5复发肾病综合征病例讨论

1、一例复发肾病综合征激素和抗凝治疗的病例学员：；指导老师：/一、病史摘要基本信息：男，3 岁，13.2kg，住院号 10027619，2017.10.07 入院。主诉：确诊肾病综合征 5 月余，咳嗽、流涕 2 天。现病史 ：患儿 5 月余前 2017.04.18 因“全身浮肿 8 天，低热 1 天”入院，为“肾病综合征”，给予强的松 30mg/d 顿服和利尿等对症治疗，热退、浮肿消退、蛋白转弱阳性，2017.04.21 出院。2017.05.14 当地医院复查尿蛋白，并逐渐减少激素剂量。2017.08.03 强的松剂量减至 12.5mg/d，在 2017.08.20患儿因“上呼吸道”至我院门诊，

2、查尿蛋白（+），2017.09.05 复查尿蛋白（+），予强的松 25mg/d。2017.09.15 因“咳嗽流涕”入院治疗，先给予强的松 25mg/d 治疗 2 天后，改为口服甲泼尼龙 24mg/d 至今，并给予抗和对症治疗，2017.10.04 病情好转出院。2017.10.05 出现阵咳、有痰、流涕来我院就诊，以“支气管炎、肾病综合征”收入院。近日患儿精神反应可，胃纳一般，大小便正常，体重无明显变化。既往病史：肾病综合征病史五个月；否认“肝炎、结核”等传染病史，否认药物、食物过敏史，否认 G6PD 缺陷症病史。入院查体：T 36.7，P 102 次/分，R 22 次/分，BP 88/52

3、mmHg，体重 13.2kg。，精神反应可，发育正常，营养中等。眼睑、四肢、全身未见明显浮肿，皮肤弹性可，未见皮疹，无皮下点，无水肿，呼吸规则，未闻及。： 入院检查1、血常规及 CRP：WBC 13.1109/L，N 56%，L 29%，CRP0.5mg/L。2、尿蛋白 5（+）g/L，总胆固醇 12.72mmol/L，白蛋白18.6g/L。3、凝血四项：PT 11.9s，APTT 37.1s，FIB 6.26g/L，TT 17.9s。个人史 ：无史：父母均体健，否认近亲婚配，否认中有“地中海贫血”、“G6PD”等遗传病史。过敏史：无既往用药史：强的松 30mg/d，qd，po(2017.04

4、.18-2017.05.14 )强的松剂量渐减至 12.5mg/d，qd，po(2017.05.14-2017.08.03 )强的松剂量维持 12.5mg/d，qd，po(2017.08.03-2017.09.15 )强的松剂量维持 25mg/d，qd，po(2017.09.15-2017.09.17 )甲泼尼龙剂量维持 24mg/d，qd，po(2017.09.17-2017.10.07 )入院：肾病综合征、支气管炎。主要治疗药物：甲泼尼龙片24mgpoqd2017.10.07-2017.10.08L-谷氨酰胺呱仑酸钠颗粒0.67gpoqd2017.10.07-2017.10.18片5mgp

5、oqd2017.10.07-2017.10.16双嘧达莫片12.5mgpotid2017.10.07-2017.10.18维D钙咀嚼片0.75gpobid2017.10.07-2017.10.18肾炎康复片0.48gpotid2017.10.07-2017.10.16氯苯那敏片1.5mgpotid2017.10.07-2017.10.08小儿滴剂1.2mlpotid2017.10.07-2017.10.09甲泼尼龙12mgpoqd2017.10.09-2017.10.12注射用人免疫球蛋白（PH4）5giv.dripqd2017.10.08氨溴特罗口服溶液5mlpobid2017.10.08-

