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文档简介

1、关于肌松药及拮抗剂第一张,PPT共七十四页,创作于2022年6月概 述 (introduction)概念骨骼肌松弛药(skeletal muscular relaxants)主要作用于骨骼肌的神经肌肉接头部,与N2胆碱受体相结合,暂时地阻断了神经肌肉之间的兴奋传递,产生肌肉松弛作用第二张,PPT共七十四页,创作于2022年6月分类作用机制去极化肌松药、非去极化肌松药化学结构甾类和苄异喹啉类作用时效超短效(琥珀胆碱)、短效(美维松)中效(阿曲库铵、维库溴铵、罗库溴铵)长效(泮库溴铵、哌库溴铵、多库氯铵)第三张,PPT共七十四页,创作于2022年6月Ca2+神经冲动神经末梢Ach受体乙酰胆碱囊泡

2、释放肌肉收缩第四张,PPT共七十四页,创作于2022年6月乙酰胆碱囊泡乙酰胆碱乙酰胆碱受体和离子通道Na+Ca2+K+NMJ组成突触前膜突触后膜突触间隙结构特点151000nm3105囊泡150105AChACh代谢AChE代谢105ACh/min第五张,PPT共七十四页,创作于2022年6月肌松药作用机制 (Mechanisms of muscle relaxant action)竞争性阻滞非竞争性阻滞突触外和突触前ACh受体第六张,PPT共七十四页,创作于2022年6月肌松药作用机制 (Mechanisms of muscle relaxant action)1. 竞争性阻滞去极化&非去极

3、化非去极化肌松药去极化肌松药突触后膜ACh受体长时间后相相(N2受体ACh反应)受体构型改变离子通道开放持续去极化受体构型不变、离子通道不开放去极化ACh与受体结合一个或两个受体第七张,PPT共七十四页,创作于2022年6月非竞争性阻滞离子通道阻滞药物阻塞离子通道离子流通终板膜正常去极化或神经肌肉兴奋传递 受体脱敏感阻滞与激动剂结合受体蛋白构型的变化离子通道脱敏感受体数量正常去极化的受体 终板膜电位达不到收缩的阈值神经肌肉兴奋传递第八张,PPT共七十四页,创作于2022年6月作用于突触外和突触前ACh受体突触外ACh受体存在于突触后膜以外肌纤维膜上正常人数量很少,肌纤维失去神经支配大量生成去极

4、化肌松药大面积纤维收缩高钾血症接头外受体大量对非去极化肌松药抵抗 突触前膜ACh受体正反馈机制释放型囊泡 ACh释放非去极化肌松药可作用于接头前膜受体正反馈乙酰胆碱的转运乙酰胆碱释放 肌松药阻滞程度增加,肌张力降低,出现衰减第九张,PPT共七十四页,创作于2022年6月肌松药的药效动力学(pharmacodynamics of muscle relaxant )特点接头后膜受体75%肌颤搐张力接头后膜受体95%肌颤搐完全抑制给药最大效应起效时间给药肌颤搐恢复25%临床时效肌颤搐由25%75% 恢复指数产生机制对NMJ的ACh受体选择性高;对其他ACh受体( N1 、M)选择性差心血管和植物神经

5、系统不良反应不同程度的组胺释放作用第十张,PPT共七十四页,创作于2022年6月对骨骼肌作用(action on skeletal muscle)敏感性精细动作的肌群对肌松药最敏感呼吸肌尤其是膈肌相对不敏感肌松顺序先后:眼睑肌和眼球外肌颜面肌喉部肌颈部肌上肢肌下肢肌腹肌和肋间肌膈肌肌松作用消失的顺序与上述相反强度判定第十一张,PPT共七十四页,创作于2022年6月ED95各种肌松药的等效强度判断依据N2O、巴比妥和鸦片类药物复合肌松药抑制单刺激肌颤搐95%的药量周围神经刺激仪刺激外周神经诱发肌收缩效应判定肌松药起效、时效、肌松 强度和肌松类型刺激尺神经引起拇内收肌收缩是最常用的方法第十二张,P

