负荷剂量他汀类药物在PCI术前应用探究进展

1、负荷剂量他汀类药物在PCI术前的应用进展支晓明目前已经明确血浆胆固醇水平与心血管疾病的死亡率有着密切的关系。大量 研究证实，血液中高水平的脂质含量，尤其是低密度脂蛋白胆固醇(Low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)升高可显著增加冠心病事件的风险。他汀类药物 是羟甲基戊二酸单酰辅酶 A(Hydroxymethyl-glutaryl coenzyme A，HMA CoA) 还原酶抑制药，可通过阻断肝脏胆固醇合成，促进肝细胞表面LDL-C受体的表 达，降低血中LDL-C。已有充分的临床试验数据表明，他汀类药物不但能明显 降低LDL-C水平，而且对于冠心病的

2、一、二级预防具有积极的作用。他汀类药 物在冠心病慢性期的治疗中主要起到降脂、稳定及逆转动脉粥样斑块的作用，而 在冠心病的急性期，独立于其降脂作用，主要起着抗炎、抗氧化、抗血栓作用。 经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary interventions, PCI)是冠心病治疗 的重要手段之一，但手术在改善冠状动脉血流的同时，也会引起冠脉内膜损伤、 斑块碎屑脱落、局部炎症反应，从而导致PCI围手术期心血管事件发生率较高， 影响术后疗效和预后。那么术前如何用药以达到最佳手术效果、减少不良事件及 改善远期预后已经成为心血管领域的研究热点。近年来，大量研究在PCI术前应 用负荷剂

3、量他汀类药物(N常规剂量的2倍)，结果证实在PCI术前应用负荷剂 量他汀类药物对围手术期心肌有保护作用，可以使冠心病死亡和心肌梗死发生率 显著降低1，从而为患者提供更有效的心血管保护作用。本文将探讨负荷剂量他 汀类药物在PCI术前的应用及其可能的作用机制。PCI术前应用负荷剂量他汀类药物的临床证据PRIMITIVE试验表明，PCI术前应用瑞舒伐他汀，尤其是负荷剂量的瑞舒 伐他汀(2.5mg/d VS 20mg/d，连用5-7天)可以明显降低围手术期心肌损伤的发 生率。在没有应用过他汀类药物的患者，瑞舒伐他汀的心肌保护作用更为明显； 而在已经应用他汀类药物的患者，2种剂量瑞舒伐他汀的心肌保护作用

4、无明显统 计学差异2。这一结果支持pci术前应使用负荷剂量他汀以达到更好的心肌保护 效果。ROMA试验表明，择期PCI术前1天给予40mg负荷量的瑞舒伐他汀可以 明显降低围手术期心肌损伤的发生率，并可降低手术后30天及1年的心血管事 件发生风险闵。ROMA II试验表明，即使在长期应用他汀类药物的患者中，PCI 术前再次给予负荷量的阿托伐他汀（80mg）或瑞舒伐他汀（40mg）不仅能够降 低术后心肌损伤的程度；同时可以降低1个月及6-12个月的心血管不良事件发 生风险。ROMA II试验还表明，无论是降低PCI围手术期心肌损伤还是减少术 后心血管事件风险，瑞舒伐他汀和阿托伐他汀具有相似的效果囹

5、。Lyu等对接 受急诊 PCI 的 ST 段抬高心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction， STEMI）患者进行的荟萃分析表明，术前应用他汀类药物可以改善PCI患者术后 心肌灌注。而在非ST段抬高急性冠脉综合征患者PCI术前应用负荷剂量阿托伐 他汀同样可以减少PCI术对患者造成的心肌损伤，降低PCI术后不良心脏事件 的发生率。Sun等研究认为，PCI前短期应用负荷剂量阿托伐他汀可明显减 少围手术期心肌损伤。ARMYDA-RE-CAPTURE研究入选了 383例长期接受低 剂量他汀的不稳定心绞痛患者，发现在PCI术前予以负荷剂量他汀组的围手术

