医学专题药品生产验证(工艺验证)

1、 药品生产验证 (工艺验证) 阮正帼12021/7/20 星期二 一、概述（一）目的 工艺验证目的是证实某一工艺过程确实能稳定地生产出符合预定规格及质量标准的产品。 即通过验证,证明被验证的产品工艺处于“受控状态”22021/7/20 星期二重要性：产品质量保证目标： 1、产品的设计和产生应符合优质、安全和有效的原则； 2、产品质量应在药品生产全过程中形成； 3、生产工艺中的每一个环节都能得到控制。 工艺验证是确保质量目标的关键要素。32021/7/20 星期二 产品质量全过程 体现环节 质量产生阶段-市场调研,产品开发 质量形成阶段-药品生产,过程监控 质量实现阶段-产品上市,用户反映420

2、21/7/20 星期二（二）含义 验证：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。 规范附则第八十五条 验证对象 目的 活动过程 体现方式52021/7/20 星期二意义： 验证是正确地、有效地实施GMP的基础。 GMP特点： （1） 体现在文件的全面性和重要性上 GMP的四个一切：一切行为有规范、记录、复核、监控。 （2）体现在GMP的动态管理上 动态管理的重要举措： 过程监控 验证/再验证 不断修订规程 始终如一的培训、教 育、达到知识的增值。62021/7/20 星期二 （3） 体现在药品生产全过程监控上 全过程监控重点在以下五个环节： 物

3、料采购-供应商QS审核 物料使用-验收入库 中间产品流传-过程监控 成品销售-成品放行 药品退货等-市场监督等72021/7/20 星期二 （4） 体现在质量观念的转变上 质量控制-事后把关抓结果转变到事先控制抓原因； 质量内涵-“符合性”转变到“适用性”。（5）体现在严密的、有效运行的QAS上 实施GMP的过程也是QAS运行的过程。 预防性的企业文化要素就体现在对质量意识的理念上和质量体系的建设上，这也是实施GMP的中心指导思想。82021/7/20 星期二 具体体现有： 1、验证是一个证实或确认设计的过程； 2、验证是一个确立文件的过程； 3、验证是一个提前发现问题的过程。 （验证时可安排

4、最差条件试验、极限试验和挑战性试验）92021/7/20 星期二 最差条件试验: 指导致失败几率比正常情况高得多的试验条件。 极限试验: 指采用控制指标的上下限试验。 挑战性试验： 指在灭菌或清洁验证时，加入活菌试验。102021/7/20 星期二（三）验证、确认与认证 1、验证（ISO 8402） 通过检查和提供客观证据,表明规定的要求已经满足的认可。 2、确认 （ISO 8402） 通过检查和提供客观证据,表明一些针对某一特定予期用途的要求已经满足的认可。112021/7/20 星期二 3、认证 “ 第三方依据程序，对产品、过程或服务，符合规定的要求，给予的书面保证。” 4、 药品GMP认

5、证： “是国家依法对药品生产企业实施监督检查，并取得认可的一种制度，是药品生产全过程是否符合药品GMP标准的确认。” 认证机构 认证依据 认证对象 认证标准 认证证书 122021/7/20 星期二参考资料 资 料 名 称 组编部门 出 版 社 日 期药品生产质量管理规范实施指南 制药工业 协会 化学工业 出 版 社 2001.8中药GMP实施手册中国中药协会电大出版社 2001.9 一GMP132021/7/20 星期二 二验证 资 料 名 称 组编部门 出 版 社 日 期 药品生产 验证指南 SFDA药品认证管理中心化学工业 出 版 社2003. 药品生产 验证指南(中药部分)SFDA药品

6、认证管理中心化学工业 出 版 社142021/7/20 星期二三认证 资 料 名 称组编部门出 版 社 日 期 药品GMP检查指南（通则） SFDA药品认证管理中心化学工业 出 版 社药品GMP检查指南（中药制剂，中药饮片分册）（生物制剂分册）SFDA药品认证管理中心化学工业 出 版 社152021/7/20 星期二（四）工艺验证与工艺试验 时 段 内 容 目 的工艺试验工艺开发过程中工艺条件的优选试验确定最佳工艺条件工艺验证正式投产前工艺条件的稳定性考察证实设定的工艺条件稳定、可靠162021/7/20 星期二二、工艺验证方式与条件1、前验证 前验证是指新工艺、（新产品、新设备等）在正式投入

7、生产使用前，必须完成并达到设定要求的验证。前验证 常用于：产品要求高或有特殊质量要求的产品；靠生产控制或成品检验不足以确保重现性的工艺过程；缺乏历史资料的新产品、新工艺、新设备、新系统等。172021/7/20 星期二（1）条件 1) 有较充分和完整的设计开发资料; 2) 试验记录，记录中反映出数据没有明显的异常波动情况； 3) 设计参数已经优选确定，控制范围已明确； 4) 产品的稳定性试验已有结论。182021/7/20 星期二（2）步骤预验证-从中试开始，确认工艺条件的（合理性）；运行验证-确定商业批次的试生产，制定现行的生产工艺规程；（适用性）性能验证-验证现行生产工艺规程可控性和重现性

8、，确立正式的工艺规程；（稳定性）产品验证-按工艺流程进行系统的验证，产品符合标准要求。（符合性） 192021/7/20 星期二2、同步验证同步验证是指生产中某项工艺、设备或系统等运行的同时进行的验证。（1）条件各环节生产操作的工序能力较充分；生产条件较稳定，有相当的经验和把握；过程监控计划较完善；相关内容的验证结论稳定、可靠。202021/7/20 星期二（2）步骤 确定验证对象； 确定验证的文件依据； 确定变量标准及限度范围； 确定试验项目、内容、数量、批次及记录方式； 确定取样、检测、数据分析方式和方法； 按规定进行验证试验，并记录； 数据分析、结果、结论、评价等； 批准结论。21202