6、PT共七十四页,创作于2022年6月影响因素水、电解质和酸碱平衡呼酸、代碱、低钾和高钠、低钙和高镁非去极化肌松药作用,胆碱酯酶抑制剂拮抗作用 低温酶活性与肝、肾功能及组织灌注作用时间肌松药用量,29时肌松药所需量一半 年龄小儿体液较多分布容积较大肌松药初量、消除缓慢老年人神经肌肉出现退行性变,体液,肝、肾功能,消除,对非去极化肌松药的敏感性药量第十三张,PPT共七十四页,创作于2022年6月影响因素神经肌肉疾病重症肌无力对非去极化肌松药极度敏感对去极化肌松药可能表现有拮抗,但易脱敏感阻滞常用抗胆碱酯酶药改变了病人对肌松药的敏感性临床用量难以掌握,尽量避免使用肌松药 假性胆碱酯酶活性 (atyp

7、ical pseudocholinesterase)临床剂量的琥珀胆碱(1-2mg/kg)其肌松作用可持续15分钟到数小时第十四张,PPT共七十四页,创作于2022年6月其他作用植物神经系统或多或少地或NMJ外的ACh受体N1、M受体植物神经功能紊乱去极化肌松药胆碱能受体非去极化肌松药一般胆碱能受体组胺释放首次、较大剂量、快速静注时更易发生(诱导期)青霉素或化妆品过敏史、哮喘史SVR、BPHR皮肤红斑、荨麻疹严重者肺水肿、支气管痉挛甾类肌松药抗迷走神经苄异喹啉类肌松药组胺释放CNS不能通过BBB,无作用第十五张,PPT共七十四页,创作于2022年6月第十六张,PPT共七十四页,创作于2022年

8、6月肌松药的药代动力学(pharmacokinetics of muscle relaxant )肌松药是高度解离的极性化合物分布容积接近细胞外液容积 (约200ml/kg)不易透过BBB、肾小管与胃肠道上皮细胞、胎盘不能口服、皮下无效,肌注仅为脉静1/51/2血药浓度-时间曲线呈二室模型(V1、Vdss)起效速度受组织血流量、心排血量和距离等因素的影响血管丰富灌流量大的组织浓度迅速达峰值,肌肉组织内达峰值较这些组织晚,不同部位肌肉内达峰时间也不同第十七张,PPT共七十四页,创作于2022年6月肌松药还可以组织内的粘多糖、骨和血浆蛋白等结合,蛋白结合力高的肌松药分布容积大结合型肌松药暂时失去肌

9、松作用,且不能经肾小球滤过。当肌松药因再分布、代谢和排泄使游离浓度降低时,结合型又释放肌松药至血浆中,延迟了血浆浓度的降低,延长了肌松药的作用时效消除半衰期长的肌松药反复给药易导致蓄积第十八张,PPT共七十四页,创作于2022年6月肾是肌松药消除的主要途径,游离的肌松药经肾小球滤过,在肾小管内并不重吸收利尿剂不影响肌松药的消除长效肌松剂主要经肾排泄,小部分由肝消除中效肌松药肾排泄并不占主导地位,此时经胆汁、酶性分解和霍夫曼消除更重要第十九张,PPT共七十四页,创作于2022年6月Fast initial distribution; slower elimination Limited volu

10、me of distribution expected for highly ionized agents - tending not to cross readily biological membranes Route of elimination- important determinant of duration of action Renal elimination: Long half lives; long durations of action ( 35 min) Hepatic elimination: Shorter half lives: (ACh,不易被胆碱酯酶水解受体

11、结合时间长肌膜持续去极化肌纤维成束收缩:肌纤维之间不协调、不同步收缩,与琥珀胆碱作用于接头前膜受体有关相阻滞:脱敏感阻滞第二十四张,PPT共七十四页,创作于2022年6月体内过程T1/2为2-4分钟,假性胆碱酯酶水解中代谢产物琥珀单胆碱,肌松作用弱(2%),时效长经肾排泄量为2%-5%药理作用iv,0.81.0mgkg-1,咬肌、咽喉肌1g易相阻滞;0.5g重症肌无力、电解质紊乱和血浆假性胆碱酯酶异常普鲁卡因、利多卡因、恩氟烷、己芴溴铵等发生特征:出现衰减;易化现象;恢复延迟;可被拮抗应减少琥珀胆碱的用量第二十七张,PPT共七十四页,创作于2022年6月心血管作用心动过缓、交界性心律、各种室性