6、2017.10.13特钠咀嚼片4mgpoqn2017.10.08-2017.10.18地氯雷他定分散片0.8mgpoqd2017.10.08-2017.10.18霉素干混悬剂0.1gpoqd2017.10.09-2017.10.11吸入用布混悬液吸入用异丙托溴铵溶液1mg250ug雾化bid2017.10.09-2017.10.13氢片12.5mgpoqd2017.10.11-2017.10.16螺内酯片10mgpoqd2017.10.11-2017.10.16甲泼尼龙片20mgpoqd2017.10.12-2017.10.18二、诊治过程患儿因“确诊你肾病综合征5月余，咳嗽、流涕2天”入院，

7、为“肾病综合征、支气管炎”。入院第1天完善相关检查，明确后给予足量激素治疗、护胃治疗、预防血栓、补钙治疗、护肾治疗以及针对上呼吸道症状祛痰平喘治疗。入院第2天，患儿咳嗽无好转，肺部可闻及中细湿罗音，考虑可能为本次肾综复发的原因，加用免疫球蛋白抗治疗、抗过敏以及加强祛痰平喘对症治疗。入院第3天，胸片提示支气管，将激素减至半量，根据可能的病原体给予霉素抗治疗。入院第4天，患儿出现眼睑、颜面部、双下肢轻度浮肿，并伴有少尿，给予利尿后改为氢联用螺内酯利尿，患儿尿量可，无脱水情况出现。入院第6天，患儿咳嗽有所好转，尿液分析示尿蛋白仍4+，将激素调整为足量治疗。入院第8天，患儿眼睑浮肿加重，因患者家属自觉

8、尿量可停用利尿剂所致，给予家属用药教育不应自行改变医嘱，复查患儿炎症指标基本正常，仍有高血脂、高蛋白尿和低白蛋白，继续当前治疗。入院第10天，患儿尿蛋白，尿量可，停用利尿剂及辅助用药。入院第13天，患儿尿蛋白定量正常、血气分析正常，将治疗药物改为出院带药，给予出院。出院：肾病综合征、支气管。三、问题问题 1、激素在复发 NS 治疗用法单次还是分次口服？激素在复发NS治疗的用法选择单次还是分次给药方法，需要从以上两种给药方法的治疗有效性、用药依从性、药物不良反应进行对比。其中在儿童肾病综合征循证指南明确在初发肾病综合征初始治疗给予激素分次口服【1】，待尿蛋白转阴后改为晨顿服。而在非频复型、频复发

9、型或激素依赖型肾病综合征，在积极寻找复发诱因，积极控制行激素的重新诱导缓解，给予分次或顿服，在肾综复发的重新诱导缓解并没有强调激素的用法是单次还是分次，那么不同用法在肾病综合征治疗是否有异同。以下是一篇的期章，研究背景是在当时常用2mg/kg分次口吸入用布混悬液吸入用异丙托溴铵溶液1mg250ug雾化tid2017.10.13-2017.10.18羧甲司坦口服液5mlpotid2017.10.13-2017.10.16服治疗性肾病综合，并且每次肾病复发都重复使用以上治疗方案，当时认为激素单次口服治疗肾病综合征是无效的。所以该文章研究的是对单次使用激素治疗肾病综合征的的数据分析发现，在22个患者

10、试验中，使用激素单次口服的患者中，初发型肾综缓解时间为9.6天，复发型的肾综重新缓解需要11.1天，与激素分次口服治疗的效果相似，最后得出的结论是使用晨顿服和分次给药治疗微小病变肾病综合征都是有效的【2】。另外一篇文章是在1997年的，研究单次给药和分次激素给药在治疗肾病综合征复发的对比。这是来自Pediatr Nephrol（小儿肾病 ）一篇研究性，该杂志近两年影响因子约2.5。该研究是一个前瞻性随机对照试验，对比肾病综合征在给予强的松单次给药和多次给药的缓解情况。方案是在激素敏感型NS复发随机给予2mg/(kg.d)，分别qd和tid口服2周，接着1.5mg/(kg.d)隔天顿服4周。每天