6、期 心梗发生率和心血管死亡发生率显著降低，提示术前给予大剂量他汀对长期服用 低剂量他汀患者仍然有益。STATIN STEMI研究证实术前给予负荷剂量他汀还 可改善STEMI患者PCI术后冠脉的TIMI血流分级。同时有研究提示PCI术前 单次应用负荷剂量的阿托伐他汀（80mg/d），可显著降低围术期心肌标志物水平 10，减轻炎症反应、降低STEMI患者术中无复流的发生率11。NAPLESH研究入选668例既往未曾接受他汀类药物治疗的择期PCI患者，随 机分入他汀治疗组和对照组。他汀治疗组患者在术前24 h内接受阿托伐他汀80 mg。研究主要终点为阿托伐他汀治疗30 d内的围手术期心肌梗死，后者定

7、义为肌 酸激酶同工酶（CK-MB）升高至正常上限3倍以上，伴或不伴有胸痛或心电图ST-T 异常改变。结果发现，阿托伐他汀治疗组和对照组的围手术期CK-MB高于正常 上限3倍的比例分别为9.5%和15.8%，肌钙蛋白【高于正常上限3倍的比例分别为 26.6%和39.1%，差异有统计学意义。此外，与基线C反应蛋白（C-reaction protein， CRP）较低者比较，阿托伐他汀对CK-MB的作用在基线CRP升高者中更为显著， 肌钙蛋白I升高率相似12，降低围手术期心梗发生率。杨勇13 等为探讨PCI术前 阿托伐他汀强化治疗对STEM I患者术后ST段回落、血清炎症因子及内皮功能的 影响，纳入

8、了发病事件小于12小时、拟行急诊PCI的S TEMI患者95例，分为3组， A组（术前给予阿托伐他汀80mg，术后给予阿托伐他汀40mg/d）； B组（术前不 服用他汀类药物，术后给予阿托伐他汀40mg/d）； C组（术前不服用他汀类药物， 术后给予常规剂量阿托伐他汀20mg/d)。结果发现术后90分钟内A组ST段回落比 例更高，同时回落幅度也更大，与B组和C组均有统计学差异；术后24小时，A 组超敏C反应蛋白(High sensitivity C- reaction protein，hs-CRP)下降水平与8组、 C组无显著差异；术后3天和7天，A组hs-CRP进一步下降，且与B组和C组达到

9、统 计学差异；术后24小时及术后3天，A组一氧化氮合成酶(Nitric oxide synthase， NOS)水平高于B组和C组，但与B组和C组比较无统计学差异；术后7天，A组 NOS水平继续升高，与B组和C组达到统计学差异。该研究结果提示急诊PCI术前 一次性给予大剂量阿托伐他汀强化治疗有利于STEM I患者心肌灌注恢复，并能够 降低炎症反应，改善血管内皮功能。余湘宁等14通过研究不同剂量瑞舒伐他汀 对不稳定性心绞痛患者介入治疗围手术期心肌损伤及炎性因子的影响，结果发现 与PCI术前比较，PCI术后18-24小时，20mg组患者的hs-CRP、肿瘤坏死因子a(Tumor necrosis

10、factor-a，TNF-a)、干扰素-Y (Interferon-Y，IFN-y)和白 介素-6(Interleukin-6，IL-6)水平具有下降趋势，而5mg组和10mg组患者hs-CRP 明显升高，差异有统计学差异；各组术后白介素-10 (IL-10)较术前均明显升高， 20mg组升高最为明显，差异有统计学意义。因此PCI术前给予大剂量的瑞舒伐他 汀可以更有效降低炎性因子的水平，减少术后心肌损伤，而使用5mg、10mg剂量 的瑞舒伐他汀仍不足以抑制PCI术引起的炎性因子释放。大剂量他汀类药物在PCI术前应用可能发挥的机制他汀类药物起初在临床上主要应用于降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇。

11、 现如今，随着对他汀类药物的深入研究，其临床多效性越来越受到人们的重视， 包括提高一氧化氮生物利用度、修复受损内皮、抗炎、抗氧化、促进新生血管生 成、稳定动脉粥样硬化斑块、改善内皮细胞等。他汀类的降脂作用需要一定的时 间才有作用，但多效性在服药后短时间内就可以发挥作用，目前认为服用他汀类 药物1小时内就可以改善血管的微循环，而多效性依赖于药物的剂量，所以在 PCI患者术前早期应用大剂量他汀类药物，可以使PCI患者获益更多。hs-CRP是一种炎症反应时相蛋白，主要由细胞因子刺激肝脏产生，在炎症 反应时显著升高，hs-CRP的另一个重要作用是诱导内皮细胞分泌多种炎症介质， 促使单核细胞向内膜下浸润

