫定e(+) e(-)4.421-2.78.6-阿德福韦酯e(-)(拉米夫定耐药）0361829-最高20-恩替卡韦(初治) (拉米夫定耐药) 0.20.51.21.21.21.261536465157预测耐药发生的主要因素HBV DNA载量高血清ALT水平高体重指数（BMI）大既往NA治疗和治疗过程中病毒抑制不明显Zoulim F, Locarnini S. Gastroenterology 2009;137:

8、1593-1608应用核苷 (酸) 类似物发生耐药突变：拉米夫定治疗期间可发生耐药突变，出现“反弹”建议加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物 (I)，并重叠13个月或根据HBV DNA检测阴性后撤换拉米夫定也可使用干扰素 (建议重叠用药13个月) 中国指南针对耐药突变的处理原则慢性乙型肝炎防治指南 2005AASLD建议：针对接受核苷类似物治疗发生“反弹”考虑耐药的患者Lok AS, McMahon BJ. Hepatology, 2009, 50(3): 661-662 核查治疗的依从性，如果患者有长时间未服药则重新开始用药(III)如果可能，进行抗病毒耐药变异的检测，以区分

9、原发性无应答或者“反弹”，同时了解是否存在多种药物耐药（在服用过超过1种核苷类似物的患者中） (III)所有出现病毒学反弹的患者都应该考虑“耐药救援” (IIa)耐药类型 2009年1 2007年2 LAMr 加用ADV或TDF 停用LAM，改用Truvada 加用ADV或TDF 停用LAM，改用Truvada 停用LAM，改用ETV ADVr 加用LAM 停用ADV，改用Truvada 改用或加用ETV 加用LAM 停用ADV，改用Truvada 改用或加用ETV ETVr 改用TDF或Truvada 加用或改用ADV或TDF LdTr 加用ADV或TDF 停用LdT，改用Truvada 加

10、用ADV或TDF 停用LdT，改用Truvada 停用LdT，改用ETVAASLD建议：耐药救援策略 指南更新点LAMr、LDTr不推荐换用ETV,长期耐药风险高1.Lok AS, McMahon BJ. Hepatology, 2009, 50(3): 661-6622. Lok AS, McMahon BJ Hepatology. 2007 Feb;45(2):507-39 拉米夫定耐药患者加用阿德福韦酯：耐药率远低于其它治疗方案耐药发生率（%）提示耐药后治疗加药优于换药耐药发生率（%）16051231. DJ.Tenney et al. APASL 2008 abstract PL022

11、.Lampertico P , et al.Hepatology 2008;48(S4):712A3. Colonno RJ, et al. Hepatology.2009;49(5):1503-14M204VV173LA181VM250V L180MA184GS202IN236TM204ILAMADVETVLdTFTC耐药后联合用药的选择选择没有交叉位点的药物Locarnini S et al. Antivir Ther 2004; 9: 67993.早期应答不佳决定联合或者换药降低耐药率提高远期应答 患者最大程度获益主动干预定期监测病毒学应答除了被动管理耐药外是否可以主动干预可能发生的耐药

12、？耐药/应答不佳的管理：优化治疗 为何提出口服抗病毒药物的优化治疗？ 如何选择优化治疗节点？ 优化治疗循证医学和方案探讨为何提出口服抗病毒药物的优化治疗？目前口服抗病毒治疗依然面临诸多挑战 血清转换率不高 短期治疗HBV DNA抑制不持久 长期治疗增加耐药发生Liaw YF. J Hepatol , 2009, 51(2): 403-10 慢性乙肝治疗的 复杂性、难治性各种核苷类似物治疗后仍有相当比例的患者应答不佳Pietro Lampertico et al. journal of Hepatology 2009; 50: 644-647 2. Nancy Leung et al. Hepa

13、tology 2009; 49: 72-7924 周10.3 9.5 7.4 9.5 7.7HBV DNA检测到的比例(%)LAMLDTETV68%29%55%20%55%020406080100基线 HBV DNA HBeAg (+)HBeAg (-)Pietro Lampertico et al. journal of Hepatology 2009; 50: 644-647 2. Nancy Leung et al. Hepatology 2009; 49: 72-7987%ADV8.9 48 周Chang TT, et al. J Gastro Hepatol. 2004;19:127

14、6-1282. Lok AS et al. Gastroenterol. 2003;125:1714-1722. Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354:1001-1010. Chang TT, et al. Hepatology. 2006;44(suppl 1):229A. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2003;348:808-816. Marcellin P, et al. Hepatology. 2006;44(suppl 1):548A. Lai CL, et al, Hepatology. 2005;4