11、监测患者尿蛋白情况直到缓解（尿蛋白转阴连续3天），初始治疗和缓解的情况。试验人数共94人，qd和bid给药方法各47人。他们在年纪、上一年复发次数、血肌酐水平、尿蛋白、总胆固醇情况相似。结果两组治疗后获得缓解时间分别是8.6和8.5天（P=0.94）。在9个月的随访，该两组NS复发的频率和激素的累积量无显著性差异。本次观察表明强的松的单次或分次用法在复发肾病综合征的缓解治疗是等效的【3】。目前关于激素单次还是分次给药治疗肾综的疗效对比，暂时无较多文献论证，以上两篇文章得出的结论是激素单次给药和分次给给药在治疗肾综都是有效的。在用药依从性方面，单次给药固然比多次给药依从性好，在不良反应方面，患儿

12、伴有状态，激素的主要副作用考虑免疫抑制，由于激素在呈昼夜节律，在早上8-10点，随后逐渐下降，下午次，到夜晚12点最少。所以早上顿服引起的免疫抑制是较分次给药少的。所以给患儿的情况使用甲泼尼龙24mg每晨顿服，用法是合理的。因此在微小病变、激素敏感或激素依赖的肾病综合征中，激素单次或分次在治疗上都是有效的，但为了提高依从性，减少激素的免疫抑制作用，激素单次给药可能会更合适。问题 2、伴有上呼吸道NS 激素加量 or 减量？该患儿入院第 3 天，咳嗽、有痰、流涕症状明显，无发热、气促，可闻轻微少许，未做呼吸道相关检查，如咽拭子、支原体抗体等。影像学结合临床考虑支气管，加用霉素，同时将激素剂量减至

13、半量，目前在研究中普遍认为长期大剂量使用激素会引起免疫抑制，特别是在 NS 伴有时应该将激素减量，那么该患儿这种情况将激素减至半量是否合理？在2016年版儿童激素敏感型肾病综合征循证治疗指南关于激素在肾综伴有复发的用法，指南不管肾病综合征的类型是频复发、非频复发还是激素依赖型，对于激素敏感肾病综合征伴有上呼吸道素剂量可以减轻肾病综合征的复发率的【1】。或胃肠道时，增加激以下是一篇随机对照临床试验【4】，研究每天激素治疗减少频复发型肾病综合征的相关性复发率。这篇文章来自肾综疾病学会临床杂志，属于“泌尿学与肾脏学”的顶级杂志，影响因子4.763。这篇文章主要研究在儿童频复发型肾综并发上呼吸道时，每

14、天的维持剂量是否可以减少复发率。随机对照临床试验（非双盲，平行对照，三甲医院）。选择100例患有频复发型肾病综合征患者长期低于0.6 mg/kg)隔日服用，随机分成两组，实验组在并发期间改为口服激素7天，对照组仍然为之前隔日疗法。统计他们在随访的12个月内与相关的肾综复发率、发生的频率以及激素的累积量。结果实验组显示实验组更低的相关性和总复发率低，且没有增加激素的毒副作用。所以可以从这篇文章可以得出，在频复发肾病综合征伴有上呼吸道时，将维持量从隔日改为顿服，即相对把剂量上调，可以减少肾综在时的复发率，并且暂没有出现激素的毒副作用。以下这篇文章是在2000年在肾综杂志，影响因子为1.818。这篇

15、文章为前瞻性研究，研究在上呼吸道时增加激素维持剂量可以减少肾综的复发。样本为36肾综儿童，患者情况为伴有激素依赖、并给予隔日0.5mg/kg维持治疗。他们有目的地分为两组相似、相对并且都先前接受过环磷酰胺治疗。第一组为患儿在出现上呼吸道时给予每天治疗，共5天。第二组他们疗法同前，仍为隔日疗法。在两年的随访中，第一组患儿中总出现完全复发次数为40次，第二组完全复发次数为90次，存在显著性统计学差异【5】。说明激素维持阶段的肾综患儿，在出现上呼吸道时，将隔日改为使用激素，也就是将激素剂量上调，在往后两年随访中，增加激素剂量可以减少肾综的复发频率。另外一篇在2007年儿童疾病的文章，为随机对照试验，