12、。对STEMI患者进行尸检时发现，粥样硬化斑块破裂 的纤维帽局部有大量活化的巨噬细胞、泡沫细胞浸润，提示炎症反应参与其中， 大量研究也证实hs-CRP是预测心血管事件发生最有价值的细胞因子。TNF-a是 一种重要的促进炎性细胞因子，可以抑制心肌的收缩功能，激活中性白细胞，促 进中性白细胞和内皮细胞表达众多的黏附分子，导致中性白细胞在组织中聚集， 引起组织损害。IFN-Y是一种促炎细胞因子，主要由动脉粥样硬化斑块内的Thl 细胞产生，它可增强斑块内T淋巴细胞的聚集，促进抗原提呈细胞（Antigen presenting cell，APC）的活化，并上调各种促Thl细胞分化的各种细胞因子的分 泌。

13、IL-10是Th2分泌的细胞因子，被认为是拮抗促炎因子分泌的抗炎因子。 Derkaez等15 研究结果证实，血清IL-10的增加有助于减少PCI术后心肌损伤。目 前已确认，慢性炎症过程参与了冠心病的整个发生发展过程。在急性冠脉综合征 患者中，病灶局部可产生急性炎症，释放炎症介质，诱导白细胞聚集，促进斑块 破裂及血栓形成。在接受PCI治疗的不稳定冠心病患者中，患者的预后仍然与炎 症反应进程密切相关US他汀类药物在冠心病急性期有明确抗炎作用，该作用 独立于调脂作用。他汀可明显降低IFN-Y、TNF-a、IL-6及CRP等促炎症因子， 且他汀类药物抗炎强度呈剂量依赖性。多项研究17-20 均提示无论

14、是阿托伐他汀还 是瑞舒伐他汀，PCI术前给予负荷量他汀可显著降低hs-CRP、IL-6、可溶性细胞 间黏附因子（soluble intercellular adhesionmolecule，sICAM）、基质金属蛋白酶9（MMP-9）等炎症因子，而随着阿托伐他汀剂量的升高，其抗炎作用越显著， 有利于预防再狭窄。直接PCI术前给予负荷剂量他汀药物改善患者术后的冠状动脉血流及心肌灌 注21，但其机制目前仍未清楚。研究发现缺血再灌注后内皮损伤、微血管痉挛、 血小板的活化、栓塞和微血栓形成导致心肌微循环结构损伤或功能障碍是影响 PCI术后心肌灌注的重要病理生理机制，而良好的微循环状态与血管内皮细胞功

15、能密切相关。内皮素（Endothelin，ET）与一氧化氮（Nitric oxide，NO）均为反 映内皮功能的重要指标22,23，ET具有促进血小板黏附、聚集而致血栓形成的作 用。NO为重要的舒张冠状动脉物质，此外NO还能抑制血小板聚集、黏附及减 轻炎症反应，防止血栓形成，降低血液粘滞度，增加侧支血流从而改善微循环。 陈章强等24 研究发现对ACS患者PCI术前给予负荷阿托伐他汀，术后给予高维持 量的阿托伐他汀能明显降低血小板活性因子（CD62P和GP II b/IIIa）、ET-1的表达 水平，升高NO水平，同时提高心脏收缩功能。纤溶系统是机体防止血管内血栓 形成的重要途径，其活性受组织型

16、纤溶酶原激活剂(Tissue type plasminogen activator, t-PA )和血浆纤溶酶原激活物抑制剂-1 (Plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1)的调节。心肌梗死患者常合并纤溶功能紊乱，表现为t-PA水平降低和PAI-1 水平升高，从而妨碍细胞外基质和纤维蛋白降解，加速胶原沉积和促进血栓形成。 刘学军等25 在ACS患者PCI术前分别给予不同剂量的阿托伐他汀，结果发现负荷 剂量组术后黏附分子sICAM、血管细胞黏附分子(soluble vascular cell adhesion molecule-1，sVCAM-1)、纤溶分