12、心律失常强烈刺激和交感神经紧张性相对较高的儿童易发生小剂量负性变力和变时作用(可被阿托品减弱)儿童心动过缓最常发现在第一次给药后成人最常在第二次给药后、尤其间隔5分钟左右给药前 或非去极化肌松药或术前肌肉注射阿托品无效窦性心动过缓阿托品0.20.3mg/kg iv大剂量琥珀胆碱也可正性变时、变力作用 第二十八张,PPT共七十四页,创作于2022年6月高钾血症去极化作用肌纤维膜内K+释放血钾0.5mmol/L术前血钾已达5.5mmolL-1,大面积烧伤、严重软组织损伤、破伤风、脊髓和神经损伤避免使用肌纤维成束收缩肌肉发达者明显颅内压、眼内压、胃内压、术后肌痛与其有一定关系用药前35min iv

13、小剂量非去极化肌松药可以消除第二十九张,PPT共七十四页,创作于2022年6月眼内压增高静注1min后开始,眼外肌痉挛性收缩IOP24min达高峰,以后开始对开放性眼外伤病人不利颅内压升高为一过性,对颅内压已升高、颅内顺应性差应注意胃内压升高最高达40cmH2O,饱胃病人可引起反流、误吸第三十张,PPT共七十四页,创作于2022年6月术后肌痛肌梭的牵拉+肌纤维成束收缩,3天恶性高热为一种遗传性疾病出现下颌不松、肌肉僵硬、高热、心律失常酸中毒、肌球蛋白尿、肾衰、凝血机制障碍神经系统损害等,严重者可死亡类变态反应过敏性休克、支气管痉挛,可能与组胺释放有关第三十一张,PPT共七十四页,创作于2022

14、年6月第三十二张,PPT共七十四页,创作于2022年6月非去极化肌松药(Nondepolarizing Muscle Relaxants)作用特点在肌松出现前没有肌纤维成束收缩给予强直刺激和四个成串刺激,肌颤搐衰减对强直刺激后单刺激肌颤搐出现易化其肌松作用能为抗胆碱酯酶药拮抗分类短时效肌松药如米库氯铵中时效肌松药如维库溴铵、阿曲库铵等长时效肌松药如哌库溴铵、泮库溴铵等第三十三张,PPT共七十四页,创作于2022年6月去极化肌松药与非去极化肌松药比较第三十四张,PPT共七十四页,创作于2022年6月泮库溴铵(pancuronium)甾类长效非去极化肌松药,本可松(泮龙)药理作用肝肾功能不全消除时

15、间临床剂量无组胺释放及神经节阻滞作用抗迷走、 交感神经、catecholamine再摄取HR、BP、CO很少通过胎盘第三十五张,PPT共七十四页,创作于2022年6月临床应用高血压、心动过速、冠心病应避免使用ED95:0.07mgkg-1, iv 0.120.20mgkg-1, 90s插管临床剂量0.080.1 mgkg-1, 35min插管临床时效80min,恢复指数25min,90%肌颤搐60min重复用药时效逐渐延长蓄积作用第三十六张,PPT共七十四页,创作于2022年6月增效作用吸入麻醉剂如氟烷、乙醚、安氟醚、异氟醚、硫喷妥钠、氯胺酮、芬太尼、甲苄咪唑等 其它非去极化神经肌肉松弛剂、琥

16、珀酰胆碱、氨基糖苷、多肽类抗生素、利尿剂、肾上腺素阻断剂、维生素B1、单氨氧化酶抑制剂、奎尼丁、鱼精蛋白、苯妥因钠、咪唑安定、甲硝唑、镁盐等减效作用新斯的明、腾喜龙、吡啶斯的明、去甲肾上腺素咪唑硫嘌呤、茶碱、氯化钾、氯化钙 第三十七张,PPT共七十四页,创作于2022年6月多库氯铵(doxacurium)长效非去极化肌松药,双季铵苄异喹啉类药理作用已知非去极化肌松药中作用最强体内很少代谢,主要以原形经肾脏排泄肾功能衰竭明显延长作用时效起效慢,无心血管不良反应和组胺释放作用第三十八张,PPT共七十四页,创作于2022年6月临床应用ED95:0.0250.03mgkg-1iv 0.050.06mg

17、kg-1,45min插管临床时效90120min,90%肌颤搐恢复时间80100min 适合于冠心病、瓣膜性疾病患者、长时间手术作用时间个体间差异较大,剂量宜个体化,儿童或老人、肥胖者及体弱者,剂量酌减 第三十九张,PPT共七十四页,创作于2022年6月哌库溴胺(pipecuronium)甾类长效非去极化肌松药,阿端药理作用肌松作用pancuronium临床剂量无心血管不良反应主要经肾脏以原形排除肾衰?部分肝内代谢第四十张,PPT共七十四页,创作于2022年6月临床应用ED95:0.050.06mgkg-1iv 0.1mgkg-1,35min插管临床时效70110min,恢复指数3045min