16、影响因子为2.786，儿童疾病为小儿科行业的优秀级杂志。研究内容是在伴有时增加激素的用量可以减少肾病综合征的复发。这试验用的是随机双盲安慰剂对照交叉试验。试验对象为使用低剂量龙（0.6mg/kg）隔日使用维持的患者。在假设出现性上呼吸道时，儿童被检查和随机分配给予药物A（5mg）和B（安慰剂），下一组则交换，如果为性的上呼吸道，则将激素改为每天使用。结果在完成40个患者中，给予安慰剂的复发率为19/40（47.5%），予组7/40（17.5%），结果存在显著性统计学差异【6】。从以上可以得出，在的复发率，另外在维持剂量出现性上呼吸道时加用激素剂量可以减少肾综性上呼吸道时，将隔日疗法改为疗法7天

17、，也可以减少肾综的复发率。以上是国外的文献，以下是来自国内关于在急性上呼吸道肾综综合征患者使用激素的临床观察，结果得出伴有上呼吸道肾综患者的期间，剂量可以有效预防肾病综合征的复发【7】。增加所以从以上文献的结论可以得出：在伴有轻度上呼吸道时的肾综患者，适当增加激素剂量是可以获益的。但以上对于的限定为上呼吸道或胃肠道，并未提及到严重如性休克或活动性肺结核等疾病，大剂量特别是长期大剂量使用激素会引起免疫抑制，个人觉得应该评估患儿进展情况来调整激素用量，即使在上呼吸道中，如果患者进行性加重，也要谨慎激素的用量。所以该患儿情况为：表现为咳嗽咳痰流涕、无发热、炎症指标不高、肺部不明显，肺部影像学改变不明

18、显，考虑轻症上呼吸道，可以激素不减量，继续诱导治疗。因此，在复发肾病综合征伴有轻度上呼吸道时，适当增加激素剂量是可以获益的，该疗法还可以减少患儿往后伴有相关的肾综复发率，且不会引起加重。问题 3、该患儿抗凝药物治疗方案是否合理？儿童肾病综合征由于肾小球膜通透性增加，导致大量蛋白伴着尿丢失，引起肝脏代谢性引起高血脂症等情况，常常会引起状态。在1975-1994年的16个研究中，发现NS合并有静脉血栓有21.4%，肺栓塞为14.0%，在膜性肾病更容易伴有肾静脉血栓形成【8】。uptodate对于肾病综合征血栓形成风险性的流行病学中提示【9】，在与普通人群的估计值相比，肾综患者动脉及静脉血栓形成的都

19、高得多。特别是在患者被为肾病综合征的前6个月，静脉和动脉血栓形成的风险都是最高的。其实在临肾病综合征水肿、大量蛋白尿一般不会有致命的风险，当肾病综合征没有得到适当干预治疗时导致急性肾衰、继发、血栓栓塞才是致命的原因，其中状态将是一个导致血栓形成的风险提示。对于引起肾病综合征状态的原因是什么呢？导致肾病状态引起血栓形成的原因主要有6个方面，血浆凝血因子增加、抗凝血酶III下降、血液动力学改变、血小板数量及功能改变、内源性凝血系统被激活以及激素的应用，其中临在肾静脉血栓最为常见，临床表现可表现腰痛、血尿、少尿、甚至发生肾功能衰竭。状态的形成与肾综的严重程度有关，与肾通透性增加有关，一方面导致尿蛋白

20、丢失，是抗凝血因子III、蛋白C等凝血因子丢失。另外一方面继续导致血清白蛋白降低，引起干扰脂蛋白、蛋白原、凝血因子等增多。再一方面低蛋白血症引起血浆比较渗透压下降，导致血液浓缩、粘度增加，最终形成状态。那么对于状态是否应该使用抗凝药物进行干预呢。这是摘自肾病综合征循证临床实践指南2014版对肾病综合征患儿是否应该使用抗凝治疗，该指南不单用抗血小板和抗凝药物用于减少尿蛋白水平，因为其机制是不明确的，但是在肾病综合征中，但还是建议可以使用抗凝药物预防血栓形成【10】。对于预防血栓形成的治疗指征目前还没有非常明晰，在uptodate上表述，在患儿有过血栓时间或发生血栓形成时（即白蛋白浓度低于20g/