15、2(suppl 1):748A. Lai CL, et al. Hepatology. 2006;44(suppl 1):222A. Han S, et al. AASLD 2007. A938.*(ETV-022 + ETV-901) 较ETV-022研究的HBeAg 血清转换率31%增加16% (第二年).长期治疗只有约50%的患者可以实现HBeAg血清转换目标50474029220204060LAMADVETVLdT12345治疗时间 （年）患者 (%)患者 (%)8010047*3731210204060801004813020406080100232912345治疗时间 （年）患者

16、(%)020406080100患者 (%)非头对头； 不同患者人群和研究设计293735治疗不应答或者耐药降低了治疗的获益程度Yuen MF, et al. Antiviral therapy 2007, 12: 8; 1295-1303对照YMDD变异株野生株肝硬化或HCC患者比例 (%)14p=0.031210 8 6 4 20012345678p=0.024 患者例数 拉米夫定14214214214013613312511258 对照124124121120117115108 9573年p=0.39肝 癌 发生：LAM组1例，对照组3例肝硬化发生：LAM组6例，对照组15例HBeAg阳性

17、慢乙肝患者接受拉米夫定治疗长期随访020406080100对LAM-Rcli者LAM + ADV (20012003)对LAM-Rvbk者 LAM + ADV (20032005) 35%LAM单药治疗(19962001)LAM+ADV应答者LAM单药治疗应答者100%HBV DNA 3.3 log 拷贝/毫升患者（%）治疗失败者83%Lampertico P et al. (EASL 2006). J Hepatol 2006; 44 (2 Suppl): S186 Abstract 499. N=1245年 治疗HBV DNA达到检测不到水平的比例演变优化治疗方案带来更多益处如何选择优化治

18、疗节点？早期病毒抑制对远期应答的预测24周时的HBV DNA12周时的HBV DNA1.Farci P, et al. EASL 2005 Abstract 484. 2. Zeuzem S. EASL 2006. Abstract 51. PCR阴性患者 (%)020406080100PegIFN alfa-2a 治疗72周1HBeAg(-) 400 c/mL 400 c/mLn =613170106LAM 治疗52周2 HBeAg(+) QL QL8420146317 干扰素 NAs203578310714663791651781816101572024LdT104周时HBV DNA转阴率

19、 (%)6140208878632073602876860255820102030405060708090100 4 4LAMHBeAg(+)HBeAg()24周时的HBV DNA (log10 拷贝/mL) Di Bisceglie A et al. Hepatology 2006; 44 (Suppl 1): 230A. Abstract 112.24周病毒学应答对104周时HBV DNA转阴的预测替比夫定临床研究数据替比夫定24周疗效与2年时HBeAg血清转换率相关24周时血清HBV DNA 水平（copies/ml）2 年时E抗原血清转换率恩替卡韦24周疗效与48周时HBeAg血清转换

20、率相关24周时血清HBV DNA 水平（copies/ml）48周时E抗原血清转换率BMS data on file* LAM治疗24周HBV DNA水平 或者 4log的患者5年治疗结束时的疗效Man-Fung Yuen, et al AASLD 2006拉米夫定24周疗效与5年后的应答相关拉米夫定24周理想应答者，长期疗效显著Yuen M-F, Fung J, Seto W-K, et al. Combination of baseline HBV DNA and ALT levels with on-treatment HBV DNA response to select HBeAg-p

21、ositive patients for lamivudine therapy. Antivir Ther 14，679-6858090100根据早期病毒学应答的治疗流程12周 评估原发无应答24周 评估早期疗效预测因素完全应答PCR检测HBV DNA 阴性部分应答HBV DNA 60 到 103 copies/ml拉夫米定的优化治疗方案开始拉夫米定治疗继续拉夫米定治疗获得理想应答HBV DNA ALT e抗原血清转换 （HBeAg阳性患者） 纤维化 肝硬化 HCC基 线24 周2-5年HBV DNA 水平 103 copies/ml继续拉夫米定治疗调整治疗方案：加用阿德福韦酯重新获得病毒学抑

22、制3HBeAg-阴性慢性乙肝2 HBVDNA107 copies/ml ALT 升高HBeAg-阳性慢性乙肝1HBVDNA109 copies/ml ALT 2ULN1. Yuen M-F, Fung J, Seto W-K, et al. Antivir Ther - accepted for publication (May 2009).2. Gane E, Chen Y-C, Thongsawat S. Hepatol Int 2008; 2: S37-S211 (Abstract OL-108).3. Lampertico P,et al.Hepatology 2008.48(S4)