9、1/7/20 星期二3、回顾性验证回顾性验证是指以历史数据的统计分析为基础，旨在证实正常生产的工艺条件适用性的验证。（1）条件历史资料较完整，能取到足够的连续批次或生产时间的数据；有以数值表示的，可以进行统计分析的检测结果；产品的质量数据能确切的反映出相应的工艺条件；有关的工艺变量是标准化的，且始终处于受控状态。222021/7/20 星期二（2）步骤确定验证对象；根据验证对象确定选用的历史资料；按随机取样的原则及选用的数理统计工具收集数据；按规定方法进行数据汇总、整理；按统计规律进行数据分析；按判断原则得出结论；结论经规定程序审核、批准；按提供的信息改进、提高。232021/7/20 星期二

10、4、再验证 再验证是指对产品已经验证过的生产工艺、（关键设施及设备、系统或物料）产品，在生产一定周期后进行的验证。 以下情况常需进行再验证：关键工艺、设施、设备等生产一定周期后；影响产品质量的主要因素发生改变时；趋势分析中发现有系统性偏差；批次量发生数量级变更；法规要求或体系认证需要再验证。242021/7/20 星期二五、工艺验证的相关内容 工艺验证必须在以下相关内容验证的基础上进行，排除其它影响因素后的工艺验证结论才真实、可靠。 工艺验证涉及的相关验证，包含了药品生产验证的全部内容。252021/7/20 星期二（一）厂房验证 适应工艺流程的厂房布局； 适应生产规模的空间和面积； 适应制药

11、卫生的生产环境； 适应剂型要求的洁净度级别及其控制参数等。262021/7/20 星期二（二）设施验证 空气净化系统、工艺用水系统、除尘系统等应符合设计要求； 水、电、气、汽、冷等公用工程系统应满足工艺要求。272021/7/20 星期二（三）设备验证 设备验证是指对药品生产设备的设计、选型、安装、运行及性能的正确性及工艺适应性的测试和评估，证实该设备能达到设计要求及规定的技术指标，并能满足药品生产的需要。282021/7/20 星期二设备验证程序：1 预确认-对设备设计与选型的确认。 1） 内容设备性能的适用性；动力、能源的配套性；供应商的可信性等。 292021/7/20 星期二 2）文件

12、设备的设计要求（材质、结构、零件、计量等）；各项技术指标要求；设备的先进性、价格；供应商的基本情况等。302021/7/20 星期二2安装确认-对设备安装情况的确认1）内容 设备的开箱验收； 安装地点及安装状况； 计量仪表的精确度及通用性； 设备相应的公用设施配套情况； 部件与备件的配套与清点等。312021/7/20 星期二2）文件 设备规格标准与使用说明书； 设备安装图及质量验收标准； 设备部件与备件清单； 设备相应的公用工程及建筑设施资料； 安装、操作、清洁的SOP草案 有关记录表格等。322021/7/20 星期二3运行确认1）内容 按SOP草案对设备的单机或系统进行空载试车； 考察设

13、备运行参数的波动性； 对仪表在确认前后各进行一次校验，以确定其稳定、准确； 设备运行的稳定性； SOP草案的适应性。332021/7/20 星期二2）文件安装确认记录与报告； SOP草案； 运行确认项目、试验方法、标准参数及限度范围； 设备各部件用途说明； 仪器、仪表校验记录及合格证； 工艺过程的详细描述等。342021/7/20 星期二4性能确认1）内容 空白料或代用品试生产； 产品实物试生产； 进一步考察运行确认中参数的稳定性； 产品质量检验；2）文件 设备使用SOP； 产品生产工艺规程或产品岗位SOP； 产品质量标准及检验操作规程等。352021/7/20 星期二（四）物料验证 药品生产

14、的物料验证主要是对物料质量的确认，也包括对主要辅料和包装材料的确认。 内容1、物料供应商质量体系的评估；2、物料稳定性试验；3、物料试生产，确立内控标准。362021/7/20 星期二（五）清洗验证 清洗验证是指对设备、管道、容器具等清洗有效性的验证，目的是证明所采用的清洗方法确能避免产品及洗涤剂残留的污染。1、对象 制剂设备、毒性药材生产设备，(如蒸、炒、炙、煅)以及提取、浓缩、干燥、粉碎等设备、管道及容器具等。372021/7/20 星期二2、清洗SOP内容1）明确清洁人员的职责及清洗过程中的注意问题；2）明确清洁的对象及具体要求；3）明确清洁的范围及步骤；4）清洁剂的名称及配制方法；5）

15、所用清洁工具及其清洗、干燥、存放；6）清洁过程的记录及监控；7）清洁后设备的储存期和有效期，及超期处理办法；8）清洁SOP的培训。382021/7/20 星期二3、检查1取样 1）洗液法：取清洗后最终淋洗水定容后作为被检样品； 2）擦拭法：常用清洁棉签擦拭指定区域的一定面积定容后作为被检样品。392021/7/20 星期二2可接受标准1）残留量限度 化学残留量 10ppm （上批产品对下批产品的污染量 10mg/kg） 生物活性成分 1（上批产品的残留量 其正常治疗日剂量的1） 不得有可见残留痕迹 2）微生物限度 3）其它 如pH值、澄清度、定性等402021/7/20 星期二3可接受标准的确