21、L、蛋白原水平高于6g/L或抗凝血酶III水平低于正常值的70%）可使用预防性抗凝治疗。在儿科肾综系统疾病诊疗规范也对需要预防血栓形成的抗凝治疗提出了指标值，血清白蛋白小于15g/L、总胆固醇大于15mmol/L、红细胞比容大于50%、血小板大于血小板600109/L、蛋白原大于g/L，抗凝血酶III小于70%。该患儿的情况符合有白蛋白18.6g/L，总胆固醇12.72mmol/L，蛋白原6.26g/L【11】。该患儿是有必要进行抗凝治疗的。该患儿入院是给予双嘧达莫12.5mg,tid,po的，追踪该患儿上次住院的抗凝治疗时使嘧达莫和肝素钠的，对比患儿两次影响凝血的检查结果尿蛋白同为4个+，总

22、胆固醇较上次升高、白蛋白较上次降低、蛋白原较上次增高，其他无明显差异，从指标看出该患儿的凝血风险是比上次要高的，但此次只单用双嘧达莫是否合理呢，抗凝血药物应该怎样选择呢？目前的抗凝药物种类非常多，下面对一些常用的抗凝药物进行了介绍，目前临常用的预防抗凝药物双嘧达莫、肝素钠、尿激酶，阿司匹林、氯吡、前列地尔是心科或其他使用的药物，未来是否也可以用于肾病综合征的抗凝治疗呢，也很值得探讨的。根据抗凝机制不同分为抗血小板的有双嘧达莫、阿司匹林、氯吡、和前列地尔，为拮抗维生素K类抗凝药，肝素钠为作用于凝血因子类抗凝药、尿激酶为直接激活纤溶酶原酶，使血栓形成，这是他们的用法用量。这是他们的适用症，主要是用

23、来预防血栓形成、预防心事件发生、血液透析的应用。但病区较为常用的药物有双嘧达莫、肝素钠、尿激酶。预防用药使嘧达莫最为常见，因为其安全、有效、经济，其次是肝素钠和尿激酶。阿司匹林可能由于会加重激素对胃肠道的刺激或带来肾损伤，暂未见用于肾病综合征，而氯吡和主要用于心疾病，因为他们在心的研究较为多，而在肾综治疗的研究较少，另外他们价格也比较贵，也可能是阻碍它们用于肾综的原因。双嘧达莫不良反较少，阿司匹林的胃黏膜损害和肾损害，氯吡会带来肝损、在说明书上有致死性的黑框提示，需要监测INR值预防风险，肝素钠用药要测定凝血时间预防自发性，尿激酶主要用于溶栓治疗。所以对于该患儿的用药选择，患儿无血栓形成不必使

24、用尿激酶酶，可选用抗血小板类或其他类型药物进行抗凝治疗。目前抗凝药物在预防肾病综合征血栓形成的选用暂无指南，这是一篇来自uptodate肾病综合的深静脉血栓形成和状态文章，对肾综血栓预防提出3个方面的用药，在预防性抗凝治疗中，如果不存在性风险，同时血清蛋白浓度20g/L的情况，使用或其他维生素K拮抗剂，并提及大多数认为只要患者肾综未愈都应该持续使用，至少给予治疗6-12月【12、13】，而该患儿使用的是双嘧达莫，该文章并未提及。以下是来自uptodate儿童肾病综合征的对症治疗，在预防性抗凝治疗时可使用低剂量阿司匹林或双嘧达莫治疗高风险者【14】，虽然尚没有对照试验证明这些药物在肾病综合征中预