23、:712A.(Abstract 906)治疗优化选择替比夫定路径图开始替比夫定治疗12周HBVDNA：评估治疗应答24周HBVDNA：更合理的疗效预测点完全应答300 拷贝/毫升(60IU/ML)继续替比夫定治疗，每6月监测一次部分应答300 拷贝/毫升104拷贝/毫升(2000 IU/ML)建议加用阿德福韦酯或其他有效药物36周时，如HBVDNA300 拷贝/毫升(60IU/ML)，继续替比夫定单药治疗36周时，如HBVDNA300 拷贝/毫升(60IU/ML)，建议加用阿德福韦酯或其他有效药物庄辉，翁心华.肝脏.2008;13(2):183-4至第2年* (n = 243)仅病毒学应答者

24、(n = 247)应答者 (n = 74)无应答者 (n =19)ETV-022: III期随机临床试验ETV-901: ETV 1 mg/d第1年第2年第3年仅病毒学应答者 (n = 198)应答者 (n = 37)无应答者 (n = 8)ETV 0.5 mg/天(N = 354)仅病毒学应答者 (n = 151)应答者 (n = 11)无应答者 (n = 21)随访至第5年进入ETV-901研究(n = 183)183例患者中有146例进入ETV-901研究，治疗间隔 35天，并给予分析 剂量优化剂量优化选择恩替卡韦治疗路径图Han S, et al. Hepatology 2008;48

25、(SUPPL 4 ):705A.(Abstract 893)优化治疗之循证医学拉米夫定耐药患者加用阿德福韦酯：重获持续病毒学应答 治疗(年 )病毒学应答 123 4 5 (n=145) (n=134)(n=125) (n=109) (n=72)HBV DNA 1 log HBV DNA compare to on treatment nadir, tested every 3 monthsrtN236 T and rtA181V by INNOLIPA VA assayLampertico P, et al. AASLD 2008：Abstract 906 拉米夫定耐药患者加用阿德福韦酯治疗5

26、年：耐药率为0%, 95%患者重获持续病毒学应答 S.J.Hadziyannis, I.Rapti; AASLD2008 Abstract924.95%93%0%HBeAg (-) , n=41替比夫定耐药患者，加用阿德福韦酯治疗优于改用阿德福韦酯治疗Gane E et al. J Hepatol 2007; 46(suppl 1): S187-8(abst 493).-4-3-2-10阿德福韦酯治疗时间（年）1234-5血清HBV DNA水平较基线的变化 (log10拷贝/mL)换药 (n=16)加药 (n=5)-3.7 log-4.3 log拉米夫定+阿德福韦酯联合有效治疗恩替卡韦耐药患者

27、P=0.0005Lamivudine (Epivir-HBV) plus Adefovir (Hepsera) Is an Effective Regimen for Lamivudine-resistant HBV Patients Who Develop Resistance to Entecavir (Baraclude)Journal of Hepatology，Supplement NO 2,Volume 48，2008，S256无患者对LAM+ADV显示原发无应答差值均值标准差治疗6个月时与基线水平差值-2.931.37挽救治疗3个月时差值-2.910.94挽救治疗6个月时差值-3

28、.461.12N=10拉米夫定加用阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药患者:基线HBV NDA低水平者的病毒学应答优于基线高水平者月HBV DNA转阴患者比例（%）基线HBV DNA 3-6 log基线HBV DNA6-8 log基线HBV DNA8 logp7logHBV DNA104 cp/mlLC Wang et al. JVH 2010; 17: 178-1846.5%35.5%66.7%100.0%6.9%34.5%0.0%10.0%20.0%30.0%40.0%50.0%60.0%70.0%80.0%90.0%100.0%HBV DNA5 log10 copies/mL换用恩替卡韦1.0mg

29、挽救治疗 患者数12例HBeAg阳性11例肝硬化3例LAM耐药史6例ADV中位疗程79周（范围：49-135）中位HBV DNA水平7.7 log10 copies/mL（范围：5.2-10.1）ADV耐药变异（N236TA181V/T）3例Reijnders J, et al. Hepatology 2007;46:660A 患者的基线特征ETV治疗ADV应答不佳患者未能获得完全应答治疗24周时：中位HBV DNA下降 3.7 log10 copies/mL中位HBV DNA水平 3.8 log10 copies/mLHBV DNA仍然可测到： 400-3 log10：33% 3.1-5 l

30、og10 ： 42% 5 log10 ： 25%HBeAg血清转换：1例未检测到ETV耐药变异Reijnders J, et al. Hepatology 2007;46:660A 拉米夫定的基线优化根据基线参数分组根据基线HBV DNA 和ALT 水平患者分为3组HBV DNA 9 logs 拷贝/mL &ALT 2 ULN HBV DNA 9 logs 拷贝/mL &ALT 2 ULN HBV DNA 9 logs 拷贝/mL 组 1: n=17组 2: n=22组 3: n=35Fung JF, Lai Cl, Seto WK, et al. Combination of baselin

31、e HBV DNA and ALT level with on-treatment HBV DNA response to select HBeAg-positive patients for lamivudine therapy. APASAL 2009 poster拉米夫定基线优化结果符合组1基线参数的患者，5年预后最佳：ALT 复常: 88.2% HBV DNA 抑制 4 logs 拷贝/mL: 76.4% ( 35 拷贝/mL: 41.2% )HBeAg 血清转化: 82.4% YMDD 低变异率但仍不满意: 35.5%Fung JF, Lai Cl, Seto WK, et al.