16、定取样时需确定的参数： 1）下一品种的批量 （A） 2）最后一次情洗液体积 （B） 3）取样面积25cm （C） 4）与产品接触的总表面积 （D） 5）取样效率，一般以50%计 （E） 6）药理活性最低剂量 （F） 7）日最高剂量 （G）412021/7/20 星期二残留量限度计算： 10 ppm 0.001 (1) 洗液法 10 ppmAE / B 0.001FA/G1/BE 擦拭法 10 ppmAEC / D 0.001FA/GC/DE微生物限度： 洗液法 50CFU/ml 擦拭法 100CFU/棉签 （非无菌制剂） 422021/7/20 星期二 示例1 （混合设备）洗液法： 已知甲产品

17、溶解度最小,即最难清洗,则在甲产品生产后进行清洗，取最终淋洗水作残留量限度检测。 乙为批量最小产品，170kg / 批（A） E=50% B=25000ml 则对照品取样量为： 10ppm 50% 1.7 1011 g / 25000ml =34 g / ml 设最终淋洗水取50 ml 则甲产品取样量为： 34 50 / 1000=1.7mg 定容后（ 50 ml）为比色可接受标准的对照品溶液。432021/7/20 星期二示例2混合设备验证方案 项目名称：三维运动混合机清洁验证 验证编号： 验证方案审批表：（略） 验证小组成员及分工：（略）一、概述 1、设备名称： 三维运动混合机 2、设备型

18、号： SBH-600 3、生产厂家： 4、企业设备编号：442021/7/20 星期二二、验证目的 确认拟定的清洁操作规程的适用性。即按清洁规程对混合机清洗后、证明上批产品的污染量控制在允许限度内，确保产品质量。 452021/7/20 星期二 三、验证条件 1、文件依据 （1）三维运动混合机清洁 SOP； （2）产品溶解度试验结果； （3）甲产品含量测定检验操作规程； （4）微生物限度检验操作规程； （5）清洁度检查方法 2、设备、计量器具 （1）混合机设备验证结论符合要求； （2）计量器具、测试仪器、设备容器等检定合格； （3）其它。462021/7/20 星期二四、验证内容 （一）产品选

19、择 产品 甲 乙 丙 丁 批量（kg） 300 250 350 250 水中溶解度 + + + + 甲产品溶解度最小，即最难清洗，选择在总混甲产品换丁产品（批量最小）后进行清洗。472021/7/20 星期二（二）清洗流程 1、可拆卸部分： 拆下投料、出料口盖及部件 在清洗间饮用水洗净无污物 用纯化水冲洗干净 晾干使用前用75%乙醇擦拭2、不可拆卸部分：擦拭混合机外壁及机座等部位以饮用水冲洗混合机内壁无污物 用定量纯化水冲洗 2次 晾干使用前用75%乙醇擦拭482021/7/20 星期二（三）清洗可接受标准 1、残留量限度（1）化学残留量 10ppm（2）生物活性残留量 1（3）清洁度 设备内

20、表面无可见残留物痕迹； 白布擦拭无污迹； 最终淋洗水澄清。2、微生物限度 100CFU/ml +（纯化水空白对照）CFU/ml3、其它492021/7/20 星期二（四）可接受标准的确定 1、有关参数： A =250kg B = 25000ml C = 25 cm2 E =50% D： 混合机 r =60cm h =200cm D =2r h + r 2 2 = 97968 98000 cm2 F：甲产品剂量 每日23次，每次12片，每片0.25g， F=250mg G：丁产品剂量 每日3次，每次24片，每片0.30g， G=300mg2、生物活性残留量： 可接受甲产品残留量限度为： 0.00

21、1 250mg 250000000mg / 3600mg 252 2 / 98000 2 50%=4.42mg /棉签502021/7/20 星期二 （五）验证试验 1、清洗混合机（按混合机清洁SOP操作） 清洗记录 可拆卸部分 不可拆卸部分 备注生产品种换产品种清洗内容清洗时间清洗程序清洗剂目测结果 操作人 复查人 日期512021/7/20 星期二2、效果评价（1）残留量限度检测 取样 验证小组内质量人员用合适溶剂（产品检验操作规程规定溶剂）湿润2个棉签，分别在混合设备上下接口部位按55cm进行擦拭取样。取样时应平稳而缓慢地擦拭混合设备内表面，先纵向移动，翻转棉签后横向移动，每支棉签擦拭应

22、覆盖（25 cm2 ）整个表面。棉签以适量溶剂洗脱后为检品。 检测 对照品：精密称取甲产品 4.42mg /2(2个棉签)= 2.21mg按甲产品检验操作规程含量测定项下检测，得含量值（对） 检品：按上法操作，得含量值（检）522021/7/20 星期二 判断 可接受结果应： 检品含量值 结果记录 批次 对照品含量 检品含量 结果批号 1批号 2批号 3对照品含量值。测试人 复核人 日期532021/7/20 星期二（2）微生物限度 取样 同残留物限度检验，应用无菌棉签蘸取少量生理盐水湿润后取样。 检测 以灭菌生理盐水摇匀后，按微生物限度检验操作规程检测。 判断 微生物数 100CFU/ml

23、+（纯化水空白对照）CFU/ml 记录 批次 100+空白对照 检品数结果 批号1 批号2 批号3 测试人复核人日期542021/7/20 星期二（3）清洁度 以洁净白布擦拭应无污迹和无残留物痕迹 。 取最终淋洗水50ml与纯化水50ml分置比色管对比，应一样澄清。 记录 项目 要求批号1批号2批号3备注白布擦拭无污迹比色对照应澄清 结 果 测试人 复核人 日期 552021/7/20 星期二 注： 1验证试验的每项内容要求至少重复次； 2含量应做平行样，相对误差符合要求后以平均值记录； 3检验原始数据及数据分析置附件。 五、综合分析与总体评价 （包括偏差分析与漏项说明）六、总结论562021