25、防血栓的疗效。另外一篇来自肾脏疾病学会临床杂志，为“泌尿学与肾脏学”子行业的顶级杂志，该文章于2013年，影响因子为5.25，这是一篇回顾性分析一种新方法关于肾病综合征的血栓预防。分析的背景：在肾病综合征患者会有7-40%发生静脉栓塞，这种风险主要与肾病综合征的严重程度和本身疾病有关。本次研究使用低剂量抗凝药物预防由于肾炎引起的肾病综合征的动脉血栓形成。方法：在2006年开始，来自Imperial学院肾病和移植中心的，这些为肾综并给予这种新型的预防抗凝方法，入选的来源继发于性膜性肾病、微小病变、FSGS，经过超过5年的回顾性分析。这种治疗新型治疗方案是：白蛋白20g/L接受预防性低剂量肝素和低

26、剂量，白蛋白水平为20-30g/L接受阿司匹林75mg每次每天，所有的血栓事件和时间。结果：共有143接受这种新型抗凝疗法。平均随访时间为154周。这些在给予预防治疗的中至少一周以上没有出现动脉血栓事件。在后和开始预防治疗的一周内，243人有2人（1.39%）为动脉栓塞事件，这两个案例的血栓形成是在预防之前还是之后是不清楚的。1人（0.69%）在接受预防治疗中被为急性消化道，2人（1.4%）有选择性输血和程序去处理隐性胃肠道，在预防治疗中没有出现事件。结论：这种抗血小板治疗和抗凝治疗新方法在预防肾病综合征静脉栓塞事件是有效的，并且较少出现并发症【15】。所以根据这个方法，患儿的蛋白为18.6g

27、/L20g/L ，可以按照这个方案治疗，给予肝素钠治疗后改为口服香豆素类，但由于香豆素需要监测INR，个人觉得可以使用双嘧达莫。以上是来自国外的，国内在肾脏病与透析肾移植杂志的名家访谈中，在肾病综合征抗凝治疗的时机和药物选择，体会是当蛋白小于20g/L使用肝素钠是相对安全的，在是蛋白大于20g/了时改为双嘧达莫或阿魏酸哌嗪预防【16】。所以根据以上的文献，该患儿是有使用抗凝药物预防血栓形成的，根据该患儿的指标可以先使用肝素钠预防后，序贯给予双嘧达莫进行预防。由于抗凝药物的最大不良反应会引起，所以建议在使用抗凝治疗时应给予药物监护，观察临床有无粘膜、齿龈渗血，皮肤瘀斑或紫癜，量过多或内源性，如、

28、血尿、血便及持续性头痛等。监测指标：每周监测凝血时间，血小板计数等凝血功能指标。另外注意患者在在行肾穿刺活检术、有过敏性疾病、胃十二指肠溃疡、严重高血压时禁用。因此，目前尚未明确抗凝药物在肾综常规预防血栓形成的有效性，但建议肾病综合征伴有抗凝状态（符合指标）可使用抗凝药物预防，但应警惕抗凝药物引起。对于抗凝药物在肾病综合征使用的时机和选择，尚未有定型的方案指导，一般为经验性用药，在选用药物时应警惕该药物的不良反应以及风险。四、总结：复发肾病组综合征的诱导缓解治疗，激素单次或分次服用对复发肾综的缓解无差异性，为增加患者用药依从性以及减低激素对免疫抑制作用，可以选择激素每晨顿服。2、在伴有肾病综合

29、征复发时，若为轻症上呼吸道，可以激素不减量继续诱导缓解，该方案可能会减少肾综由于的复发率，但对于严重或进行性加重，应该谨慎激素的加量。3、肾综常伴有状态，目前对于预防抗凝疗法尚无共识，可根据相应指征使用抗凝药物进行预防血栓形成，但应注意抗凝药物引起的风险。参考文献：【1】儿童激素敏感、复发依赖肾病综合征诊治循证指南(2016)【2】Warshaw B L, Hymes L C. Daily single-dose and daily reduced-dose prednisonetherapy for children with the nephrotic syndrome.J. Pediat

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