肾脏病诊治进展

1、关于肾脏病诊治的进展第一张，PPT共七十七页，创作于2022年6月第二张，PPT共七十七页，创作于2022年6月 Early Anemia Treatment in Patients with Renal Insufficiency肾性贫血、治疗及低反应753第三张，PPT共七十七页，创作于2022年6月 血 小 板 淋巴细胞凝血机制 贫 血 血液系统多种功能障碍慢性肾功衰竭 CRF终末期肾脏病 ESRD4第四张，PPT共七十七页，创作于2022年6月 促红细胞生成素缺乏 BFU-E CFU-E 抑制红细胞生成因子 精胺 PTH 核酸酶 干扰红细胞生成物质 红细胞脆性增加 溶血 铁缺乏 缺乏造

2、血材料 叶酸缺乏 CRF限制蛋白 透析中叶酸丢失 铝中毒 干扰铁代谢 血量的丢失 胃肠出血 血透丢失 采血 继发甲旁亢(PTH1000pg/ml) 骨髓纤维化 EPO抗体 炎症状态、细胞因子 出血、溶血 药物 肾性贫血原因 5第五张，PPT共七十七页，创作于2022年6月Hct空气氧量心肺功能血 容 量HB 浓 度氧亲合力EPO 肾肾血氧流耗量量 骨髓干细胞 ：BFU-E CFU-E 红系前体细胞合成EPO90%CCr11g/dl 高2倍Collins 74598 ESRD 死亡危险系数（vs Hct 30-33%） Hct 33-36% 0.90 Hct 27-30% 1.20 Hct 33

3、% LVH 22.3% Rirpei等 245 CRFSBP增高5mmHg LVH的危险性增加3%CCr下降5ml/min LVH的危险性增加3%Hgb下降1g/dl LVH的危险性增加6% 11第十一张，PPT共七十七页，创作于2022年6月1550CCA-D ( mm/m2 )12.5R=0.35P=0.0001CRF贫血心血管系统的影响ESRD患者Hct与颈总动脉内径相关性Hct12第十二张，PPT共七十七页，创作于2022年6月1550CCA-end-ml ( mm/m2 )650250R=0.37P=0.0001CRF贫血心血管系统的影响HctESRD患者Hct与颈总A内膜中层厚度相

4、关性45013第十三张，PPT共七十七页，创作于2022年6月60504030201000 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30Death / MI possibility %Time RandomizedLow Hb groupNormal Hb groupCRF贫血心血管系统的影响Hb与死亡/首次非致死性心梗的相关性Besarab A.N Engl J Med 1998;339:584-5901233MHD14第十四张，PPT共七十七页，创作于2022年6月因素LVH与肾功能的关系CRF贫血对心血管的影响15LVH %第十五张，PPT共七十七页，创作于2022年6月EPO

5、对心血管系统的影响1233 MHD ( IHD,CHF )EPO group 681 tHct 30%Ctrl group 615 mHct 42%Time 3y ( 29menths )End-point Death or 1stMI Result: EPO group Death 183 MI 19 Ctrl group Death 150 MI 14 不同靶值的多中心研究Besarab A.N Engl J Med 1998;339:584-590 P66个月延缓病情进展/CVD提供治疗的机会 肾性贫血 对心血管的影响18第十八张，PPT共七十七页，创作于2022年6月Hb ( g/dl

6、 )sCr ( Low high ) EPO1284Teehan B et al. Am J Kidney Dis 1991; 18:50-59Austria MCSGNephrol 1992;61:399-403UKMPTEPO早期治疗优点 多中心研究结果dialysis19第十九张，PPT共七十七页，创作于2022年6月Hb ( g/dl )sCr ( Low high ) EPO1284EPO早期治疗优点多中心研究结果Teehan B et al. Am J Kidney Dis 1991; 18:50-59Austria MCSGNephrol 1992;61:399-403UKMPT

7、dialysis20第二十张，PPT共七十七页，创作于2022年6月Hb ( g/dl )sCr ( Low high ) EPO1284EPO早期治疗优点多中心研究结果Teehan B et al. Am J Kidney Dis 1991; 18:50-59Austria MCSGNephrol 1992;61:399-403UKMPTdialysis21第二十一张，PPT共七十七页，创作于2022年6月Hb ( g/dl )sCr ( Low high ) EPO1284EMLTeehan B et al. Am J Kidney Dis 1991; 18:50-59Austria MC