24、/7/20 星期二七、再验证计划 1、定期2年后再验证； 2、清洁规程修改； 3、清洁剂改变； 4、品种改变或增加新品种； 5、设备更新等。八、确立文件（略） 注：混合机清洁SOP中含清洁效果评价方法，生产中设备清洁后，做清洁度检查。九、审批意见 审核人 批准人 日期十、验证证明 （ 证书、证明或其它）572021/7/20 星期二 当可接受标准量很小时,样品处理方法： 对照品溶液加入法 增加取样面积或取样量 浓缩法582021/7/20 星期二（六）检验方法验证：为确保检验方法的准确、可靠进行的验证。1、内容 1）人员-消除操作误差； 2）分析仪器-性能稳定； 3）检验方法-适用性试验。59

25、2021/7/20 星期二 2、适用性试验 1）准确度试验-测定值与真值的接近程度； （如对照、空白、加样回收率试验等。） 2）精密度试验-一组测量值彼此的符合程度； 3）线性范围试验- 线性：所用分析方法在给定范围内取得与样品中供试物浓度成比例的试验结果的能力； 范围：利用给定分析方法取得精密度、线性 均符合要求的供试物浓度的变化范围。 602021/7/20 星期二4）选择性试验 指检品中共存多种成分时，对其中某种成分准确和专属的检测能力。 5） 检测限试验 指测量方法在规定条件下对样品中供试物最低检测限度。 6）其它 如定量限、耐用性、重现性等。 检验方法验证也可在工艺条件无变化，且有完

26、整的批记录情况下，收集一定数量的数据做回顾性验证。612021/7/20 星期二（七）产品验证 证明全过程的生产工艺所生产的产品符合预定的质量标准。 产品验证（产品性能验证），按每个品种进行，是在各工序工艺验证合格的基础上进行的系统的全过程工艺的验证。 产品验证是验证工作的最后阶段，也是对药品生产各项验证工作的综合考察，实际上是在特殊监控条件下的试生产。622021/7/20 星期二 产品验证后应进行技术检验， 证明产品质量符合要求。 1）批准的规格标准（药品标准）与实际合格产品比较； 2）确定用于检验方法的有效性，才能证明产品合格的有效性； 3）确定了规格标准（内控标准）改变的控制程序。63

27、2021/7/20 星期二 （八）计算机验证 证实计算机系统能按设计程序持续、可靠、稳定的运行。 1、验证内容 自动控制（工艺、质量检验、在线清洗、在线灭菌等） 批次追踪 库房管理（物料控制、成品放行等） 基础数据控制（生产处方、批生产文件、信息处理等）642021/7/20 星期二2、验证程序 （1）预确认： 系统定义-确定整个系统的流程； 系统设计-编制功能需求（含总体设计及详细设计）； 软件设计- 软件系统的开发和管理。 （2）安装确认： 确认硬件安装符合技术要求。 （3）运行确认： 证实系统或各部件在规定范围内运行的正确性和精确性。652021/7/20 星期二（4）性能验证： 1）基

28、础数据验证-所有数据均应检验并审批确认，如控制点、数字变量、计时器等； 2）系统验证-测试全系统功能应符合设计要求； 3）工艺验证-工艺过程控制系统、实验室用系统、数据储存系统、检索系统等的验证。662021/7/20 星期二（5）再验证： 当系统中发生变更或使用一定时间后应再验证。 （6）验证文件： 技术文件-验证方案、记录、报告、审批、证书等； 管理文件-安全规程、操作规程、维护及检修规程、培训规程等。672021/7/20 星期二各验证的相关性： 基础 设备 剂型 品种 目的 性能确认 工艺验证 产品验证厂房与设施验证 重现性物料验证 工艺参数（条件） 可靠性清洗验证检验方法 产品性能（

29、质量标准） 符合性 稳定性682021/7/20 星期二六、工艺验证程序1、确定验证项目 根据企业验证计划，提出具体验证项目 ，会审、批准后立项。2、制定验证方案 方案由各验证项目小组负责起草，并根据专业分工，分别编制。692021/7/20 星期二 3、组织实施验证 1）准备工作-设备、仪器、试剂、物料、标准器及SOP等； 2）修改或补充方案-实施中需修改或补充方案的，应有正式报告，批准后执行； 3）填写记录-实施情况认真记录在事先设计好的表格中，仔细分析； 4）小结与评价-分阶段做好小结与评价工作。702021/7/20 星期二4、验证报告及审批 1）核对审查-按照验证方案核对各阶段的验证

30、工作； 2）整理汇总-数据整理分析后，以技术报告形式总结验证结果； 3）验证报告-小组编制验证报告，并提出最终评价和结论； 4）审核批准-验证总负责人审核、批准并签署意见。712021/7/20 星期二 5、发放验证证书 验证总负责人签发验证证书。 6、验证文件管理 验证立项、方案、记录、报告、 证书等应归档保管； 确立的文件按企业“文件全过程管理规程”批准后下达。 7、再验证 按验证报告中再验证计划定期实施 722021/7/20 星期二七、工艺验证内容1、工艺参数的可控性与重现性；2、收率与物料消耗的稳定性；3、中间产品与成品质量的符合性。732021/7/20 星期二注意： 1 、有各种