32、Combination of baseline HBV DNA and ALT level with on-treatment HBV DNA response to select HBeAg-positive patients for lamivudine therapy. APASAL 2009 poster综合考虑基线HBV DNA/ ALT 水平及治疗中第24周HBV DNA水平的应答情况患者比率（%）基线HBV DNA 9 logs 拷贝/mL & ALT 2 X ULN 的患者Yuen M-F, Fung J, Seto W-K, et al. Combination of bas

33、eline HBV DNA and ALT levels with on-treatment HBV DNA response to select HBeAg-positive patients for lamivudine therapy. Antivir Ther 14，679-685拉米夫定治疗过程的进一步优化！拉米夫定基线优选和治疗第24周应答即治疗过程的进一步优化后5年预后情况60% HBV DNA不可检测 (35 拷贝/mL)80% HBV DNA 3 log10 拷贝/mL90% HBV DNA 90%NA95NA各种口服抗病毒药物均存在“停药后复发”问题拉米夫定或恩替卡韦：无或

34、短期巩固治疗，阿德福韦酯和替比夫定：大部分患者 进行了巩固治疗 NA 无数据Lok AS, McMahon BJ. Gastroenterology 2007, 132(4): 1586-94. 停药后复发率与停药时间相关2010年最新临床研究：拉米夫定单药治疗获得完全应答*的患者停药后的复发率从第1年的15.9%增至第5年的30.2%停药后距离复发平均时间：11.9 11.1个月评估的患者数（n）复发率（%）累积复发率（%）随访时间（年）*完全应答：定义为ALT水平复常、血清HBV DNA消失且HBeAg清除Lee HW, Lee HJ, Hwang JS, et al. Hepatolog

35、y, 2010, 51(2): 415-421.停药后复发的主要预测因素预测变量OR95% CIP值年龄（岁） 401.9501.031-3.6890.040 401.0HBeAg清除后巩固治疗时间（月） 121.0 129.2594.184-20.4080.001HBeAg血清学转换后巩固治疗时间（月） 121.0 1214.2926.791-34.2850.001Lee HW, Lee HJ, Hwang JS, et al. Hepatology, 2010, 51(2): 415-421.拉米夫定完全应答停药后持续病毒学应答的多变量Cox回归分析预测因子（n=178）口服抗病毒药物治疗

36、停药后复发的原因现有抗HBV药物不能完全清除细胞内cccDNA，一旦停药后，cccDNA可作为HBV复制模板重新转录复制，导致”停药后复发”1垂直传播和长时间的感染患者不完全的免疫反应2通过抑制聚合酶阻止病毒复制和提高CD4介导的肝细胞融解溶间接恢复宿主免疫21.朱传武. 抗感染药学, 2005, 2(2): 68-70.2.Shin JW. Journal of Viral Hepatitisa, 2005,12,393-397. 口服抗病毒药物“停药后复发”患者应积极予以再治与所有慢性乙肝患者一样，“停药后复发”可使慢性乙肝病情恶化，导致肝衰竭、肝硬化和肝癌等严重后果12009 AASLD

37、指南推荐：核苷类似物治疗停药后应密切监测复发21. Yeh CT, et al. J Clin Virol, 2009, 45(2):114-8.2. Lok AS, McMahon BJ. Hepatology, 2009, 50(3): 661-662. LAM用于LAM初治复发后再治患者，快速降低HBV DNA和ALT水平 拉夫米定再治3个月，病毒学应答率即达85%，68%的患者ALT水平正常拉夫米定再治6个月，病毒学应答率达90%，高达83%的患者ALT水平正常拉夫米定再治持续时间（月）病毒学应答率* (%)ALT 正常患者比例(%)3856869083*病毒学应答率：指血清HBV DNA检测不到（PCR法）或低于检测下限，或较基线下降2log10患者的比例对20例拉米夫定单药初治后复发的抗HBe阳性患者使用拉夫米定单药再治的疗效进行评估，每3个月进行一次生化和病毒学检查。Niro GA, Santantonio T, Fontana R, et al. Aliment Pharmacol Ther, 2003 , 18(9): 933-940. LAM用于LAM初治复发后再治，高效抑制病毒复制拉夫米定用于拉米夫定初治复发后再治16个月，93.9%患者HBV DNA