8、SGNephrol 1992;61:399-403UKMPTEPO早期治疗优点多中心研究结果22第二十二张，PPT共七十七页，创作于2022年6月 31贫血CRF 42贫血CRF 35 CRF 不用EPO 用EPO 无贫血 1年内Cr 84 52 60 倍增率%Kuriyama 108 CRF（非透析）结论：CRF非透析患者EPO纠正贫血后肾衰进展延缓EPO对肾功能的影响Kurijama P, et al., American Society of Nephrology, 31st Annual23第二十三张，PPT共七十七页，创作于2022年6月rHuEPO对肾功能影响 ?117 PreHD

9、GROUP150IU/kg100IU/kg50IU/kgplacebo24第二十四张，PPT共七十七页，创作于2022年6月rEuPO 对 preHD 肾功影响183 ESRDGFR 随时间的变化曲线 Meeting and Scientific Exposition, October 25-28, 199825第二十五张，PPT共七十七页，创作于2022年6月肾性贫血治疗观念的转变10年前：Hgb尽可能低目前: 在安全范围内Hgb尽可能高何时开始使用EPORiprogui:贫血症状 + Hb3mg/dlDrueke et al: Hct 35% 开始 26第二十六张，PPT共七十七页，创作于

10、2022年6月EPO的治疗方案剂量:50150IU/kg.w (中国)注射途径：皮下或静脉注射用药间隔：23次W大剂量EPO：12000IUW 24000IU2W 第二十七张，PPT共七十七页，创作于2022年6月EPO调整方案增量标准：始用EPO后2-4周 Hct上升8%，或超过靶值，减量25%DOQI建议可以每周一次/每两周一次，皮下注射 三原则1. 以适当的速度达到靶值,以尽早纠正贫血.2. 尽量减少药物副作用,降低并发症的发生.3. 寻求最好疗效的最小剂量,降低药物费用.28第二十八张，PPT共七十七页，创作于2022年6月新红细胞生成刺激蛋白（NESP）Novel erythropo

11、iesis stimulating protein, NESPEPO与NESP分子结构特点 糖质部分 EPO有3个含氮烃链， NESP有5个含氮烃链，使NESP半衰期延长三倍增强其生物活性 唾液酸(sialic acid)部分 防止促红素在肝脏给代谢或使无效 EPO含有14个唾液酸残基，NESP有22个 与体内生物活性有关第二十九张，PPT共七十七页，创作于2022年6月 EPOEPO与NESP药代学的比较NESP峰药浓度(Mu/ml)14072.213055.2峰药时间(hr) 158 157半衰期(hrs) IV 8.5 25.3 IH 18 48.8分布容积(ml/kg) 63.8 70

12、.03生物利用度(%) 37% 37%第三十张，PPT共七十七页，创作于2022年6月EPO和NESP效价比较EPO和NESP效价关系： NESP 1.0 g/Kg.w 相当于EPO 200U/Kg.W等效EPO和NESP作用下， Hb四周内 最大升幅: NESP 1.99g/dL ，EPO 2.13g/dL第三十一张，PPT共七十七页，创作于2022年6月EPO和NESP疗效比较第三十二张，PPT共七十七页，创作于2022年6月EPO和NESP治疗后Hb中期反应时间为7周，达疗效高峰时间为12周，EPO和NESP常规剂量均可维持Hb稳定在 目标值达24周；24周后使用NESP维持量可以使Hb

13、稳定在 目标值达48周EPO和NESP疗效比较第三十三张，PPT共七十七页，创作于2022年6月NESP的初次应用剂量： 0.45-0.75g/Kg.WNESP的给药途径：皮下注射 静脉注射NESP治疗的初始剂量及给药途径第三十四张，PPT共七十七页，创作于2022年6月维持剂量：0.30-0.34 g/Kg.w在使用EPO和NESP使Hb达到目标值后均可使用NESP每周或隔周一次维持量维持 患者每年将减少104次注射痛苦NESP治疗的维持剂量及使用方法第三十五张，PPT共七十七页，创作于2022年6月开始用NESP治疗后要每1-2周复查Hb值，直到Hb值稳定和NESP用量固定为止，之后可以每