31、操作SOP，包括检验SOP（草案）； 2、各工序确认内容的测试项目应有较强的针对性； 3、收集数据应仔细、清楚，能反映事实； 4、慎重选用“最差条件试验”或“极限试验”； 5、试验有足够的重复次数，证明其重现性； 6、分清“时间”是工艺参数还是稳定性考察条件； 7、内容中不应有工艺参数的优选试验； 8、产品质量应符合内控标准要求 。742021/7/20 星期二内控标准的制定：原则 指标值高于（等于）法定标准 指标值经过验证或稳定性试验制定 内容增加检测项目提高控制指标值 要求 全面性 适用性752021/7/20 星期二注意： 内控标准是企业执行的唯一标准； 内控标准是质量管理部门的主要职责

32、； 内控标准针对检品的整体而言。762021/7/20 星期二八、工艺验证文件（一）验证管理文件1、验证管理规程；2、验证组织机构；3、验证机构及人员职责；4、验证项目计划、立项、审批程序；5、验证方案的编制与审批程序；6、验证组织实施SMP；7、验证文件归档保管SMP；8、其它。772021/7/20 星期二1、验证管理规程 （示例） 1）验证含义、条件、注意等；（含前、同步、回顾性及再验证） 2）验证机构与职责； 3）验证范围；（结合企业生产剂型、品种提出） 4）验证程序；（计划、方案、审批、记录、总结、分析、报告、结论、审核、批准、证书、文件、归档、保管等）782021/7/20 星期二

33、2、验证组织机构 ( 示例图 ) 企业主管负责人 验证领导小组或 验证管理委员会 工艺验 工程验 检验验 物料验 其它验 证小组 证小组 证小组 证小组 证小组 工艺 设备 检验 供应商 产品 设施 计量 储存期 其它792021/7/20 星期二 3、验证机构的主要职责 (示例 ) 1）制定和修订验证管理规程；2）制定验证计划，并监督实施；3）组织验证方案的会签和审核工作；4）日常验证活动的组织和协调；5）参加有关项目的验证活动；6）验证文件管理工作。802021/7/20 星期二4、验证组织实施（示例） 1）必须是批准的验证方案； 2）参加验证人员的培训、考核，能严格执行方案、认真记录；

34、3）做好验证前的准备工作；（物料、场地、设备、标准器、测试仪器、取样器具及验证标准文件和记录等） 4）需调整或补充方案应经批准； 5）数据统计分析、认真总结、报告内容完整、结论明确； 6）文件归档，正式确立的文件执行企业“文件全过程 SMP”812021/7/20 星期二（二）验证项目文件1、验证方案 （1）封面 - 项目名称、编号、验证方式、起草人、起草日期、审核人、审核日期、批准人、批准日期等。 （2）概述 - 方案的文件依据、验证条件、验证范围、验证时间及进度、参加验证人员及分工等。822021/7/20 星期二 （3）内容- 验证对象、目的，试验内容、方法及次数，检验方法及认可标准，试

35、验用仪器及设备，试验场地、记录及审批表格等。2、试验结果及记录 （1）测试数据的原始记录； （2）试验数据的汇总、整理与分析； （ 3）偏差分析与漏项说明等。832021/7/20 星期二 3、验证报告（1）封面（2）概述 验证实施情况概要及说明（3）验证结果与小结 对应的验证方案，完整的验证记录，检查分析，可接受标准，结果评价等。842021/7/20 星期二 （4）验证结论及总体评价 （5）再验证计划 （6）确立的正式文件 （7）审批者签名、日期4、验证证明 验证合格证明或验证证书。 852021/7/20 星期二九、验证示例 示例一包衣工艺验证示例项目名称： 产品包衣工艺项目编号：验证方

36、式： 前验证验证目的：确认 产品包衣工艺条件有较好的适用性、重现性；包衣辅料消耗可控，物料平衡、稳定；中间产品质量符合要求。862021/7/20 星期二 方案审批： 项 目签 名日 期 起 草 人审 核 人 批 准 人 验证时间： 年 月 日 月 日872021/7/20 星期二 参加验证人员 姓 名 所在部门 职务/职称 验证分工 生产技术部 负责人 组 长生产车间工艺技术员工艺监控生产车间操作员设备操作生产技术部工艺技术员工艺设计质量管理部质量检验员质量检测设备管理部设备技术员设备检查882021/7/20 星期二、概述： 产品由糖衣改为薄膜包衣，已小试成功，并获批准，在 正式投入大生产

37、前，为考察工艺的稳定、可控，进行工艺验证。（一）验证条件 1、厂房、设施、设备等验证工作已完成； 2、计量器具已经检定合格； 3、中间产品质量检验合格； 4、检验方法适应性已经验证，符合要求892021/7/20 星期二（二）文件依据 1、 片工艺规程及包衣岗位SOP和记录； 2、设备及其清洗SOP及记录； 3、薄膜衣片内控质量标准及检验操作规程和记录； 4、有关验证证书及产品合格证 5、其它有关文件和记录。 902021/7/20 星期二、验证内容 （含搅拌、喷雾、包衣三项内容）（一）预验证 1、搅拌效果确认 （1）目的： 包衣液搅拌均匀一致； （2）标准： 包衣液均匀、无沉淀、无气泡； （

38、3）方法： 目测 （4）记录：912021/7/20 星期二 项 目工艺规定检查结果备注搅拌转速 转/分搅拌时间 分钟包衣辅料A kg包衣辅料B kg包衣液质量均匀 无沉淀 试验人 复核人 日期（5）评价与小结： 评价人 审核人 日期922021/7/20 星期二2、喷射雾化效果确认（1）目的：喷液分布均匀；（2）标准：白纸上所留痕迹分布均匀，喷射量符合规定要求；（3）方法：目测 喷射量以量筒接收测量； 均匀度用白纸在喷雾下迅速扫过，观察留下痕迹。932021/7/20 星期二 （4）记录： 项 目工艺规定检查结果备注雾化压力 Mpa喷射量 ml均匀度其它 试验人 复核人 日期（5）评价与小结