17、子PAI-1显著降低。雷晓明26等回顾性研究入选 了 162例STEMI患者，随机分为他汀组(术前给予80mg阿托伐他汀)和对照组(术 前不给于他汀类药物)，结果发现他汀组患者术后心肌灌注水平、血管内皮细胞 功能和纤溶活性的指标均优于对照组，CK-MB峰值低于对照组，术后1周患者 左室射血分数(Left ventricular ejection fraction，LVEF)高于对照组。提示STEMI 患者PCI术前使用大剂量他汀能改善术后患者的心肌灌注水平，保护缺血心肌， 其机制与改善血管内皮功能及纤溶活性相关。此外有研究提示PCI术前应用负荷 剂量阿托伐他汀能有效抑制血小板活化、聚集，从而减

18、少PCI术后血栓事件的发 生27。平滑肌细胞的增殖和迁移伴随脂质沉积是动脉粥样硬化及血管成形术后再 狭窄时血管壁的主要病变。抑制平滑肌细胞的增殖和迁移是阻止动脉粥样硬化和 血管成形术后再狭窄的重要环节。胆固醇合成的中间产物如甲羟戊酸等类异戊二 烯类是细胞增殖所必需的物质，因此凡能阻断甲羟戊酸代谢通路的药物都具有抗 细胞增殖的作用。而他汀类能阻止甲羟戊酸合成，减少胆固醇生物合成途径中其 他几种重要的类异戊二烯中介物的生成，因而能抑制细胞增殖。他汀类药物还可 促进急性缺血后的血管新生，加速球囊损伤血管的再内皮化并减少新内膜形成， 而这两个作用均与内皮祖细胞密切相关。内皮祖细胞可以自我增殖，定向分化

19、为 血管内皮细胞。他汀类主要通过促进骨髓内皮祖细胞动员及分化；抑制内皮祖细 胞的衰老，促进其增殖；增加循环内皮祖细胞的数量；上调内皮祖细胞整合素的 表达，提高其黏附能力；增强内皮祖细胞迁移能力从而促进缺血部位的血管新生， 修复损伤内膜，益于冠心病的防治。问题及展望已有大量研究证实PCI术前应用负荷剂量他汀类药物可以减少心肌损害， 改善患者手术预后。无论是稳定性心绞痛的患者还是急性冠脉综合征患者，PCI 术前应用负荷剂量的他汀类药物较常规剂量或小剂量他汀类药物，可使患者受益 更多。且目前认为负荷剂量他汀类药物在治疗中发挥的临床多效性独立于其降脂 作用。然而他汀类药物的不良反应与剂量呈正相关性，无

20、论是肝功能损伤还是横 纹肌溶解的发生机率都呈剂量依赖性。潘朝锌等28的研究将60例ACS患者随机 分为两组，24小时内分别给予阿托伐他汀20mg/d和60mg/d，用药时间1年， 结果提示两组胃肠道反应、谷丙转氨酶轻度增高等不良反应无显著差异，均未见 明显肝肾功能损伤、肌溶解及其它不良反应，且60mg/d组调脂及减少心血管事 件作用更佳。徐长福等29的研究对确诊为STEMI的患者PCI术前给予阿托伐他 汀80mg，术后予以40mg/d继续治疗1个月，全程观察肝肾功能等药物安全性指 标，结果提示围术期使用负荷量阿托伐他汀是安全的。胡海雷等30在择期行PCI 术的老年（年龄N60岁）不稳定型心绞痛

21、的患者中观察到PCI术前给予负荷量 瑞舒伐他汀（20mg）组与对照组均无肝毒性和肌毒性发生，提示PCI术前应用 负荷量瑞舒伐他汀对老年冠心病患者亦是安全有效的。虽然目前多项研究证实了 大剂量他汀类药物治疗的安全性，但由于个体差异、药物相互作用等影响，临床 在应用大剂量他汀类药物时，应注意监测可能发生的不良反应。尽管已有一系列 的研究提示在PCI术前给予大剂量他汀类药物治疗可使患者进一步获益，但是大 剂量他汀类药物治疗对PCI患者预后的影响仍缺乏大样本、长期随访的前瞻性随 机对照的研究证实。参考文献Cannon CP, Steinberg BA, Murphy SA, et al. Meta-a

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