18、,90%肌颤搐恢复时间8090min 冠脉搭桥等心血管手术长时间手术或术后无需早期拔管的手术第四十一张,PPT共七十四页,创作于2022年6月维库溴铵(vecuronium)甾类中效非去极化肌松药(万可松)药理作用无组胺释放+抗迷走作用心血管?主要在肝中代谢、排泄阻塞性黄疸、肝硬化?1525%经肾排泄,肾衰时肝消除代偿肾衰?第四十二张,PPT共七十四页,创作于2022年6月临床应用适于心肌缺血和心脏病人,强度泮库溴胺ED95:0.05mgkg-1,起效46min,恢复指数1015miniv 0.1mgkg-1, 23min起效,维持45min1.01.5ugkg-1min-1静脉持续给药第四十

19、三张,PPT共七十四页,创作于2022年6月罗库溴胺(rocuronium)中效甾类非去极化肌松药药理作用作用强度维库溴胺1/7,时效2/3Time to onset: 1-2 minutes 目前非去极化神经肌肉阻断剂中起效最快 Duration of action: 20-35 minutes 主要肝消除,其次肾消除肝衰延长、肾衰不变第四十四张,PPT共七十四页,创作于2022年6月临床应用ED95:0.3mgkg-123倍ED95麻醉诱导iv 0.6mgkg-1,90s插管,维持45min1mg mgkg-1,60s插管心血管无明显副作用,无组胺释放作用临床应用剂量无心率和血压变化,剂量

20、超过0.9mg/kg会使心率增快 第四十五张,PPT共七十四页,创作于2022年6月阿曲库铵(atracurium) 季铵类中效非去极化肌松药药理作用有弱的交感阻滞作用、抗胆碱大剂量组胺释放低血压、 心动过速和支气管痉挛Hofmann消除,温度、pH消除部分被血中酯酶水解4,pH 3.5时药效稳定分解产物N-甲四氢罂粟碱对中枢神经系统有兴奋作用高浓度可诱发癫痫,但临床上未证实第四十六张,PPT共七十四页,创作于2022年6月临床应用ED95 0.2mgkg-1,临床常用剂量0.2 0.3mgkg-1临床时效30min,恢复指数1015min,90%30min插管剂量:0.40.6 mgkg-1

21、,35min,反复应用无蓄积作用特别适于肝、肾功能不全患者第四十七张,PPT共七十四页,创作于2022年6月顺式阿曲库铵 (cis-atracurium) 季铵类中效非去极化肌松药药理作用阿曲库铵的光学异构体肌松作用阿曲的4倍自主神经系统作用弱无组胺释放及心血管不良反应ED95为0.05 mgkg-1插管剂量0.150.2 mgkg-1,35min临床时效45min,维持1-2ugkg-1min-1第四十八张,PPT共七十四页,创作于2022年6月米库氯铵 (Mivacurium) 美维松,短效非去极化肌松药 药理作用 双酯型苄异喹啉化合物 血浆胆碱酯酶水解,消除不依赖肝肾功能 分解产物肌松功

22、能,由肾和胆汁排泄 ED95为0.08 mgkg-1 起效时间23min 维持1220min第四十九张,PPT共七十四页,创作于2022年6月临床应用 0.1 mgkg-1 ,4min达峰值,维持15min 插管剂量0.2 mgkg-1 ,90 s插管 610ug kg-1min-1,停药后迅速恢复 大剂量快速注射可引起组胺释放 尤其适用于停药后需肌张力迅速恢复又不希望 使用抗胆碱酯酶药拮抗者第五十张,PPT共七十四页,创作于2022年6月第五十一张,PPT共七十四页,创作于2022年6月新的超短效肌肉松弛药Gantacurium药理作用苄异喹啉类肌肉松弛药ED95为0.19 mgkg-12倍