39、： 评价人 审核人 日期 942021/7/20 星期二3、包衣效果确认（1）目的：包衣工艺条件的适用性； 包衣辅料、物料平衡的稳定性； 包衣质量的符合性。（2）标准：操作条件符合工艺参数要求； 辅料用量、物料平衡控制在工艺规定范围内； 包衣片质量符合内控标准要求。（3）方法：按规定测量、结算、检测。952021/7/20 星期二（4）记录1）工艺条件 a、温度 项 目工艺规定 测定时间（min）0102030-进风温度 排风温度 片床温度 结 果试验人 复核人 日期962021/7/20 星期二 b、搅拌： 不同时间、不同位置取样观察应均一。位置工艺要求 取样时间（min）均匀一致30609

40、0120150-ABCDE结果试验人 复核人 日期972021/7/20 星期二 项 目 要求 检测 结果备注装量 / 罐 kg 时 间 小时 试验人 复核人 日期2）物料消耗项 目工艺规定实际结算 结果备注包衣液 kg包衣片 kg收 率 % 包衣片量 基片量+包衣辅料量 结算人 复核人 日期收 率 =100%C、生产能力982021/7/20 星期二3）包衣片质量 项 目标准要求检 查结 果备注 性 状 片 重 水 分 崩解时限 含 量 缺 限 其 它检测人 复核人 日期 992021/7/20 星期二（5）评价与小结 a、工艺条件 b、 物料消耗 C、包衣片质量 评价人 审核人 日期4、稳

41、定性试验： （1）条件 包衣片经加速稳定性试验（t：402，RH：75% 5%）观察产品质量情况。 （2）记录1002021/7/20 星期二 考察项目标准 时 间 （月） 结果0123外观水分崩解时限含量 试验人 复核人 日期（3）评价与小结 评价人 审核人 日期1012021/7/20 星期二 5、预验证小结与评价： （1）工艺条件：可控 / 修改 SOP （2）物料消耗：稳定 / 调整 辅料用量、收率指标 （3）产品质量：合格 / 修订 内控标准、检测项目或控制指标 评价人 审核人 日期1022021/7/20 星期二 （二）运行验证 1、目的：以商业批次试生产，确认各考察项目符合要求。

42、 2、内容：预验证各项指标无修改或修改内容影响不大，可确定商业批次试生产，否则应重新进行预验证。 3、程序：试验方法与记录参考预验证内容。（含稳定性试验） 4、技术文件：运行验证符合要求后，制订现行的各项技术文件（岗位SOP，BPR，内控标准，检验操作规程等） 5、小结与评价：1032021/7/20 星期二 （ 三）性能验证与产品验证 1、目的：进一步考察各项目的稳定性，并试生产三批，验证现行工艺的可控性和重现性。 2、内容：（同上） 3、程序： （同上） 4、文件：正式确立的各项文件，按企业“文件全过程管理规程”，批准后执行。1042021/7/20 星期二、综合分析与总体评价（包括偏差分

43、析与漏项说明）、总结论 符合验证标准，达到预定目的，工艺可行、重现性好，物耗稳定、收率控制在限度范围内，中间产品质量符合内控标准要求等。1052021/7/20 星期二、再验证计划 1、计量仪表每年检定校对一次； 2、公用工程、设备按检修计划检修后进行运行确认； 3、包衣工艺半年安排一次同步验证，一年收集水分、含量等数据作回顾性验证，观察工序受控情况； 4、包衣条件有变化时，（如厂房、设备、设施、物料等）及时安排再验证； 5、其它需要时安排。1062021/7/20 星期二、确立文件 序号 文 件 名 称文件编号确立日期批准日期执行日期文件主管部门备注1包衣岗位SOP及记录2包衣设备使用SOP

44、及记录（含辅助系统）3设备清洁SOP及记录4包衣片质量内控标准5检验及取样SOP及记录6包衣过程监控SOP及记录7辅料消耗定额及收率8其它1072021/7/20 星期二、审批意见： 审核人 批准人 日期、验证证书 验证项目名称 片包衣工艺验证项目编号验证结论与评价批准人日期 企业名称1082021/7/20 星期二工艺验证与产品验证关系 药材粉碎提取浓缩配料制粒整粒总混压片包衣内包外包 感冒片 * * * * * * * 健胃片 * * * * * * 消炎片 * * * * * * * 活血片 * * * * * * 安神片 * * * * * *工序品种产品验证产品验证产品验证产品验证产

45、品验证 粉碎 提取 配料 整粒 压 包 内 浓缩 制粒 总混 片 衣 包 工 艺 验 证 工艺验证1092021/7/20 星期二示例二片剂工艺验证示例（再验证）项目名称：_片工艺验证与产品验证项目编号：验证形式：同步验证验证目的：确认_片生产过程各工序的工艺条件的合理性和可靠性，在规定的SOP范围内，能稳定的生产出符合质量标准的产品。（方案审批及参加验证人员表见示例一）1102021/7/20 星期二一、概述_片系公司_产品，已有_年生产历史，为进一步证实该片工艺的稳定性和重观性，在特殊监控条件下，随生产进行三批同步验证。1、文件依据1）_片工艺规程及该片各岗位的SOP和记录；2）主要生产设