14、4-6周复查一次。开始用NESP治疗后，4周内Hb增加小于1g/dL则每周NESP用量应增加25%； Hb增加超过2g/dL或Hb已超过目标值，则每周NESP用量应减少25%；当Hb超过14g/dL即应停药，当Hb 12g/dL时，再给以起始剂量的25%。NESP的治疗目标:1112/dl；Hct 3336%。NESP的治疗监测和用量调整第三十六张，PPT共七十七页，创作于2022年6月NESP的常见副作用高血压 32%周围性水肿 13%疲劳 12%头痛 11%恶心 11%瘙痒 9%腹泻 5%第三十七张，PPT共七十七页，创作于2022年6月EPO 抵抗-定义 美国：在铁储备充足的情况下，静脉

15、注射EPO 450IU / kg.w，或皮下注射300IUkg.w，治疗46个月不能达到Hct目表值。 欧洲：皮下注射EPO 300IU/ kg.w，即20000IUW治疗而不能达到Hct目标值，或为维持Hct水平而需要用上述剂量的EPO。 第三十八张，PPT共七十七页，创作于2022年6月 EPO 抵抗-定义日本：血液透析患者每周给与9000IU，腹膜透析患者每周给与6000IU，而患者的Hct值仍然不能维持25以上。中国：根据药物临床验证标准，EPO 150IUW,连续3个月，Hb 和 Hct仍不能达到靶值。EPO低反应：大于正常剂量或延长治疗时间才出现反应。第三十九张，PPT共七十七页，

16、创作于2022年6月EPO抵抗发生率美国：EPO低抗患者约4；欧洲： EPO低抗患者约10；日本： 血液透析，EPO低抗患者约3.7%; 腹膜透析， EPO低抗患者约13.6%;中国：估计20% 反映铁的利用情况， 血清铁蛋白浓度(SF):100-200ng/ml 反映铁储存量，受感染、肿瘤、胶原病、肝病的影响。 骨髓铁染色反映细胞外铁量； 幼稚红细胞含铁血黄素颗粒反映细胞内铁量。第四十二张，PPT共七十七页，创作于2022年6月铁缺乏绝对铁缺乏： SF 100- 300ng/ml; TSAT 20- 25%原因：铁储存降低，慢性失血， 红细胞生成加速。 第四十三张，PPT共七十七页，创作于2

17、022年6月铁缺乏功能铁缺乏定义:储存铁正常或增加，但铁利用障碍，有如下指标：铁蛋白正常或增加；TSAT 30%100806040200% with responseone low/one high high/highLoe/low Days of treatment0 100 200 300 40064MHD TfR 3500ng/ml Fibrinogen 4g/L100%67%29%Beguin Y. Blood. 1993 82:2010-2016第四十六张，PPT共七十七页，创作于2022年6月铁缺乏其他预测指标，特别适于功能性铁缺乏红细胞原卟啉（ZPP）:ZPP150g/g网织红细

18、胞血红蛋白浓度(CHCMr)网织红细胞血红蛋白含量（CHr）低色素性红细胞 10% 以上均反映铁利用情况，是反映早期红细胞铁利用的敏感指标。第四十七张，PPT共七十七页，创作于2022年6月70 MHD 12月IV. Fe 800mg检测指标 SI、 Hb、 RBChypohroc、 ZPP、 CRPRBChypohroc 5% 18 RBChypohroc 5-10% 17SI 100ug/dl mRBChypohroc 5.9%IV.Fe RBChypohroc 10% EPO减量 23.4%低色素性红细胞 Hypochromic RBC第四十八张，PPT共七十七页，创作于2022年6月9

19、/105 MHD EPO低反应中 7例为铁缺乏检测指标 SI 62 18ug/dl SF 58 22ng/ml TSAT 32 8%SI 50ug/dl 有绝对铁缺乏 SI 50-100ug/dl 有75.6%有铁缺乏SI 50ug/dl TSAT 40%, SI100ug/dl 才可口服补铁SI 100ug/dl 但TSAT 30% 功能性缺铁转铁蛋白饱和度(TSAT)第四十九张，PPT共七十七页，创作于2022年6月铁的应用口服：硫酸亚铁(元素铁20%)、葡萄糖酸亚铁(12%)、速力非(36%)、福乃德(?)、力蜚能(46%)，丁烯二酸亚铁(33%)。 剂量：100-150mg/d(元素铁