23、 ED95, 起效时间6090s,维持1015min2.5倍 ED95剂量不引起组胺释放已知第1个能与琥珀胆碱相似的非去极化肌松药pH敏感的水解+半胱氨酸的氧化作用代谢第五十二张,PPT共七十四页,创作于2022年6月肌松药的拮抗药(antagonist of muscle relaxant )去极化肌松药尚无有效的拮抗剂抗胆碱酯酶药和钾通道阻滞剂 抗胆碱酯酶药:新斯的明、吡斯的明和依酚氯铵 钾通道阻滞剂:4-氨基吡啶 作用机制抗胆碱酯酶药胆碱酯酶乙酰胆碱分解拟胆碱作用作用于神经肌肉接头前膜引起逆向传导,使单一兴奋变为重复刺激,ACh释放,增强肌纤维的收缩增加离子流和增强神经肌肉兴奋传递新斯的

24、明直接激动N2受体第五十三张,PPT共七十四页,创作于2022年6月不良反应心血管系统、气管和肠道的M胆碱样作用合用抗胆碱药如阿托品(2:1)15ugkg-1格隆溴铵7ugkg-1第五十四张,PPT共七十四页,创作于2022年6月钾通道阻滞剂接头前膜钾离子外流,延长动作电位时程钙离子内流ACh代表药物:4-氨基吡啶仅用于抗生素引起的阻滞0.30.5mgkg-1第五十五张,PPT共七十四页,创作于2022年6月SUGAMMADEXBom A et al. Angew Chem Int Ed Engl. 2002; 41:266270第五十六张,PPT共七十四页,创作于2022年6月SUGAMMA

25、DEX RAPIDLY REVERSES NEUROMUSCULAR BLOCKADETOF traces after administration of rocuronium(0.6 mg/kg) and placebo or sugammadex(4.0 mg/kg)Gijsenbergh F et al. Anesthesiology. 2005; 103:695703TOF=train-of-four第五十七张,PPT共七十四页,创作于2022年6月Comparison of Sugammadex with neostigmine and edropho nium for revers

26、al of rocuronium-induced blockadeSugammadex at 4 mg/kg IV more rapidly and effectively reversed the blockade than neostigmine plus glycopyr rolate,or edrophonium plus atropine第五十八张,PPT共七十四页,创作于2022年6月Change in Heart Rate after Administration of Sugammadex or Neostigmine/Glycopyrrolate第五十九张,PPT共七十四页,

27、创作于2022年6月2.749.03.350.30102030405060RocuroniumVecuroniumSugNeoSugNeo* P0.0001 versus neostigmine treatment groupMinutes第六十张,PPT共七十四页,创作于2022年6月KEY FEATURES OF SUGAMMADEXNo action at nicotinic receptors Does not behave like an acetylcholinesterase inhibitorNo action at muscarinic receptors第六十一张,PPT共

28、七十四页,创作于2022年6月目前临床广泛开展的微创、腔镜、内窥镜及各种介入手术具有创伤小、疗效确切、患者康复快的特点。这些手术要求麻醉诱导迅速、能维持稳定的麻醉深度、对精细手术需绝对保证患者无体动、对机体生理功能干扰小以及停止麻醉后患者意识和各项生理功能迅速恢复常态。七氟醚吸入麻醉和丙泊酚-瑞芬太尼靶控输注(TCI)静脉麻醉基本能达到上述要求新型肌松药拮抗剂Sugammadex能高度选择性地迅速拮抗罗库溴铵肌松效应,静注罗库溴铵1.2 mg/kg后3 min予Sugammadex 16 mg/kg,不到2 min TOFR就达到0.94;甚至给予罗库溴铵后当PTC=12时给予Sugammad

29、ex 4 mg/kg,97%的患者不到5 min TOFR恢复到0.9。 Sugammadex用于临床使快节奏麻醉成为现实,麻醉技术改善为手术治疗学发展提供保障,为临床麻醉安全性提供保证 第六十二张,PPT共七十四页,创作于2022年6月Will combination of Rocuronium and Sugammadex replace Succinylcholine?第六十三张,PPT共七十四页,创作于2022年6月Will Sugammadex replace anticholinesterase inhibitors?第六十四张,PPT共七十四页,创作于2022年6月Will routine monitoring of neuromuscular block be required?第六十五张,PPT共七十四页,创作于2022年6月半胱氨酸cysteine Gantacurium特异性拮抗剂置换出Gantacurium中的氯离子形成没有药理活性的缩聚物,仅需1-2min10-20mg/kg,IV即使100%颤搐抑制,2min内恢复第六十六张,PPT共七十四页,创作于2022年6月适应证快速诱导及气管插管多选用琥珀胆碱或中短效非去极化肌松药使咬肌松弛、声门开大,有

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