46、备使用SOP，清洁SOP和记录；3）物料、中间产品、成品的内控质量标准及检验操作规程和记录；4）其它有关文件和记录。1112021/7/20 星期二2、验证条件 1）生产该片涉及到的厂房，设备、设施等验证工作已完成； 2）计量检定，检验方法验证已完成； 3）生产工艺及工艺监控已有一定经验3、验证范围工艺流程图中各工序的工艺条件，物料消耗及产品性能的确认4、工艺流程简图 提取-浓缩净药材-粉碎灭菌-过篩-配料-混合-制粒-总混-压片-包衣-内包-外包 1122021/7/20 星期二 规范的工艺流程图： 物料_工艺流程的主体,圆形图示； 工序_物料必经的加工步骤,长方形图示； 物流_工艺流程中物

47、料的流向,箭线图示；检测工序管理点，菱形图示。 (箭线边)1132021/7/20 星期二 工艺流程图示例： 净料 粉碎提取灭菌浓缩配混制粒辅料 总混 整粒辅料1142021/7/20 星期二 检 测 压 片检 测包 衣内 包内包材外 包外包材检 测 待验库成品库300000级1152021/7/20 星期二二、验证内容（一）提取、浓缩1、确认内容 工艺条件：提取、浓缩工艺条件的可控性； 物料消耗：浸膏收率的稳定性； 产品性能：浸膏质量的符合性。2、物料 A-kg，B-kg，C-kg，-合计-kg.3、主要设备与操作 -型多能提取罐浓缩机组及其使用、清洗SOP.4、检测 -片浸膏质量标准及检验

48、操作规程。1162021/7/20 星期二5、记录（1）工艺条件 项 目工艺规定01批02批03批备注提取 加水量 /kg蒸气压/Mpa温度 /时间 /h浓缩温度 /真空度/Mpa时间 /h 结 果 操作人 复核人 日期1172021/7/20 星期二（2）浸膏收率与质量 项 目指标要求01批02批03批备注 相对密度 性 状出膏量 / kg干燥失重 /%干膏量 /kg收率 /% 结 果 操作人 复核人 日期 1182021/7/20 星期二收率=（干膏量/药材总量）100% 6、评价与小结 评价人 复核人日期注：以下工序的编写格式同（一），只需将各工序实际内容编入，本例只将各工序记录表格中项

49、目列出，供参改。1192021/7/20 星期二 （二）粉碎、过篩1、确认内容工艺条件：粉碎、过篩工艺条件的可控性；物料消耗：药粉收率稳定在规定限度范围内；产品性能：药粉性状、细度、水分等符合质量标准。2、物料A_kg，B_kg，C_kg, 合计_kg。3、主要设备与操作_型粉碎机 ， 型篩粉机及其使用、清洗SOP。4、检测_药粉细度质量标准及检验操作规程。1202021/7/20 星期二5、记录 （1）工艺条件 项 目指标要求01批02批03批备注进料速度温度 / 噪音药粉装量/次篩粉时间结 果 操作人 复核人 日期1212021/7/20 星期二（2）药粉收率与质量 项 目指标要求01批0

50、2批03批备注 细 度 水 分 微生物数 药 粉 量 出 粉 率 结 果 测试人 复核人 日期收率 = （粉、篩后量/粉、篩前量）100% 1222021/7/20 星期二（三）制粒（一步造粒）（1）工艺条件项目：药粉量，辅料量，浸膏量，药粉混合时间，进风温度，排风温度，物料温度，喷雾压力，喷雾速度，干燥时间等。（当一批料分数次制粒时应有每次工艺条件的记录，取平均值为批记录数据）。（2）颗粒收率与质量项目：性 状，粒度，水分，颗粒量，收率等。收率=颗粒量/（药粉量+辅料量）100%1232021/7/20 星期二（四）整粒、总混（1）工艺条件项目：整粒-筛网目数，加润滑剂量，装量/次（加颗粒量

51、），筛粒时间等。 总混-装量，转速，时间等。（2）颗粒收率与质量项目：性状，均匀性，粒度，水分，含量，颗粒量，收率等。注：含量以平均值计入，且数值应经t检验当P0.05时，数据有效。1242021/7/20 星期二方法：混合出料时，分5次间隙，以代表不同层次，每次在盛料容器的5个部位取样混合为一个样品，25次取样共获5个样品，为a、b、c、d、e其记录与计算如下：abcdexstp结果01批02批03批 a+b+c+d+e （xi-x） 5 n-1 x-0 0 ：含量指标要求 s n：样品数，本例n=5X = S = t = n1252021/7/20 星期二 例：含量要求 5 % , 样品含

52、量 a b c d e x s t p01批5.25.45.05.15.25.180.152.680.05 t = = 2.68 5.18 5.0 0.1550 = 5.0也可计算 RSD值检验 本例 RSD = 100% = 2.89%0.155.181262021/7/20 星期二 t应 0.05 为0.05时，t0.05表值，查t分布系数N=n-1栏数值，如本例N=n-1=5-1=4，t0.05为2.78，计算t的绝对值=2.680.05，数据有效。 收率=混合后颗粒量/（混合前颗粒量+润滑剂量）100%1272021/7/20 星期二（五）压片（1）工艺条件项目：冲模，压力，转速，片重