20、)。静脉铁：右旋糖酐铁、蔗糖铁、葡萄糖酸亚铁 剂量：初始100mg/次，3/w。维持量 200mg /次， 2/w。第五十张，PPT共七十七页，创作于2022年6月静脉补铁计算公式 初始剂量= 体重（kg） (Hb目标值Hb实测值g/L 0.24+储存铁（mg） 体重35kg者： Hb目标值150g/L， 储存铁150mg 系数:0.240.0034 0.07 1000 Hb中含铁大约0.34%; 血容量约占体重7；1000 由g变为mg)第五十一张，PPT共七十七页，创作于2022年6月 右旋糖酐铁: 提高血红蛋白1g，需右旋糖酐铁300mg。 1. 25mg静脉滴注作为实验 无反应继续2.

21、 100mg HD后给予 共10次3. 两周后复查TSAT0.2,SF100g/L 再10次4. 如已达标,每周一次50-100mg 共10次5. 停药3个月( TSAT0.5 SF800g/L)6. 3月后TSAT0.5, SF 800g/L 再1/2-1/3前量7. 如Hct,TSAT,SF均已达标, 25-100mg/w维持 rHuEPO静脉补铁性 NKF52第五十二张，PPT共七十七页，创作于2022年6月CtrlR=18NR=1965MHD高铁血红蛋白血症的对策 静脉抗坏血酸IVAA的疗效Hb(g/dl)Kidney Int 1999,55:2477-2486 Time w第五十三张

22、，PPT共七十七页，创作于2022年6月200150100500rHuEPO(IU/kg/w)MSD Tatol P0.05 0w 4w 8wCtrlNRRKidney Int 1999,55:2477-2486高铁血红蛋白血症静脉抗坏血酸IVAA疗效IVAA后Hb水平及rHuEPO用量的变化第五十四张，PPT共七十七页，创作于2022年6月甲状旁腺机能亢进机制：PTH作用于CFU-E，抑制骨髓造血。PTH引起红细胞脆性增加。PTH诱发骨髓纤维化。第五十五张，PPT共七十七页，创作于2022年6月甲状旁腺机能亢进PTHpg/mlHct% PTH对Hct增加的影响 Rilinadepe 1996

23、N=165N=453N=10256第五十六张，PPT共七十七页，创作于2022年6月rHuEPOPTH水平对疗效的影响*治疗前后相比P0.01Hampl et at 199657第五十七张，PPT共七十七页，创作于2022年6月PTH水平对疗效的影响Goicoechea等选择28例中到重度继发性甲旁亢患者，每次透析后给予钙三醇2g静脉注射，治疗3个月及12个月后，患者的Hct及Hb水平显著升高，改善贫血症状进而减少EPO用量。Albitar等选择12例血液透析6个月以上且依赖EPO治疗患者为研究对象，进行18个月的前瞻性临床观察。结果显示：Alpha-25-羟维生素D3可以降低患者血清PTH值

24、，改善患者贫血。第五十八张，PPT共七十七页，创作于2022年6月PTH水平对疗效的影响血清生化检查结果： EPO低反应组血清PTH水平显著高于正常反应组，其它生化检查结果两组间无差别。骨组织形态检查结果： EPO低反应组在破骨细胞、骨吸收及骨髓纤维化的程度等显著高于正常反应组。结论：EPO治疗的低反应与继发性甲旁亢导致的骨髓纤维化有关。第五十九张，PPT共七十七页，创作于2022年6月感染(infection)、炎症(inflammation)炎症时网状内皮系统功能阻滞，铁的贮存与利用障碍。炎症时，炎症细胞因子，如TNF, IL-1，IL-6，IFN对内源或外源性EPO均有抑制作用。炎症时，急性时相反应蛋白(CRP)增高，血清白蛋白下降，影响造血。第六十张，PPT共七十七页，创作于2022年6月炎症(inflammation)CRP是炎症、感染、心血管疾病及恶性肿瘤等疾病时机体产生的一种急性时相蛋白。CRP与血液透析、腹膜透析患者的低蛋白血症及死亡率呈显著相关。 CRP是预测炎症的敏感指标，也是尽早发现EPO抵抗的标志物。第六十一张，PPT共七十七页，创作于2022年6月炎症(inflammation)Barany报道，用EPO治疗30例透析患者34月，Hb 12g/dl，A组CRP正常，B组CRP高。结果B组用EPO剂量高于A组。两组