53、g/10片*等。*在操作过程中，操作工按常规的片重，可以图表记录，下例为统计图，也可以控制图记，然后以平均值或整批平均取样称重后记录。片重 g/10片 TUMTL15分钟一次1282021/7/20 星期二 （2）片收率与质量项目：性状，外观，平均片重g/20片%，片重差异g/片%，水分，硬度，崩解时限，含量，收率等。收率=（片重量/粒重量）100%（六）包衣（薄膜包衣）（1）工艺条件项目：进风温度，排风温度，装量kg / 罐，转速，雾化状况，雾化时间等。1292021/7/20 星期二 （2）物料消耗项目：包衣粉，包衣溶剂，其它，收率等。计算收率=（糖衣片量/平均片重）/（素片量/平均片重）

54、100%（3）包衣片质量项目：性状，外观，片重g/10片，水分，崩解时限其它等。1302021/7/20 星期二（七）内包装（铝塑泡罩包装）（1）工艺条件项目：成型温度，热封温度，压力，运行速度，规格（片/板）等。（2）物料消耗项目：PVC，PTP，铝塑板数量，收率等。计算收率=实际产量（板）/（糖衣片量/每板规格片数）100%（3）内包质量 项目：装量（片/板），密封性，湿热试验，批号，边距规格，异物碎片，其它等 1312021/7/20 星期二（八）外包装（包括装小合，热封收缩膜，装箱）（1）工艺条件项目：规格-小合（板/合），缩封（合/包），大箱（包/箱）_g_片_板_合_包_箱/批（2

55、）物料消耗项目：小合，说明书，收缩膜，封口签，装箱单，大箱，封箱胶带，产量等。成品率=（实际产量/理论产量）100%（3）外包质量 项目：包装规格，缩封质量，批号，说明书，封口，装箱单，封箱等。1322021/7/20 星期二 （九）成品综合质量（按法定标准全项检测）项目：性状，鉴别，片重差异，崩解时限，水分，含量，细菌总数，霉菌数，大肠杆菌等。三、综合分析与总体评价（包括偏差分析与漏项说明）四、结论五、再验证计划六、确立文件（有无修改内容）七、审批意见八、验证证书1332021/7/20 星期二数理统计在工艺验证中的应用一、常用数理统计方法 工艺试验：优选法、正交试验等 工艺验证： 统计检验

56、-t、F、CV、符号等； 统计工具-控制图、直方图、相关与回归、方差分析等。1342021/7/20 星期二二、基本概念（一）基本点 1、数理统计是以概率论为基础建立的应用数学； 2、 产品质量的波动遵循一定的统计规律； 3、质量控制的重点是控制系统原因所造成的波动。（二）特点 1、由局部推断总体； 2、以概率的大小作出推断。1352021/7/20 星期二（三）基本内容 1、统计观察方法的设计； 2、统计资料的分析； 3、统计规律的实际应用。（四）含义 数理统计就是通过对样本的分析来估计和推断总体。 1362021/7/20 星期二（五）名词解释 1、名词： （1）总体-指所要研究对象的全体

57、； （2）个体-指组成总体的每一个基本单位； （3）样本-从总体中随机抽出的一部分样品。 样本中所含个体的个数为样本的大小。 2、抽样要求：随机性、独立性、代表性。 3、抽样方法：单纯、系统、分层、整群等随机抽样方法。1372021/7/20 星期二4、分布： 常见的概率分布有-正态分布、t分布、x分布、F分布、二项分布、泊松分布等。（1）正态分布的性质： 1）正态分布的平均值 、曲线达最大值； 2）曲线与横坐标围成的区域总面积为1； 3）对的正、负偏差绝对值相等时的概率相等； 4）近的X概率越大，远离的X概率越小； 1382021/7/20 星期二（2）正态分布（三要领） 1） 正态分布的位

58、置由平均值 决定； 2） 标准偏差 决定正态分布形状； 3）特性值落在3 的概率为99.7%。三、统计量 1、表示中心趋向的统计量； （1）平均值（X）- 各个测量值之和除以测量次数的商； 1 nX = Xi （样本的平均值） =1 =21392021/7/20 星期二 （2）中位数（X） 数据大小顺序排列的中间数。2、表示离散程度的统计量；（1）极差 （R） 一组数值中最大测量值与最小测量值之差。 R = XmaxXmin （2）标准偏差（s） 所有数据对平均值的平均偏离程度。 （Xi - X ） n-1 （样本的标准偏差）S =1402021/7/20 星期二 标准偏差来源 1) 偏差 （

59、Xi-X） 2)偏差和 正负偏差相加和为0 3)偏差平方和 S= (Xi-X)2 4)方差 S2 =S/n 5)标准偏差 S= S2 1412021/7/20 星期二标准偏差的性质 1标准偏差的大小，与坐标原点的位置无关； 2标准偏差不取负值，数值大小，可衡量数据的离散程度； 3标准偏差的单位与数据测量单位一致； 4曲线在 1 处的几何意义，上部曲线向下凹， 下部曲线向上凹； 5 越大，数据越分散， 越小，数据越集中; 6标准偏差比极差反映离散程度更精确，它利用了全部数据提供的信息。 =1 =1.51422021/7/20 星期二四、常用统计方法（一）统计检验 1、基本概念： （1）误差 随机

60、误差-受偶然因素影响或测试不准造成； 条件误差-工艺条件改变造成。统计检验是区分这两类误差的一种科学方法。1432021/7/20 星期二（2）自由度（f or n） 指对平均值独立的数据个数。 f = n-1 （3）置信度（） 概率判断的可靠性程度，也称显著性水平，一般取值0.050.01 。2、变异系数（CV） 或称相对标准偏差（RSD） 反映数据的相对波动大小。 S X CV =1442021/7/20 星期二示例1 对气相层析的实验人员进行技术考核，进样10次，每次0.5l，得色谱峰高为： 142.1 147.0 146.2 145.2 143.8 146.2 147.3 150.3